Азацитидин Аккорд 25 мг/мл, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Азацитидин Аккорд (Azacitidine Accord)

действующее вещество: азацитидин; 1 флакон содержит азацитидина 100 мг; вспомогательное вещество: маннитол (Е 421).

Порошок для приготовления суспензии для инъекций. Основные физико-химические свойства: белый лиофилизированный порошок или масса в прозрачном стеклянном флаконе.

Антинеопластические средства. Аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C07.

Механизм действия

Считается, что азацитидин оказывает свое противоопухолевое действие посредством многих механизмов, включая цитотоксическое воздействие на аномальные гемопоэтические клетки костного мозга и гипометилирование ДНК. Цитотоксический эффект азацитидина может быть следствием многих механизмов, включая ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, включение в РНК и ДНК и активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Включение азацитидина в ДНК приводит к инактивации ДНК-метилтрансфераз, что вызывает гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК аномально метилированных генов, участвующих в регуляции нормального клеточного цикла, путей дифференцировки и гибели, может привести к повторной экспрессии генов и восстановлению функций подавления опухоли в раковых клетках. Относительная важность гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другой активностью азацитидина для достижения клинических результатов не установлена.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослая популяция (МДС, ХММЛ и ОМЛ 20-30 % бластов костного мозга)

Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном многоцентровом контролируемом открытом рандомизированном сравнительном исследовании фазы 3 в параллельных группах (AZA PH GL 2003 CL 001) у взрослых пациентов с: 2-м средним и высоким риском МДС по Международной прогностической системе оценки (IPSS), рефрактерной анемией с избытком бластных клеток (RAEB), рефрактерной анемией с избытком бластных клеток в процессе трансформации (RAEB-T) и модифицированной хронической миеломоноцитарной лейкемией (мХММЛ) по Франко-американо-британской (FAB) системе классификации. Пациенты с RAEB-T (21-30 % бластов) теперь считаются пациентами с ОМЛ в соответствии с текущей классификацией ВОЗ. Схему азацитидин плюс наилучшая поддерживающая терапия (BSC) (n = 179) сравнивали с традиционными схемами лечения (CCR). Схемы CCR предусматривали применение только BSC (n = 105), низкой дозы цитарабина плюс BSC (n = 49) или стандартной индукционной химиотерапии плюс BSC (n = 25). Пациенты были предварительно отобраны их врачом в одну из трех схем CCR перед рандомизацией. Пациенты получали эту предварительно назначенную схему лечения, если не были рандомизированы в группу получения азацитидина. В рамках критериев включения пациенты должны были иметь функциональный статус 0-2 по классификации Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG). Пациенты со вторичным МДС были исключены из исследования. Основной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Азацитидин вводили подкожно в дозе 75 мг/м 2 ежедневно в течение семи дней, после чего следовал перерыв продолжительностью 21 день (28-дневный цикл лечения); медиана количества циклов составила 9 (диапазон = 1-39), а среднее значение количества циклов – 10,2. В популяции, которой было назначено лечение (ITT), средний возраст составил 69 лет (диапазон от 38 до 88 лет). В анализе популяции ITT с участием 358 пациентов (179 в группе азацитидина и 179 в группе CCR) лечение азацитидином было связано с медианой выживаемости 24,46 месяца против 15,02 месяца для получавших лечение CCR; разница составила 9,4 месяца со стратифицированным логарифмическим значением p 0,0001. Коэффициент риска (КР) для эффекта лечения составил 0,58 (95 % ДИ: 0,43, 0,77). Показатели двухлетней выживаемости составили 50,8 % у пациентов, получавших азацитидин, против 26,2 % у пациентов, получавших CCR (p < 0,0001). Сокращения: AZA = азацитидин; CCR = традиционные схемы лечения; ДИ = доверительный интервал; КР = коэффициент риска.

