Азацитидин для инъекций 100 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЗАЦИТИДИН ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (AZACITIDINE FOR INJECTION)

активное вещество: азацитидин; 1 флакон содержит азацитидина 100 мг; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421).

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: от белой до почти белой лиофилизированная масса или порошок.

Антинеопластические агенты. Аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C07. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Азацитидин является аналогом пиримидинового нуклеозида цитидина. Считается, что азацитидин оказывает свое противоопухолевое действие, вызывая гипометилирование ДНК и прямую цитотоксичность в отношении аномальных гемопоэтических клеток в костном мозге. Концентрация азацитидина, необходимая для максимального подавления метилирования ДНК in vitro, не вызывает значительного подавления синтеза ДНК. Гипометилирование может восстановить нормальную функцию генов, которые имеют решающее значение для дифференцировки и пролиферации. Цитотоксические эффекты азацитидина вызывают гибель быстро делящихся клеток, включая раковые клетки, которые больше не реагируют на нормальные механизмы контроля роста. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Фармакокинетика Фармакокинетику азацитидина изучали у 6 пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) после однократной подкожной дозы 75 мг/м 2 и однократной внутривенной дозы 75 мг/м 2. Абсорбция Азацитидин быстро всасывается после подкожного введения; максимальная концентрация (C max) азацитидина в плазме крови 750 ± 403 нг/мл достигается через 0,5 часа. Распределение Биодоступность азацитидина для подкожного введения по отношению к азацитидину для внутривенного введения составляет примерно 89 %, исходя из площади под кривой (AUC). Средний объем распределения после внутривенного введения составляет 76 ± 26 л. Средний кажущийся подкожный клиренс составляет 167 ± 49 л/час, а средний период полувыведения после подкожного введения составляет 41 ± 8 минут. При подкожном введении азацитидина у 21 пациента с онкологическим заболеванием AUC и C max были приблизительно пропорциональны дозе в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м 2. Многократное введение в рекомендованном режиме дозирования не приводит к кумуляции лекарственного средства при внутривенном или подкожном введении. Выведение: Исследование инкубации азацитидина in vitro во фракциях печени человека показало, что азацитидин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 (CYP). Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию, опосредованному цитидиндезаминазой. Опубликованные исследования указывают на то, что основным путём выведения азацитидина и его метаболитов является экскреция с мочой. После внутривенного введения радиоактивного азацитидина 5 онкологическим пациентам кумулятивная экскреция с мочой составила 85 % радиоактивной дозы. Выведение с калом составило < 1 % введённой радиоактивности в течение 3 дней. Средняя экскреция радиоактивности с мочой после подкожного введения 14 C-азацитидина с мочой после подкожного введения составила 50 %. Средний период полувыведения общей радиоактивности (азацитидина и его метаболитов) был подобным после внутривенного и подкожного введения, приблизительно 4 часов. Особые популяции Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику внутривенного и подкожного введения азацитидина официально не исследовалось. Почечная недостаточность У взрослых пациентов с онкологическим заболеванием фармакокинетику азацитидина у 6 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин) и 6 пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) сравнивали после ежедневного подкожного введения азацитидина (с 1-го по 5-й день) в дозе 75 мг/м 2 /сутки. Тяжёлая почечная недостаточность увеличивала экспозицию азацитидина примерно на 70 % после однократного и на 41 % после многократного подкожного введения. Это увеличение экспозиции не коррелировало с увеличением нежелательных явлений. Экспозиция была подобной экспозиции у пациентов с нормальной функцией почек, получавших азацитидин в дозе 100 мг/м 2. Клинические характеристики Показания Азацитидин для инъекций показан для лечения взрослых пациентов со следующими подтипами франко-американско-британского (ФАБ) миелодиспластического синдрома: рефрактерная анемия (РА) или рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (если сопровождается нейтропенией или тромбоцитопенией или требует переливания крови), рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ), рефрактерная анемия с избытком бластов в стадии трансформации (РАИБ-Т) и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ). Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Распространенные злокачественные опухоли печени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Формальных клинических исследований лекарственного взаимодействия с азацитидином не проводилось. Исследования in vitro Ферменты цитохрома Р450 (CYP). Исследования in vitro с применением концентраций азацитидина до 100 мкМ (в/в C max = 10,6 мкМ) в микросомах печени человека показали, что азацитидин не вызывает подавления изоформ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 или CYP2E1 при клинически достижимых концентрациях. Исследования in vitro с культивированными гепатоцитами человека указывают на то, что азацитидин в концентрациях от 1,0 до 100 мкМ не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4/5. Транспортные системы. Исследования in vitro с клетками LLC-PK1, продуцирующими P-гликопротеин (P-gp), показали, что азацитидин не является субстратом или ингибитором P-gp. Азацитидин не подавляет белок резистентности к раку молочной железы (BCRP), переносчики органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP) OATP1B1 и OATP1B3, или переносчики органических катионов (OCT) OCT2 в клинически значимых концентрациях. Особенности применения Риски при замене другими лекарственными формами азацитидина Из-за различий в фармакокинетических параметрах рекомендуемая доза и схема применения азацитидина в форме раствора для инъекций могут отличаться от таковых для пероральной формы азацитидина. Применение лекарственного средства в форме раствора для инъекций в дозах, предназначенных для перорального применения азацитидина, может привести к летальным побочным реакциям. И наоборот, лечение пациентов, принимающих азацитидин перорально, дозами, рекомендованными для инъекций, может быть неэффективным. Не заменять данное лекарственное средство пероральными формами азацитидина (см. раздел «Способ применения и дозы»). Анемия, нейтропения и тромбоцитопения Азацитидин вызывает анемию, нейтропению и тромбоцитопению у взрослых пациентов с МДС, особенно в течение первых двух циклов. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум – перед каждым циклом лечения. У взрослых пациентов после первого цикла применения азацитидина в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отсрочить введение с учетом низкого уровня количества клеток (нadir) и гематологического ответа. Гепатотоксичность у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью Поскольку азацитидин потенциально гепатотоксичен для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, следует проявлять осторожность в отношении пациентов, у которых имеются заболевания печени. Безопасность и эффективность применения азацитидина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались. Сообщалось, что во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания развивалась прогрессирующая печеночная кома с летальным исходом, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки < 30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени. Перед началом лечения и во время каждого цикла необходимо контролировать лабораторные показатели функции печени. Безопасность и эффективность применения азацитидина у пациентов с МДС и печеночной недостаточностью не изучались, поскольку эти пациенты были исключены из клинических исследований. Почечная недостаточность У пациентов, которых лечили внутривенным азацитидином в комбинации с другими средствами химиотерапии для лечения состояний, не связанных с МДС, сообщалось о почечных нарушениях от повышенного уровня креатинина сыворотки до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), которых лечили азацитидином и этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, определявшийся как снижение бикарбоната сыворотки крови до < 20 ммоль/л в связи с щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий сыворотки крови < 3 ммоль/л). Если возникает необъяснимое снижение уровня бикарбоната сыворотки крови (< 20 ммоль/л) или повышение креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови, следует уменьшить дозу или отсрочить применение. Необходимо контролировать уровень креатинина и электролитов в сыворотке крови до начала терапии и во