Азацитидин-Віста 100 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЗАЦИТИДИН-ВИСТА (AZACITIDINE-VISTA)

действующее вещество: азацитидин; 1 флакон содержит азацитидина 100 мг; вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические агенты. Аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C07. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено многочисленными механизмами, в частности цитотоксичностью в отношении аномальных гемопоэтических клеток костного мозга и гипометилированием ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием многих механизмов, например подавления синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорации в РНК и ДНК и активации путей повреждения РНК. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация в ДНК приводит к инактивации ДНК-метилтрансфераз, что ведёт к гипометилированию ДНК. Гипометилирование ДНК и аберрантно метилированных генов, задействованных в путях регуляции и дифференцировки нормального клеточного цикла и гибели нормальных клеток, может привести к повторной экспрессии гена и восстановлению функций подавления опухолевых супрессорных функций раковых клеток. Клиническая значимость гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другими свойствами азацитидина установлена не была. Фармакокинетика Абсорбция После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м 2 азацитидин быстро абсорбировался с пиковой концентрацией в плазме крови 750 ± 403 нг/мл, достигаемой через 0,5 часа после введения дозы (первое место взятия пробы). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м 2) составляла приблизительно 89 % на основе площади под кривой «концентрация — время» (AUC). AUC и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при подкожном введении азацитидина были приблизительно пропорциональны в дозовом диапазоне от 25 до 100 мг/м 2. Распределение После внутривенного введения средний объём распределения составлял 76 ± 26 л, а системный клиренс — 147 ± 47 л/ч. Биотрансформация По данным in vitro, метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULT) и глутатионтрансферазой (GST). Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию, опосредованному цитидиндезаминазой. В печёночных фракциях S9 человека образование метаболитов не зависело от НАДФН [никотинамидадениндинуклеотидфосфата (восстановленного)]. Это позволяет сделать вывод, что метаболизм не был опосредован изоферментами цитохрома P450. Исследование азацитидина на культивируемых гепатоцитах человека in vitro показало, что при концентрациях от 1,0 до 100 μM (то есть примерно в 30 раз выше клинически достигаемых концентраций) он не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 и 3A5. В исследованиях ингибирования изоферментов P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) до 100 μM ингибирования не наблюдалось. Таким образом, индукция или ингибирование фермента CYP при клинически достигаемых концентрациях в плазме маловероятны. Выведение Азацитидин быстро выводится из плазмы крови, средний период полувыведения (t½) после подкожного применения составляет 41 ± 8 мин. Кумуляции после подкожного введения 75 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 7 дней не происходит. Основным путём выведения азацитидина и/или его метаболитов является выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения 14C-азацитидина в моче обнаруживалось 85 % и 50 % применённой радиоактивности соответственно, тогда как в кале обнаруживалось < 1 %. Особые популяции Влияние печёночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидина официально не исследовалось. Почечная недостаточность Почечная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного и многократного подкожного применения. После подкожного применения однократной дозы 75 мг/м 2 средние показатели экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью были повышены на 11–21 %, 15–27 % и 41–66 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция находилась в пределах того же общего диапазона, что и у пациентов с нормальной функцией почек. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без первоначальной коррекции дозы при условии наблюдения за такими пациентами на предмет токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся в основном почками. Фармакогеномика Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм не исследовалось. Клинические характеристики

Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, при следующих заболеваниях: • миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска, согласно международной прогностической шкале (IPSS); • хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10–29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного заболевания; • острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20–30 % бластов и мультилинейной дисплазией, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); • ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга, согласно классификации. Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Распространенные злокачественные опухоли печени. Период грудного вскармливания. Особые меры безопасности Лекарственное средство является цитотоксическим, поэтому необходимо соблюдать правила безопасности и быть осторожным при его разведении и применении. Следует применять процедуры надлежащего обращения и утилизации противоопухолевых лекарственных средств. Если разведенный азацитидин контактирует с кожей, необходимо немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если препарат попал на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой. Разведение лекарственного средства. Подробные инструкции см. в разделе «Способ применения и дозы». Лекарственное средство следует разводить водой для инъекций. Раствор лекарственного средства нельзя применять, если он содержит крупные частицы или агломераты. Не фильтровать раствор после разведения, так как это может привести к потере активного вещества. Следует учитывать, что в некоторых адаптерах и системах имеются фильтры, поэтому такие системы не должны использоваться для введения лекарственного средства после его разведения. Содержимое дозирующего шприца должно быть повторно суспендировано непосредственно перед применением. Хранение разведенного лекарственного средства. См. раздел «Способ применения и дозы». Расчет индивидуальной дозы Общая доза согласно показателю площади поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле: Общая доза (мг) = доза (мг/м2) × ППТ (м2). Таблица 1 Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина, основанный на среднем значении ППТ 1,8 м2 Доза (мг/м2) (% рекомендованной стартовой дозы) Общая доза, основанная на среднем значении ППТ 1,8 м2 , мг Количество флаконов Общий объем разведенной суспензии, мл 75 мг/м2 (100 %) 135 2 5,4 37,5 мг/м2 (50 %) 67,5 1 2,7 25 мг/м2 (33 %) 45 1 1,8 Дозу, превышающую 4 мл, необходимо вводить в разные места за 2 приема. Места введения следует менять. Новое место инъекции должно находиться как минимум на расстоянии 2,5 см от предыдущего. Местом инъекции никогда не могут быть участки с раздраженной кожей, синяками, покраснением и уплотнением. Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для однократного использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки лекарственного средства из флакона следует надлежащим образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки лекарственного средства для последующего применения. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий По данным in vitro, метаболизм не опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULT) и глутатионтрансферазой (GST), поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считается маловероятным. Клинически значимые ингибирующие или индуктивные эффекты азацитидина для ферментов цитохрома P450 маловероятны. Официальных исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами не проводилось. Особенности применения Риски при замене другими лекарственными формами азацитидина Из-за различий в фармакокинетических параметрах рекомендуемая доза и схема применения азацитидина в форме раствора для инъекций могут отличаться от таковых для пероральной формы азацитидина. Применение лекарственного средства в форме раствора для инъекций в дозах, предназначенных для перорального применения азацитидина, может привести к летальным побочным реакциям. Наоборот, лечение пациентов, принимающих азацитидин перорально, дозами, рекомендованными для инъекций, может быть неэффективным. Не заменяйте это лекарственное средство пероральными формами азацитидина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гематологическая токсичность (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) Лечение азацитидином связывают с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно во время первых 2 циклов. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности лекарственного средства, но как минимум — перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидина в рекомендованной дозе для последующих циклов дозу лекарственного средства следует уменьшить или отложить введение с учетом показателя количества в надире и гематологического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам следует незамедлительно сообщать о повышении температуры. Пациентам и врачам также необходимо вести наблюдение за появлением симптомов кровотечений. Печеночная недостаточность Поскольку азацитидин потенциально гепатотоксичен для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, следует проявлять осторожность в отношении пациентов, у которых имеются заболевания печени. Исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Сообщалось, что во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания развивалась прогрессирующая печеночная кома с летальным исходом, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки < 30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом лечения и во время каждого цикла необходимо контролировать лабораторные показатели функции печени. Пациент должен сообщить своему врачу о наличии любого основного заболевания печени. Почечная недостаточность У пациентов, которых лечили внутривенным азацитидином в комбинации с другими средствами химиотерапии, зафиксированы почечные аномалии: от повышенного уровня креатинина сыворотки до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), которых лечили азацитидином и этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, определявшийся как снижение бикарбоната сыворотки до < 20 ммоль/л в связи со щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий сыворотки < 3 ммоль/л). Если возникает необъяснимое снижение уровня бикарбоната сыворотки (< 20 ммоль/л) или повышение уровня креатинина сыворотки либо азота мочевины крови, следует уменьшить дозу или отложить применение азацитидина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам необходимо незамедлительно сообщать медработнику об олигурии и анурии. Хотя между пациентами с нормальной функцией почек и пациентами с почечной недостаточностью не отмечено клинически релевантных различий по частоте нежелательных реакций, за пациентами с почечной недостаточностью следует внимательно наблюдать на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром лизиса опухоли Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли и те, у кого зафиксирована большая опухолевая нагрузка перед лечением, нуждаются в тщательном мониторинге и соответствующих мерах предосторожности. Эмбриофетальная токсичность С учетом механизма действия и