Повышенная выживаемость в группе азацитидина наблюдалась постоянно независимо от варианта лечения CCR (только BSC, низкие дозы цитарабина плюс BSC или стандартная индукционная химиотерапия плюс BSC), использованного в контрольной группе. При анализе цитогенетических подгрупп IPSS сходные результаты по медиане общей выживаемости наблюдались во всех группах (хорошая, промежуточная, плохая цитогенетика, включая моносомию по 7-й хромосоме). При анализе возрастных подгрупп наблюдалось увеличение средней общей выживаемости для всех групп (< 65 лет, ≥ 65 лет и ≥ 75 лет). Лечение азацитидином ассоциировалось со средним временем до летального исхода или трансформации в ОМЛ 13,0 месяцев против 7,6 месяца для получавших лечение CCR, что соответствует улучшению на 5,4 месяца со стратифицированным логарифмическим ранговым значением p = 0,0025. Лечение азацитидином также было связано с уменьшением цитопении и связанных с ней симптомов. Лечение азацитидином привело к снижению потребности в переливании эритроцитов (красных кровяных клеток) и тромбоцитов. Среди пациентов в группе азацитидина, которые были зависимы от переливания эритроцитов на исходном уровне, 45,0 % стали независимы от переливания эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 11,4 % пациентов в группах комбинированного лечения CCR (статистически значимая (p < 0,0001) разница 33,6 % (95 % ДИ: 22,4, 44,6). У пациентов, которые были зависимы от переливания эритроцитов на исходном этапе и стали независимыми, средняя продолжительность периода независимости от переливания эритроцитов составила 13 месяцев в группе азацитидина.

Ответ на лечение оценивался исследователем или Независимым комитетом по проверке (IRC). Общий ответ (полная ремиссия [CR] + частичная ремиссия [PR]), определяемый исследователем, составил 29 % в группе азацитидина и 12 % в группе комбинированного лечения CCR (p = 0,0001). Общий ответ (CR + PR), определенный комитетом IRC в исследовании AZA PH GL 2003 CL 001, составил 7 % (12/179) в группе азацитидина по сравнению с 1 % (2/179) в группе комбинированного лечения CCR (p = 0,0113). Различия между оценками ответа комитетом IRC и исследователями были следствием критериев Международной рабочей группы (IWG), которые требовали улучшения показателей периферической крови и сохранения этих улучшений в течение минимум 56 дней. Преимущество в выживаемости также было продемонстрировано у пациентов, которые не достигли полного/частичного ответа после лечения азацитидином. Гематологическое улучшение (большое или незначительное), определенное IRC, было достигнуто у 49 % пациентов, получавших азацитидин, по сравнению с 29 % пациентов, получавших комбинированное CCR (p < 0,0001). У пациентов с одной или несколькими цитогенетическими аномалиями на исходном этапе процент пациентов со значительным цитогенетическим ответом был сходным в группах азацитидина и комбинированного лечения CCR. Незначительный цитогенетический ответ был статистически достоверно (p = 0,0015) выше в группе азацитидина (34 %) по сравнению с группой комбинированного лечения CCR (10 %).

Взрослое население старше 65 лет с ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга

Результаты, приведенные ниже, относятся к популяции пациентов, которой было назначено лечение, изучавшейся в испытании AZA-AML-001 (утвержденные показания приведены в разделе «Способ применения и дозы»). Эффективность и безопасность азацитидина изучали в международном многоцентровом контролируемом открытом исследовании фазы 3 в параллельных группах с участием пациентов старше 65 лет с впервые диагностированным de novo или вторичным ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга согласно классификации ВОЗ, которые не подходили для лечения методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Азацитидин плюс BSC (n = 241) сравнивали со схемой CCR. Схема CCR включала только BSC (n = 45), низкие дозы цитарабина плюс BSC (n = 158) или стандартную интенсивную химиотерапию цитарабином и антрациклином плюс BSC (n = 44). Пациенты были предварительно отобраны их врачом в один из трех режимов лечения CCR перед рандомизацией. Пациенты получали предварительно выбранную схему, если не были рандомизированы в группу азацитидина. В рамках критериев включения пациенты должны были иметь функциональный статус 0-2 по шкале ECOG и цитогенетические аномалии среднего или низкого риска. Основной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Азацитидин применяли подкожно в дозе 75 мг/м 2 /сутки в течение 7 дней, с последующим перерывом продолжительностью 21 день (28-дневный цикл лечения), с медианой 6 циклов лечения (диапазон: от 1 до 28): пациенты, получавшие только BSC, с медианой 3 циклы (диапазон: от 1 до 20); пациенты, получавшие низкие дозы цитарабина, с медианой 4 циклы (диапазон от 1 до 25), и пациенты, получавшие стандартную интенсивную химиотерапию, с медианой 2 циклы (диапазон: от 1 до 3, цикл индукции плюс 1 или 2 циклов консолидации). Индивидуальные исходные параметры были сопоставимыми между группами азацитидина и CCR. Медиана возраста участников составила 75,0 лет (диапазон: от 64 до 91 года), 75,2 % были европеоидной расы и 59,0 % были мужчинами. На исходном уровне 60,7 % были классифицированы как пациенты с неуточненным ОМЛ, 32,4 % – как пациенты с ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, 4,1 % имели миелоидные новообразования, связанные с терапией, и 2,9 % имели ОМЛ с рецидивирующими генетическими аномалиями в соответствии с классификацией ВОЗ.