время каждого цикла. При необъяснимом снижении уровня бикарбоната в сыворотке крови < 20 ммоль/л или повышении уровня мочевины или креатинина в сыворотке крови следует уменьшить дозу или прекратить применение лекарственного средства. Пациенты с почечной недостаточностью могут иметь повышенный риск развития почечной токсичности. Кроме того, азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Поэтому следует тщательно наблюдать за такими пациентами на предмет токсичности. Пациенты с МДС и почечной недостаточностью были исключены из клинических исследований. Синдром лизиса опухоли Азацитидин может вызвать летальный или тяжелый синдром лизиса опухоли, в том числе у пациентов с МДС. Синдром лизиса опухоли может возникнуть, несмотря на сопутствующее применение аллопуринола. Необходимо оценить исходный риск и проводить мониторинг и лечение при необходимости. Эмбриофетальная токсичность. Учитывая механизм действия и данные, полученные в исследованиях на животных, азацитидин может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Азацитидин, который вводили беременным крысам однократно внутрибрюшинно в дозе, составлявшей примерно 8 % от рекомендуемой суточной дозы для человека, вызвал гибель и аномалии плода. Беременных женщин необходимо информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом, которые лечатся азацитидином, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчины, которые лечатся азацитидином, и их половые партнёрши репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Резюме рисков. Исходя из механизма действия и результатов исследований на животных, азацитидин может представлять угрозу для плода при применении беременным женщинам. Данные о применении азацитидина беременным женщинам отсутствуют. Азацитидин проявлял тератогенное действие и вызывал эмбриональную летальность у животных в дозах, ниже рекомендуемой суточной дозы для человека (см. раздел «Особенности применения»). Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Фоновая частота основных врождённых пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестна. Все беременности имеют фоновый риск врождённых пороков развития, гибели или других неблагоприятных исходов. В общей популяции оценочный фоновый риск серьёзных врождённых пороков развития и выкидышей при клинически диагностированной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Ранние исследования эмбриотоксичности на мышах выявили 44 % частоту внутриутробной гибели эмбрионов (повышенная резорбция) после однократной внутрибрюшинной инъекции 6 мг/м 2 (примерно 8 % от рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчёте на мг/м 2) азацитидина на 10-й день гестации. Аномалии развития головного мозга были выявлены у мышей, получавших азацитидин на 15-й день беременности или до этого, в дозах от 3 до 12 мг/м 2 (примерно 4–16 % от рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчёте на мг/м 2). При внутривенном введении крысам на 4–8-й день беременности (постимплантационный период) в дозе 6 мг/м 2 (примерно 8 % от рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчёте на мг/м 2) азацитидин оказывал явное эмбриотоксическое действие, хотя лечение в предимплантационный период (на 1–3-й день беременности) не имело негативного влияния на эмбрионы. Азацитидин вызывал множественные аномалии развития плода у крыс после однократного внутривенного введения дозы от 3 до 12 мг/м 2 (примерно 8 % от рекомендуемой суточной дозы для человека в пересчёте на мг/м 2) на 9-й, 10-й, 11-й или 12-й день гестации. В этом исследовании азацитидин вызывал гибель плода при введении в дозах от 3 до 12 мг/м 2 на 9-й и 10-й дни гестации; среднее количество живых животных в помёте снижалось до 9 % от контроля при введении наивысшей дозы на 9-й день гестации. Аномалии развития плода включали: аномалии ЦНС (экзенцефалия / энцефалоцеле), аномалии конечностей (микромелия, косолапость, синдактилия, олигодактилия) и другие (микрогнатия, гастрошизис, отёки и аномалии рёбер).