данных, полученных в исследованиях на животных, азацитидин может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Азацитидин, который вводили беременным крысам однократно внутрибрюшинно в дозе, составлявшей примерно 8 % от рекомендованной суточной дозы для человека, вызвал гибель и аномалии плода. Беременных женщин необходимо информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного потенциала, получающим азацитидин, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчины, получающие азацитидин, и их половые партнерши детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Лабораторные анализы Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять функцию печени, креатинин сыворотки и бикарбонат сыворотки. Перед началом терапии необходимо провести полный анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Сердечные и легочные заболевания Пациентов с серьезной застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеванием легких в анамнезе исключили из базового регистрационного исследования, а следовательно, безопасность и эффективность применения азацитидина таким пациентам не установлены. Данные клинического исследования у пациентов с сердечно-сосудистым или легочным заболеванием в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных нарушений при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность, назначая лекарственное средство этим пациентам. Может потребоваться оценка сердечно-легочной функции. Некротизирующий фасцит У пациентов, получавших азацитидин, наблюдали некротизирующий фасцит, в т. ч. летальный. Следует прекратить применение азацитидина пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, и незамедлительно начать надлежащее лечение. Синдром дифференцировки Среди пациентов, применяющих азацитидин, зарегистрированы случаи синдрома дифференцировки (частота возникновения неизвестна). Синдром дифференцировки может быть летальным, а симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферический отек, быструю прибавку массы тела, плевральный выпот, выпот в перикарде, гипотензию и нарушения функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). При первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференцировки, следует рассмотреть необходимость лечения высокими дозами внутривенных кортикостероидов и мониторинга гемодинамики. Может потребоваться временное прекращение применения инъекционного азацитидина до исчезновения симптомов; при возобновлении применения следует быть осторожными. Применение в период беременности или грудного вскармливания Контрацепция Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Беременность Нет данных о применении азацитидина беременным женщинам. Исследования на мышах показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. С учетом результатов исследований на животных и механизма действия азацитидина это лекарственное средство нельзя применять во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением крайней необходимости. В каждом отдельном случае следует оценивать преимущества лечения по сравнению с риском для плода. Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у ребенка грудное вскармливание во время лечения противопоказано. Фертильность Нет данных о влиянии азацитидина на фертильность человека. У самцов животных были отмечены побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидина. Мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время лечения. Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться о консервации спермы. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Сообщалось о случаях утомляемости при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Способ применения и дозы Лечение азацитидином следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходима премедикация противорвотными средствами для предотвращения тошноты и рвоты. Дозирование Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от базальных лабораторных гематологических показателей составляет 75 мг / м2 площади поверхности тела в виде подкожной инъекции ежедневно в течение 7 дней, после чего — период отдыха 21 день (28-дневный цикл лечения). Дозу можно повысить до 100 мг/м2, если после 2 циклов лечения положительного эффекта не отмечается, а также при отсутствии симптомов токсичности, за исключением тошноты и рвоты. Рекомендуется проводить минимум 6 циклов лечения. Для получения полного или частичного ответа могут потребоваться дополнительные циклы лечения. Терапию можно продолжать до тех пор, пока она приносит пользу пациенту или до прогрессирования заболевания. Следует наблюдать за пациентами на предмет гематологического ответа/токсичности и почечной токсичности; возможно, потребуется отсрочка начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже. Лекарственное средство Азацитидин-Виста не следует использовать как взаимозаменяемое с пероральным азацитидином. Из-за разницы в экспозиции рекомендации по дозе и схеме введения азацитидина для перорального применения отличаются от рекомендаций по азацитидину для инъекций. Медицинским работникам рекомендуется уточнять название лекарственного средства, дозу и способ применения. Лабораторные анализы Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить функцию печени, креатинин сыворотки и бикарбонат сыворотки. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости — мониторинг ответа и токсичности, но как минимум — перед каждым циклом лечения. Коррекция дозы из-за гематологической токсичности Гематологическую токсичность определяют как самый низкий уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле (нadir), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 × 10 9 /л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 × 10 9 /л. Улучшение состояния определяют как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, как минимум на половину разницы между базальным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [базальный показатель – количество в надире]). Пациенты без сниженных базальных показателей (то есть лейкоциты (БКК [белые кровяные клетки]) ≥ 3 × 10 9 /л и АКН ≥ 1,5 × 10 9 /л, тромбоциты ≥ 75,0 × 10 9 /л) перед первым лечением Если после применения азацитидина наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернется к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не требуется. Если улучшение не достигается в течение 14 дней, дозу следует снизить (см. таблицу 2). После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней. Таблица 2 Количество в надире % дозы в следующем цикле, если улучшение* не достигается в течение 14 дней АКН (× 10 9 /л) Тромбоциты (× 10 9 /л) ≤ 1 ≤ 50 50 % > 1 > 50 100 % * Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [базальный показатель – количество в надире]). Пациенты со сниженными базальными показателями крови (то есть БКК < 3 × 10 9 /л или АКН < 1,5 × 10 9 /л, или тромбоциты < 75 × 10 9 /л) перед первым лечением После применения азацитидина, если уменьшение количества БКК или АКН, или количества тромбоцитов по сравнению с показателем до лечения составляет ≤ 50 % или более 50 %, однако с улучшением дифференцировки любой клеточной линии, не следует задерживать следующий цикл и корректировать дозу. Если уменьшение количества БКК или АКН, или количества тромбоцитов составляет более чем 50 % по сравнению с показателем до лечения и нет улучшения дифференцировки клеточной линии, следует отложить начало следующего цикла лечения азацитидином до тех пор, пока количество тромбоцитов и АКН не вернется к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не требуется. Однако, если улучшение не достигается в течение 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга составляет > 50 %, корректировать дозу не требуется. Если насыщенность клетками костного мозга ≤ 50 %, лечение следует задержать, а дозу уменьшить (см. таблицу 3). Таблица 3 Насыщенность клетками костного мозга % дозы в следующем цикле, если улучшение не достигается в течение 14 дней Улучшение* ≤ 21 день Улучшение* > 21 день 15–50 % 100 % 50 % < 15 % 100 % 33 % * Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 × [базальный показатель – количество в надире]). После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней. Особые популяции Пожилые пациенты Пожилым пациентам особая коррекция дозы не рекомендуется. У пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому может потребоваться мониторинг функции почек. Почечная недостаточность Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без коррекции начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровня бикарбоната сыворотки менее 20 ммоль/л, дозу следует снизить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови в 2 или более раз выше базальных показателей и более высшей границы нормы (ВГН), следует отложить начало следующего цикла до тех пор, пока показатели не вернутся к нормальным или базальным, а дозу следует снизить на 50 % в следующем цикле лечения. Печеночная недостаточность Официальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. За пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений. Никаких специфических модификаций начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется; дальнейшие модификации дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени. Инструкции по подкожному применению лекарственного средства Азацитидин разводят в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводят во флакон. Энергично встряхивают или вращают флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацитидина. Не фильтровать суспензию после разведения, восстановления, так как при фильтрации можно удалить действующее вещество. Приготовление для немедленного подкожного применения лекарственного средства Дозы больше 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство можно хранить при комнатной температуре в течение 1 часа, но его следует применить в течение 1 часа после разведения. Приготовление лекарственного средства для подкожного применения позже Разведенное средство можно хранить во флаконе или набрать в шприц. Дозы больше 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство следует незамедлительно поместить в холодильник. При разведении лекарственного средства водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, разведенное восстановленное средство можно хранить в условиях холодильника (2–8 ºC) до 8 часов. Когда препарат восстанавливают водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 ºC), восстановленное средство можно хранить в условиях холодильника (2–8 ºC) до 22 часов. Суспензию, хранившуюся в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением. Общие инструкции по подкожному применению Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует вновь суспендировать непосредственно перед применением. Для повторного суспендирования следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацитидин в виде суспензии вводят подкожно. Дозы больше 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельных участков. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии как минимум 2,5 см от предыдущего участка и никогда — на участках, где кожа раздражена, есть синяки, покраснение или уплотнение. После растворения суспензию не фильтруют. Стабильность суспензии Азацитидин, растворенный водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, для подкожного введения может храниться до 1 часа при 25 °C или до 8 часов при 2–8 °C; при растворении водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 ºC), может храниться до 22 часов при температуре 2–8 °C. Инструкции по внутривенному применению Взять необходимое количество флаконов лекарственного средства для получения желаемой дозы. Развести содержимое каждого флакона 10 мл стерильной воды для инъекций. Следует энергично встряхивать или вращать флакон, пока все твердые частицы не растворятся. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидина и должен быть прозрачным. Следует визуально осмотреть парентеральное средство перед применением на отсутствие частиц и обесцвечивания, когда раствор и упаковка позволяют это сделать. Набрать в шприц нужное количество раствора азацитидина для применения желаемой дозы и ввести в 50–100 мл пакет для инфузий с 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций или с раствором Рингера (лактатным). Несовместимость с внутривенными растворами Азацитидин несовместим с 5 % растворами декстрозы, Гespana или растворами, содержащими бикарбонат. Эти растворы могут повысить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их применения. Внутривенное применение Раствор азацитидина вводят внутривенно, всю дозу вводят в течение 10–40 минут. Необходимо завершить введение в течение 1 часа после разведения ампулы азацитидина. Стабильность раствора Препарат, разведенный для внутривенного применения, можно хранить при 25 °C, но введение пациенту необходимо завершить в течение 1 часа после разведения. Разведенный раствор/суспензию можно хранить 1 час при температуре 25 °С или 8 часов при температуре 2–8 °С, или до 22 часов при температуре 2–8 °С при восстановлении раствора охлажденной (2–8 °С) водой для инъекций. Дети Не применяется детям (возрастом до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность применения азацитидина для этой категории пациентов не установлены. Имеющиеся на данный момент данные приведены в разделах «Фармакокинетика», «Фармакодинамика» и «Побочные реакции», но рекомендации по дозированию дать невозможно. Передозировка Симптомы. Во время исследований сообщалось об одном случае передозировки азацитидина. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после получения однократной внутривенной дозы примерно 290 мг/м2, что почти в 4 раза выше рекомендуемой начальной дозы. Лечение. В случае передозировки за пациентом наблюдают, проводят необходимые анализы крови и, если нужно, назначают поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет. Побочные реакции Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ, ОМЛ (20–30 % бластов костного мозга) У 97 % пациентов возникали побочные реакции, которые были вероятно или возможно связаны с применением азацитидина. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям, наблюдавшимся в процессе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8 %) и анемия (2,3 %). К другим серьезным нежелательным реакциям относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8 %) и пневмония (2,5 %) (иногда с летальным исходом), тромбоцитопения (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические явления (например, кровоизлияние в мозг) (0,5 %), желудочно-кишечные кровотечения (0,8 %) и внутричерепные кровоизлияния (0,5 %). Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях во время лечения, как гематологические реакции (71,4 %), в том числе тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3‑4 степени), желудочно-кишечные явления (60,6 %), среди которых тошнота, рвота (обычно 1–2 степени) или реакции в месте инъекции (77,1 %, обычно 1–2 степени). Пожилые пациенты в возрасте от 65 лет с ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (≥ 10 %), наблюдавшимся в процессе исследований, относятся фебрильная нейтропения (25 %), пневмония (20,3 %) и гипертермия (10,6 %). Другие нежелательные реакции: сепсис (5,1 %), анемия (4,2 %), нейтропенический сепсис (3 %), инфекции мочевыводящих путей (3 %), тромбоцитопения (2,5 %), нейтропения (2,1 %), целлюлит (2,1 %), головокружение (2,1 %), одышка (2,1 %). Наиболее частыми (≥ 30 %) побочными реакциями при лечении азацитидином были желудочно-кишечные осложнения, включая запор (41,9 %), тошноту (39,8 %) и диарею (36,9 %) (обычно 1–2 степени), общие расстройства, в частности гипертермия (37,7 %, обычно 1–2 степени) и гематологические нарушения, в том числе фебрильная нейтропения (32,2 %) и нейтропения (30,1 %) (обычно 3–4 степени). В таблице 4 содержатся данные о побочных реакциях, связанных с лечением азацитидином, полученные в результате основных клинических исследований МДС и ОМЛ и постмаркетингового опыта. Частоту побочных реакций определяют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности. Таблица 4 Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Инфекции и инвазии Пневмония* (включая бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), назофарингит Сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), нейтропенический сепсис*, инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, дивертикулит, грибковая инфекция полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, инфекции кожи Некротизирующий фасцит* Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Синдром дифференцировки Со стороны крови и лимфатической системы Фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия Недостаточность костного мозга, панцитопения* Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности Со стороны обмена веществ, метаболизма Анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия Обезвоживание Синдром лизиса опухоли Психические нарушения Бессонница Спутанность сознания, тревожность Со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Внутричерепное кровоизлияние*, обморок, сонливость, вялость Со стороны органов зрения Кровоизлияние в глаз, конъюнктивальное кровоизлияние Со стороны сердца Перикардиальный выпот Перикардит Со стороны сосудов