В анализе популяции ITT с участием 488 пациентов (241 из группы азацитидина и 247 из группы CCR) лечение азацитидином было связано с медианой выживаемости 10,4 месяца против 6,5 месяца для получавших лечение CCR – разница составила 3,8 месяца со стратифицированным логарифмическим ранговым значением p = 0,1009 (двусторонний). Коэффициент риска для эффекта лечения равнялся 0,85 (95 % ДИ = 0,69, 1,03). Выживаемость в течение года составила 46,5 % у пациентов, получавших азацитидин, против 34,3 % у пациентов, получавших схему CCR. Сокращения: CCR = традиционные схемы лечения; ДИ = доверительный интервал; КР = коэффициент риска.

Согласно модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной на предварительно определенные базовые прогностические факторы, КР для азацитидина по сравнению со схемой CCR составил 0,80 (95 % ДИ = 0,66, 0,99; p = 0,0355). Кроме того, хотя в исследовании не было возможности продемонстрировать статистически значимую разницу при сравнении азацитидина с предварительно отобранными группами CCR, выживаемость пациентов, получавших азацитидин, была более длительной по сравнению с такими вариантами лечения по схеме CCR, как только BSC, низкая доза цитарабина плюс BSC, и была сходной со стандартной интенсивной химиотерапией плюс BSC.

Во всех предварительно определенных подгруппах возраст [(< 75 лет и ≥ 75 лет), пол, раса, функциональное состояние по шкале ECOG (0, или 1 и 2), исходный цитогенетический риск (средний и низкий), географический регион, классификация ОМЛ ВОЗ (включая ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией), исходное количество лейкоцитов (≤ 5 x 10 9 /л и > 5 x 10 9 /л), исходное количество бластов костного мозга (≤ 50 % и > 50 %) и предыдущая история болезни МДС], наблюдалась тенденция к преимуществу ОС в пользу азацитидина. В нескольких предварительно определенных подгруппах КР ОС достиг статистической значимости, включая пациентов с низким цитогенетическим риском, пациентов с ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, пациентов в возрасте < 75 лет, пациентов женского пола и пациентов европеоидной расы.

Гематологические и цитогенетические ответы были оценены исследователем и экспертным советом учреждения (IRC) в сравнении с аналогичными результатами. Общая частота ответа (полная ремиссия [CR] + полная ремиссия с неполным восстановлением анализа крови [CRi]), как было определено IRC, составила 27,8 % в группе азацитидина и 25,1 % в группе комбинированной терапии CCR (p = 0,5384). У пациентов, достигших CR или CRi, средняя продолжительность ремиссии составила 10,4 месяца (95 % ДИ = 7,2, 15,2) для пациентов, получавших азацитидин, и 12,3 месяца (95 % ДИ = 9,0, 17,0) для пациентов, получавших CCR. Улучшение выживаемости также было продемонстрировано у пациентов, не достигших полного ответа на азацитидин по сравнению со схемой CCR.

Лечение азацитидином улучшило показатели периферической крови и привело к уменьшению потребности в переливании эритроцитов и тромбоцитов. Пациент считался зависимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов на исходном этапе, если имел одно или более переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение 56 дней (8 недель) в начале или до рандомизации соответственно. Пациент считался независимым от переливания эритроцитов или тромбоцитов в течение периода лечения, если не имел переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение любых последовательных 56 дней в течение отчетного периода соответственно.

Среди пациентов в группе азацитидина, которые были зависимы от переливания эритроцитов на исходном уровне, 38,5 % (95 % ДИ = 31,1, 46,2) этих пациентов стали независимыми от переливания эритроцитов в течение периода лечения по сравнению с 27,6 % (95 % ДИ = 20,9, 35,1) пациентов объединенных групп применения CCR. У пациентов, которые были зависимы от переливания эритроцитов на исходном этапе и достигли независимости от переливания крови во время лечения, средняя продолжительность независимости от переливания эритроцитов составила 13,9 месяца в группе азацитидина; в группе CCR такая независимость достигнута не была. Среди пациентов в группе азацитидина, зависимых от трансфузии тромбоцитов на исходном уровне, 40,6 % (95 % ДИ = 30,9, 50,8) пациентов стали независимыми от трансфузии тромбоцитов в течение периода лечения, по сравнению с 29,3 % (95 % ДИ = 19,7, 40,4) пациентов в объединенных группах применения CCR. У пациентов, которые были зависимы от переливания тромбоцитов на исходном уровне и достигли независимости от переливания крови после лечения, средняя продолжительность независимости от переливания тромбоцитов составила 10,8 месяца в группе азацитидина и 19,2 месяца в группе CCR.

Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), оценивали с помощью Основного опросника качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30). Данные HRQoL могут быть проанализированы для подгруппы полной исследуемой популяции. Несмотря на наличие ограничений в анализе, полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты не испытывают значительного ухудшения качества жизни во время лечения азацитидином.

Дети

Исследование AZA-JMML-001 было международным многоцентровым открытым исследованием фазы 2 по оценке фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и активности азацитидина перед проведением ТГСК у детей с недавно диагностированным прогрессирующим МДС или ЮМЛЛ. Основной целью клинического исследования была оценка влияния азацитидина на уровень ответа на лечение в 3-м цикле, на 28-й день. Пациенты (с МДС: n = 10; с ЮМЛЛ: n = 18, от 3 месяцев до 15 лет; 71 % мужчин) получали внутривенное лечение азацитидином в дозе 75 мг/м 2 ежедневно с 1-го по 7-й день 28-дневного цикла в течение минимум трех циклов и максимум шести циклов. Включение в исследуемую группу пациентов с МДС было прекращено после привлечения 10 пациентов с МДС из-за недостаточной эффективности лечения: у этих 10 пациентов не было зарегистрировано подтвержденных ответов. В группу исследования ЮМЛЛ были включены 18 пациентов (13 с соматическими мутациями PTPN11, 3 с мутациями NRAS, 1 с мутацией KRAS и 1 с клиническим диагнозом нейрофиброматоза типа 1 [NF-1]). 16 пациентов прошли три цикла терапии, а 5 из них завершили 6 циклов. Всего 11 пациентов с ЮМЛЛ имели клинический ответ в цикле 3, на 28-й день; из этих 11 участников исследования 9 (50 %) имели подтвержденный клинический ответ (3 участников с cCR и 6 участников с cPR). Среди когорты пациентов с ЮМЛЛ, получавших азацитидин, 7 (43,8 %) пациентов имели стойкий ответ на лечение со стороны уровня тромбоцитов (количество ≥ 100 x 10 9 /л), а 7 (43,8 %) пациентов нуждались в переливании крови во время ТГСК. 17 из 18 пациентов перешли к процедуре ТГСК. Из-за дизайна исследования (небольшое количество пациентов и разнообразные факторы, препятствующие анализу) на основе этого клинического исследования невозможно сделать вывод о том, улучшает ли применение азацитидина перед процедурой ТГСК результаты выживаемости пациентов с ЮМЛЛ.

Исследование AZA-AML-004 было многоцентровым открытым исследованием фазы 2 по оценке безопасности, фармакодинамики и эффективности азацитидина по сравнению с отсутствием противоопухолевого лечения у детей и молодых взрослых с ОМЛ на стадии молекулярного рецидива после CR1. Семь пациентов (медиана возраста 6,7 года [диапазон от 2 до 12 лет]; 71,4 % мужчин) получали внутривенное введение азацитидина в дозе 100 мг/м 2 ежедневно с 1-го по 7-й дни каждого 28-дневного цикла в течение максимум трех циклов. Пять пациентов согласно оценке имели признаки минимальной остаточной болезни (МОБ) на 84-й день, при этом 4 пациентов достигли либо молекулярной стабилизации (n = 3), либо молекулярного улучшения (n = 1), а у одного пациента наблюдался клинический рецидив. Шесть из семи пациентов (90 % [95 % ДИ = 0,4, 1,0]), получавших азацитидин, прошли ТГСК. Из-за небольшого размера выборки невозможно установить эффективность азацитидина у детей с ОМЛ.

Информация о безопасности представлена в разделе «Побочные реакции».

Абсорбция После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м 2 азацитидин быстро всасывался с пиковой концентрацией в плазме крови 750 ± 403 нг/мл, наблюдавшейся через 0,5 часа после введения дозы (первая точка отбора). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м 2) составила приблизительно 89 %, исходя из величины площади под фармакокинетической кривой (AUC). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (C max) после подкожного введения азацитидина были приблизительно пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м 2.

Распределение

После внутривенного введения средний объем распределения составил 76 ± 26 л, а системный клиренс – 147 ± 47 л/ч.