Грудное вскармливание. Информация о наличии азацитидина в грудном молоке, влиянии азацитидина на грудных детей или влиянии азацитидина на выработку молока отсутствует. Поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко, а также из-за потенциальной канцерогенности азацитидина, выявленной в исследованиях на животных, и возможности серьёзных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется кормить грудью во время лечения азацитидином и в течение одной недели после приёма последней дозы препарата. Женщины и мужчины репродуктивного возраста На основании механизма действия и результатов исследований на животных азацитидин может причинить вред плоду при применении беременной женщине. Тестирование на беременность Перед началом применения азацитидина следует проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности. Контрацепция Женщины Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения азацитидином и в течение 6 месяцев после применения последней дозы. Мужчины Мужчинам следует порекомендовать не планировать зачатие ребёнка во время лечения и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после него. Фертильность По данным наблюдений на животных, азацитидин может влиять на мужскую или женскую фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Сообщалось о случаях утомляемости при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Способ применения и дозы Лекарственное средство не следует заменять пероральным азацитидином. Из-за различий в экспозиции рекомендации по дозам и графику применения перорального азацитидина отличаются от рекомендаций для инъекционного азацитидина. Первый цикл лечения для взрослых Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от базальных лабораторных гематологических показателей – 75 мг/м 2 в виде подкожной инъекции или внутривенно, ежедневно в течение 7 дней. Пациентам необходима премедикация противорвотными средствами для предупреждения тошноты и рвоты. Перед первой дозой нужно сделать общий анализ крови, печёночные биохимические пробы и определить уровень креатинина в сыворотке крови. Последующие циклы лечения для взрослых Повторять циклы каждые 4 недель. Дозу можно повысить до 100 мг/м 2, если после 2 циклов лечения положительного эффекта не отмечается, а также при отсутствии симптомов токсичности, за исключением тошноты и рвоты. Рекомендуется проводить не менее 4–6 циклов лечения. Терапию следует продолжать, пока она приносит пользу пациенту, или до прогрессирования заболевания. Следует наблюдать за пациентами в отношении гематологического ответа / токсичности и почечной токсичности. Коррекция дозы на основе гематологических лабораторных показателей · Для взрослых пациентов с исходным уровнем лейкоцитов (в начале лечения) ≥3 х10 9/л, абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1,5 х10 9/л и тромбоцитов ≥75 х10 9/л нужно скорректировать дозу следующим образом, исходя из количества в надире (наименьшее количество) для каждого конкретного цикла: Таблица 1 Количество в надире % дозы в следующем цикле АКН (× 10 9/л) Тромбоциты (× 10 9/л) <0,5 <25 50 % 0,5–1,5 25–50 67 % >1,5 >50 100 % · Для взрослых пациентов, у которых исходный уровень лейкоцитов < 3 х10 9/л, АКН < 1,5 х10 9/л или тромбоцитов < 75 х10 9/л, базовую дозу корректируют на основе показателей надира и клеточности биопсии костного мозга на момент надира, как указано ниже, за исключением случаев, когда наблюдается чёткое улучшение дифференцировки (процент зрелых гранулоцитов выше, а АКН выше, чем в начале этого курса) на момент следующего цикла, и в этом случае продолжают применение текущей дозы. Таблица 2 Снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов в % от исходного уровня Костный мозг Клеточность биопсии во время нadira 30–6 15–30 < 15 50–75 >75 % Доза в следующем цикле 100 50 33 75 50 33 Если достигнут надир, как определено в таблице выше, следующий курс необходимо провести через 28 дней после начала предыдущего курса при условии, что количество лейкоцитов и тромбоцитов превышает надир более чем на 25 % и продолжает расти. Если на 28-й день не наблюдается увеличения более чем на 25 % от надира, необходимо повторно оценивать показатели каждые 7 дней. Если повышение на 25 % не наблюдается на 42-й день, следует уменьшить запланированную дозу на 50 %. Коррекция дозирования на основе функции почек и уровня электролитов в сыворотке крови Если возникает необъяснимое снижение уровня бикарбоната сыворотки крови до менее чем 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови в 2 или более раз выше базальных показателей и выше верхней границы нормы (ВГН), следует отложить начало следующего цикла, пока показатели не вернутся к нормальным или базальным, а дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле лечения. Пациенты пожилого возраста Известно, что азацитидин и его метаболиты в значительной степени выводятся почками, и риск токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку пациенты пожилого возраста чаще имеют сниженную функцию почек, следует тщательно подбирать дозу и контролировать функцию почек. Приготовление суспензии азацитидина Азацитидин является цитотоксическим препаратом. Как и с другими потенциально токсичными соединениями, необходима осторожность при манипуляциях с препаратом и приготовлении суспензий. Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для однократного использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона следует надлежащим образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки препарата для последующего применения. Инструкции для подкожного применения препарата Азацитидин следует разводить в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций для получения концентрации 25 мг/мл. Растворитель медленно вводить во флакон. Энергично встряхивать или вращать флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. Не фильтровать суспензию после разведения, восстановления, поскольку при фильтрации можно удалить действующее вещество. Приготовление для немедленного подкожного применения препарата Для доз, требующих более чем 1 флакон, разделить дозу поровну между шприцами (например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом шприце) и ввести в два отдельных участка. Из-за остатков во флаконе и игле может быть невозможно извлечь всю суспензию из флакона. Препарат можно хранить при комнатной температуре до 1 часов, но его необходимо ввести в течение 1 часов после восстановления. Приготовление препарата для подкожного введения с отсрочкой применения Восстановленный препарат можно хранить во флаконе или набрать в шприц. Для доз, требующих более чем 1 флакон, распределите дозу поровну между шприцами (например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом) и введите в два отдельных участка. Из-за удержания во флаконе и игле может быть невозможно извлечь всю суспензию из флакона. Препарат необходимо немедленно охладить. В таблице ниже приведены сроки хранения стабильности суспензии в зависимости от температуры растворителя для отсроченного подкожного введения. После извлечения из холодильника суспензию можно дать возможность уравновеситься до комнатной температуры в течение 30 минут перед введением. Подкожное применение Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует повторно суспендировать непосредственно перед применением. Чтобы повторно суспендировать, следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацитидин в виде суспензии вводить подкожно. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или надплечье). Новые инъекции необходимо делать на расстоянии не менее 1 см от предыдущего участка и никогда – на участках, где кожа раздражена, есть синяки, покраснение или уплотнение. После растворения суспензию не фильтровать. Таблица 3 Стабильность суспензии: сроки хранения в зависимости от температуры растворителя для обеспечения стабильности суспензии Стабильность суспензии / сроки хранения Растворитель Хранение Температура/продолжительность Комнатная температура (25 °C) Стерильная вода для инъекций Хранить при комнатной температуре 25 °C до 1 часа или в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 8 часов В холодильнике (от 2 до 8 °C) Стерильная вода для инъекций Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 22 часов Инструкции для внутривенного введения После восстановления раствор должен быть прозрачным и бесцветным, свободным от видимых механических включений. Следует визуально осмотреть парентеральное средство перед применением на отсутствие частиц и обесцвечивания, когда раствор и упаковка позволяют это сделать. Не применять препарат, если есть признаки наличия твердых частиц или изменения цвета. Взрослые пациенты с МДС Взять необходимое количество флаконов лекарственного средства для получения желаемой дозы. Развести содержимое каждого флакона 10 мл стерильной воды для инъекций. Следует энергично встряхивать или вращать флакон, пока все твердые частицы не растворятся. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидина и должен быть прозрачным. Набрать в шприц необходимое количество раствора азацитидина для применения желаемой дозы и ввести в 50–100 мл пакет для инфузий с 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций или с раствором Рингера (лактатным). Внутривенное введение Раствор азацитидина вводят внутривенно, всю дозу вводят в течение 10–40 минут. Необходимо завершить введение в течение 1 часа после разведения ампулы азацитидина. Стабильность раствора. Азацитидин для инъекций, восстановленный и разведённый для внутривенного введения, можно хранить при температуре 25 °C, но введение необходимо завершить в течение 1 часа после восстановления. Дети Безопасность и эффективность применения азацитидина детям с МДС не установлены. Передозировка Во время исследований сообщали об одном случае передозировки азацитидином. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после получения однократной внутривенной дозы примерно 290 мг/м 2, что почти в 4 раза выше рекомендуемой начальной дозы. При передозировке за пациентом следует наблюдать, сделать необходимые анализы крови и при необходимости оказать поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет. Побочные реакции - Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. - Гепатотоксичность у пациентов с тяжёлой предшествующей печёночной недостаточностью. - Почечная токсичность. - Синдром лизиса опухоли. Эти побочные реакции описаны в разделе «Особенности применения». Опыт клинических исследований Поскольку клинические исследования проводятся в очень разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях одного препарата, нельзя непосредственно сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата, и она может не отражать частоту, наблюдаемую при практическом применении. Миелодиспластический синдром Приведённые ниже данные отражают воздействие азацитидина у 443 пациентов с МДС из 4 клинических исследований. Исследование 1 было контролируемым исследованием с поддерживающей терапией (подкожное введение), исследования 2 и 3 были исследованиями с одним пациентом (одно с подкожным введением и одно с внутривенным введением), а исследование 4 было международным рандомизированным исследованием (подкожное введение). В исследованиях 1, 2 и 3 азацитидин получали 268 пациентов, в том числе 116 пациентов – в течение 6 циклов (примерно 6 месяцев) или более и 60 пациентов – в течение более 12 циклов (примерно один год). Азацитидин изучался преимущественно в контролируемых и неконтролируемых исследованиях с поддерживающей терапией (n = 150 и n = 118 соответственно). В исследованиях подкожного применения (n = 220) участвовали пациенты в возрасте от 23 до 92 лет (в среднем 66,4 года), 68 % – мужчины и 94 % – женщины, которые имели МДС или ГМЛ. В исследовании внутривенного введения (n = 48) участвовали пациенты в возрасте от 35 до 81 года (в среднем 63,1 года), 65 % – женщины, 100 % – женщины. Большинство пациентов получали среднесуточные дозы от 50 до 100 мг/м 2. В исследовании 4 азацитидин получали 175 пациентов с МДС высокого риска (преимущественно подтипы РАНБ и РАНБ-Т), из них 119 пациентов получали терапию в течение 6 или более циклов, а 63 – не менее чем в течение 12 циклов. Средний возраст этой популяции составлял 68,1 года (в диапазоне от 42 до 83 лет), 74 % – мужчины и 99 % – женщины. Большинство пациентов получали суточную дозу азацитидина 75 мг/м 2. Наиболее частые побочные реакции (при подкожном или внутривенном введении) у взрослых пациентов с МДС: тошнота, анемия, тромбоцитопения, рвота, пирексия, лейкопения, диарея, эритема в месте инъекции, запор, нейтропения, экхимоз. Наиболее частыми побочными реакциями при внутривенном введении также были петехии, ригидность, слабость и гипокалиемия. Побочные реакции, которые наиболее часто (>2 %) приводили к необходимости клинического вмешательства (подкожное или внутривенное введение) у взрослых пациентов с МДС: Прекращение: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения. Удержание дозы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, пирексия, пневмония, фебрильная нейтропения. Сниженная доза: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. В таблице 4 представлены побочные реакции, возникшие как минимум у 5 % пациентов, получавших азацитидин (подкожно) в исследованиях 1 и 2. Важно отметить, что продолжительность экспозиции была больше в группе, получавшей азацитидин, чем в группе наблюдения: пациенты получали азацитидин в среднем в течение 11,4 месяца, тогда как среднее время в группе наблюдения составило 6,1 месяца. Таблица 4 Наиболее частые побочные реакции (≥ 5 % пациентов, получавших азацитидин подкожно; исследования 1 и 2) Количество (%) пациентов Системы органов Общепринятый термин а Весь азацитидин b (N = 220) Наблюдение с (N = 92) Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Анемия 153 (70) 59 (64) Обострение анемии 12 (6) 5 (5) Фебрильная нейтропения 36 (16) 4 (4) Лейкопения 106 (48) 27 (29) Нейтропения 71 (32) 10 (11) Тромбоцитопения 144 (66) 42 (46) Желудочно-кишечные нарушения Абдоминальная боль 26 (12) 1 (1) Запор 74 (34) 6 (7) Диарея 80 (36) 13 (14) Кровотечение из десен 21 (10) 4 (4) Жидкий стул 12 (6) 0 Кровотечение из ротовой полости 11 (5) 1 (1) Тошнота 155 (71) 16 (17) Стоматит 17 (8) 0 Рвота 119 (54) 5 (5) Общие нарушения и реакции в месте введения Боль в груди 36 (16) 5 (5) Синяки в месте инъекции 31 (14) 0 Эритема в месте инъекции 77 (35) 0 Гранулёма в месте инъекции 11 (5) 0 Боль в месте инъекции 50 (23) 0 Изменения пигментации в месте инъекции 11 (5) 0 Зуд в месте инъекции 15 (7) 0 Реакция в месте инъекции 30 (14) 0 Отёк в месте инъекции 11 (5) 0 Летargия 17 (8) 2 (2) Недомогание 24 (11) 1 (1) Гипертермия 114 (52) 28 (30) Инфекции и инвазии Назофарингит 32 (15) 3 (3) Пневмония 24 (11) 5 (5) Инфекция верхних дыхательных путей 28 (13) 4 (4) Травмы, отравления и осложнения процедур Послеоперационное кровотечение 13 (6) 1 (1) Нарушения обмена веществ и питания Анорексия 45 (21) 6 (7) Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия 49 (22) 3 (3) Боль в грудной клетке 11 (5) 0 Миалгия 35 (16) 2 (2) Нарушения со стороны нервной системы Головокружение 41 (19) 5 (5) Головная боль 48 (22) 10 (11) Психические нарушения Тревога 29 (13) 3 (3) Бессонница 24 (11) 4 (4) Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Одышка 64 (29) 11 (12) Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сухость кожи 11 (5) 1 (1) Экхимоз 67 (31) 14 (15) Эритема 37 (17) 4 (4) Сыпь 31 (14) 9 (10) Кожный узелок 11 (5) 1 (1) Крапивница 13 (6) 1 (1) Нарушения со стороны сосудов Гематома 19 (9) 0 Артериальная гипотензия 15 (7) 2 (2) Петехии 52 (24) 8 (9) а Несколько одинаковых предпочтительных терминов для пациента учитываются только один раз в каждой группе лечения. б Включает побочные реакции от всех пациентов, подвергавшихся воздействию азацитидина, включая пациентов после перехода из наблюдения. с Включает побочные реакции только за период наблюдения; исключает любые побочные реакции после перехода на азацитидин. В таблице 5 представлены побочные реакции, возникавшие по меньшей мере у 5 % пациентов, получавших лечение азацитидином в исследовании 4. Как и в исследованиях 1 и 2, описанных выше, продолжительность лечения азацитидином была дольше (в среднем 12,2 месяца) по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией (в среднем 7,5 месяца). Таблица 5 Наиболее частые побочные реакции (≥ 5 % у пациентов, получавших лечение азацитидином. Пациенты и процент с реакциями NCI CTC 3/4 степени; Исследование 4) Любая оценка Оценка 3/4 Классификация по системам органов Предпочтительный термин а Азацитидин (N = 175) Только поддерживающая терапия (N = 102) Азацитидин (N = 175) Только поддерживающая терапия (N = 102) Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Анемия 90 (51) 45 (44) 24 (14) 9 (9) Фебрильная нейтропения ) 24 (14 10 (10) 22 (13) 7 (7) Лейкопения 32 (18) 2 (2) 26 (15) 1 (1) Нейтропения 115 (66) 29 (28) 107 (61) 22 (22) Тромбоцитопения 122 (70) 35 (34) 102 (58) 29 (28) Желудочно-кишечные нарушения Боль в животе 22 (13) 7 (7) 7 (4) 0 Запор 88 (50) 8 (8) 2 (1) 0 Диспепсия 10 (6) 2 (2) 0 0 Тошнота 84 (48) 12 (12) 3 (2) 0 Рвота 47 (27) 7 (7) 0 0 Общие нарушения и реакции в месте введения Утомляемость 42 (24) 12 (12) 6 (3) 2 (2) Синяки в месте инъекции 9 (5) 0 0 0 Эритема в месте инъекции 75 (43) 0 0 0 Гематома в месте инъекции 11 (6) 0 0 0 Уплотнение в месте инъекции 9 (5) 0 0 0 Боль в месте инъекции 33 (19) 0 0 0 Сыпь в месте инъекции 10 (6) 0 0 0 Реакция в месте инъекции 51 (29) 0 1 (1) 0 Гипертермия 53 (30) 18 (18) 8 (5) 1 (1) Инфекции и инвазии Ринит 10 (6) 1 (1) 0 0 Инфекции верхних дыхательных путей 16 (9) 4 (4) 3 (2) 0 Инфекции мочевыводящих путей 15 (9) 3 (3) 3 (2) 0 Исследования Снижение массы тела 14 (8) 0 1 (1) 0 Нарушения обмена веществ и питания Гипокалиемия 11 (6) 3 (3) 3 (2) 3 (3) Нарушения со стороны нервной системы Летаргия 13 (7) 2 (2) 0 1 (1) Психические нарушения Тревога 9 (5) 1 (1) 0 0 Бессонница 15 (9) 3 (3) 0 0 Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия 11 (6) 2 (2) 4 (2) 1 (1) Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Одышка 26 (15) 5 (5) 6 (3) 2 (2) Одышка при физической нагрузке 9 (5) 1 (1) 0 0 Фарингеолярингеальная боль 11 (6) 3 (3) 0 0 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Эритема 13 (7) 3 (3) 0 0 Петехии 20 (11) 4 (4) 2 (1) 0 Зуд 21 (12) 2 (2) 0 0 Сыпь 