Гипотония*, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, гематома Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка, носовое кровотечение Плевральный выпот, одышка, связанная с физической нагрузкой, боль в глотке и гортани Интерстициальное заболевание легких Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея, рвота, запор, тошнота, абдоминальная боль (включая боль в верхней части живота и брюшной полости) Кровотечение из желудочно-кишечного тракта* (включая кровотечение в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия Со стороны печени и желчевыводящих путей Печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома Со стороны кожи и подкожной клетчатки Петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы Пурпура, алопеция, крапивница, эритема, макулярная сыпь Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, пиодермия гангренозная Кожный васкулит Со стороны костно-мышечной системы Артралгия, мышечно-скелетная боль (включая боль в спине, костях, конечностях) Миалгия, мышечные спазмы Со стороны почек и мочевыделительной системы Почечная недостаточность*, гематурия, повышенный уровень креатинина сыворотки Почечный канальцевый ацидоз Общие расстройства и реакции в месте введения Утомляемость, пирексия*, астения, боль в груди, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции (неопределенная) Синяки, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, обесцвечивание, узелки и кровоизлияния (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровотечение на месте катетеризации Некроз в месте инъекции Лабораторные показатели Снижение массы тела * Изредка сообщалось о летальных случаях. Описание отдельных побочных реакций Гематологические нежелательные реакции Чаще всего (≥ 10 %) сообщалось о гематологических нежелательных реакциях во время лечения, в том числе таких как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, обычно 3–4 степени. Риск возникновения этих реакций выше во время первых 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали с помощью обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактическим применением антибиотиков и/или факторов роста (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ]) при нейтропении и переливанием крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо. Инфекции Миелосупрессия может приводить к нейтропении с повышением риска инфекции. У пациентов, получавших азацитидин, возникали серьезные инфекции, такие как нейтропенический сепсис и пневмония, некоторые с летальным исходом. Инфекции можно лечить применением антибактериальных препаратов и/или факторов роста (например, Г-КСФ) при нейтропении. Кровотечение У пациентов, получающих азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровотечение. Следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков симптомов кровотечения, в том числе за пациентами с тромбоцитопенией, имеющейся или связанной с лечением. Гиперчувствительность У пациентов, получающих азацитидин, развивались серьезные реакции гиперчувствительности. В случае возникновения анафилактической реакции лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение. Побочные реакции со стороны кожи и подкожной ткани Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной ткани были связаны с местом инъекции. По результатам исследований, ни одна из этих побочных реакций не приводила к отмене азацитидина или уменьшению дозы. Большинство нежелательных реакций возникали во время первых 2 циклов, а в последующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема и повреждение кожи, могут требовать коррекции с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, иногда возникающих в месте инъекции. Во время пострегистрационного применения сообщалось об инфекциях мягких тканей, в том числе воспалении подкожной клетчатки и некротизирующем фасциите, что в редких случаях приводило к летальному исходу. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, которые были связаны с лечением и о которых сообщалось чаще всего, — запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции лечили симптоматически противорвотными средствами при тошноте и рвоте, противодиарейными средствами при диарее и слабительными и/или смягчающими стул — при запорах. Нежелательные реакции со стороны почек У пациентов, которых лечили азацитидином, возникали нарушения функции почек: от повышения уровня креатинина сыворотки и гематурии до почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и летального исхода. Нежелательные реакции со стороны печени У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастазирования с печеночной недостаточностью в анамнезе во время лечения развивалась прогрессирующая печеночная кома с летальным исходом. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы Данные исследований с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое повышение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, которых лечили азацитидином. Пожилые пациенты Информация о безопасности применения азацитидина для пациентов в возрасте от 85 ограничена. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет. Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 ºС. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость: Внутривенный раствор несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геласпаном или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально повысить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их совместного применения. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 100 мг порошка во флаконах прозрачного стекла по 20 мл. 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту

Нанг Куанг Фармасьютикал Ко., Лтд.

№ 1001, 1001‑1, ул. Чжуншань, р-н Синьхуа, г. Тайнань, Тайвань (Р.О.К.)