18 (10) 1 (1) 0 0 Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипертензия 15 (9) 4 (4) 2 (1) 2 (2) а Несколько сообщений о одном и том же предпочтительном термине от пациента учитывались только один раз при каждом лечении. В исследованиях 1, 2 и 4 при подкожном введении азацитидина побочные реакции в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии, тошноты, рвоты, диареи, запора и эритемы / реакции в месте инъекции имели тенденцию к увеличению частоты при повышении дозы азацитидина. Побочные реакции, которые имели тенденцию быть более выраженными в течение первых 1–2 циклов подкожного лечения по сравнению с последующими циклами, включали тромбоцитопению, нейтропению, анемию, тошноту, рвоту, реакцию в месте инъекции / эритему / боль / синяк, запор, петехии, головокружение, тревожность, гипокалиемию и бессонницу. Не наблюдалось никаких побочных реакций, частота которых возрастала в течение лечения. В целом, побочные реакции были схожими в исследованиях внутривенного и подкожного введения. Побочные реакции, которые, как оказалось, были связаны именно с внутривенным путем введения, включали реакции в месте инфузии (например, эритему или боль) и реакции в месте катетера (например, инфекцию, эритему или кровоизлияние). В клинических исследованиях азацитидина для подкожного или внутривенного введения сообщалось о следующих серьезных побочных реакциях, возникавших с частотой < 5 % (и не описанных в таблицах 4 или 5): Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, недостаточность костного мозга, панцитопения, спленомегалия. Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиореспираторная недостаточность, остановка, застойная кардиомиопатия. Нарушения со стороны органов зрения: кровоизлияние в глаз. Желудочно-кишечные нарушения: дивертикулит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, перириректальный абсцесс. Общие расстройства и реакции в месте введения: кровотечение в месте катетера, общее физическое состояние, ухудшение самочувствия, синдром системной воспалительной реакции. Гепатобилиарные нарушения: холецистит. Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактический шок, гиперчувствительность. Инфекции и инвазии: абсцесс конечности, бактериальная инфекция, целлюлит, бластомикоз, поражение места инъекции, инфекция, клебсиеллезный сепсис, нейтропенический сепсис, стрептококковый фарингит, клебсиеллезная пневмония, сепсис, септический шок, стафилококковая бактериемия, стафилококковая инфекция, токсоплазмоз. Нарушения обмена веществ и питания: обезвоживание. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: усиление боли в костях, мышечная слабость, боль в шее. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные: лейкоз кожи. Нарушения со стороны нервной системы: кровоизлияние в мозг, судороги, внутричерепное кровоизлияние. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: боль в пояснице, почечная недостаточность. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кровохарканье, инфильтрация легких, пневмонит, респираторный дистресс. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: гангренозная пиодермия, зудящие высыпания, уплотнение кожи. Хирургические и медицинские процедуры: холецистэктомия. Нарушения со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия. Постмаркетинговый опыт При постмаркетинговом применении азацитидина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку о этих реакциях сообщала добровольно неопределенное количество пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата: - интерстициальная болезнь легких; - синдром лизиса опухоли; - некроз места инъекции; - синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз); - некротизирующий фасциит (включая летальные случаи); - синдром дифференцировки; - перикардиальный выпот; - перикардит. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость Внутривенный раствор несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геласпаном или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально повысить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их совместного применения. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Особенности применения».

По 1 флакону в картонной коробке.

по рецепту

МСН Лабораторис Прайвет Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Формулейшнз Дивижн, Юнит-II, Сервей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Виллидж), Нандигама (Мандал), Рангареддि Дистрикт, Телангана, 509228, Индия.