Биотрансформация

Согласно данным, полученным in vitro, метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазами (УГТ), сульфотрансферазами (СУЛТ) и глутатионтрансферазами (ГСТ). Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию с участием цитидиндезаминазы. В фракциях S9 печени человека образование метаболитов не зависело от восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН), что означает, что метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома P450. Данные исследования in vitro азацитидина в культивируемых гепатоцитах человека указывают на то, что в концентрациях от 1,0 мкМ до 100 мкМ (то есть примерно в 30 раз выше, чем клинически достижимые концентрации), азацитидин не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 и 3A5. В исследованиях по оценке ингибирования ряда изоферментов Р450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) азацитидин в дозах до 100 мкМ не вызывал ингибирования. Таким образом, индукция или ингибирование фермента CYP азацитидином в клинически достижимых концентрациях в плазме крови маловероятны.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения (t 1/2) после подкожного введения 41 ± 8 минут. После подкожного введения 75 мг/м 2 азацитидина один раз в сутки в течение семи дней накопление не происходит. Экскреция с мочой является основным путем выведения азацитидина и/или его метаболитов. После внутривенного и подкожного введения 14 C-азацитидина 85 и 50 % введенного меченого вещества выявлялось в моче соответственно, тогда как < 1 % выявлялось в кале.

Специальные популяции

Влияние печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»), пола, возраста или расовой принадлежности на фармакокинетику азацитидина официально не изучали.

Дети

В исследовании AZA-JMML-001 фармакокинетический анализ проводили у 10 пациентов с МДС и 18 детей с ЮММЛ на 7-й день 1-го цикла (см. раздел «Фармакологические свойства»). Медиана возраста (диапазон) пациентов с МДС составляла 13,3 (1,9-15) лет, а пациентов с ЮММЛ – 2,1 (0,2-6,9) лет. После внутривенного введения дозы 75 мг/м 2 азацитидин быстро достигал концентрации C max в течение 0,083 часа как в популяциях МДС, так и ЮММЛ. Среднее геометрическое значение C max составило 1797,5 и 1066,3 нг/мл, а среднее геометрическое значение AUC 0-∞ равнялось 606,9 и 240,2 нг*ч/мл для пациентов с МДС и ЮММЛ соответственно. Средний геометрический объем распределения у пациентов с МДС и ЮММЛ составил 103,9 и 61,1 л соответственно. Было установлено, что общая экспозиция азацитидина в плазме крови была выше у пациентов с МДС; однако умеренная или высокая вариабельность между пациентами отмечалась как для показателей AUC, так и для C max. Среднее геометрическое периода полувыведения t 1/2 составляло 0,4 и 0,3 часа, а среднее геометрическое клиренса – 166,4 и 148,3 л/ч для МДС и ЮММЛ соответственно. Фармакокинетические данные исследования AZA-JMML-001 были объединены и сравнены с фармакокинетическими данными шести взрослых пациентов с МДС, получавших 75 мг/м 2 азацитидина внутривенно в исследовании AZA-2002-BA-002. Средние показатели C max и AUC 0-t азацитидина были сходными у взрослых пациентов и детей после внутривенного введения (2750 нг/мл против 2841 нг/мл и 1025 нг*ч/мл против 882,1 нг*ч/мл соответственно). В исследовании AZA-AML-004 фармакокинетический анализ проводили у 6 из 7 пациентов-детей, которые имели по меньшей мере одну измеренную фармакокинетическую концентрацию после введения дозы препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Медиана (диапазон) возраста пациентов с ГМЛ составляла 6,7 (2-12) лет. После введения многократных доз препарата 100 мг/м 2 геометрические средние для показателей C max и AUC 0-t на 7-й день 1-го цикла составляли 1557 нг/мл и 899,6 нг*ч/мл соответственно, с высокой межиндивидуальной вариабельностью (коэффициент вариации (КВ) 201,6 % и 87,8 % соответственно). Азацитидин быстро достигал уровня C max с медианой времени 0,090 часа после внутривенного введения и снижался со средним геометрическим показателем периода полувыведения t 1/2 0,380 часа. Геометрические средние для клиренса и объема распределения составляли 127,2 л/ч и 70,2 л соответственно. Фармакокинетическая экспозиция (азацитидина), наблюдавшаяся у детей с ГМЛ при молекулярном рецидиве после CR1, была сопоставима с экспозицией, полученной из объединенных данных для 10 детей с МДС и 18 детей с ЮММЛ, а также сопоставима с экспозицией азацитидина у взрослых с МДС.

Нарушение функции почек

Нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного или многократного подкожного введения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м 2 средние значения экспозиции (AUC и C max) у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью повышались на 11-21 %, 15-27 % и 41-66 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция находилась в том же общем диапазоне экспозиции, что наблюдается у лиц с нормальной функцией почек. Азацитидин можно назначать пациентам с нарушением функции почек без коррекции начальной дозы при условии, что эти пациенты находятся под наблюдением на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм азацитидина официально не исследовали.

Клинические характеристики.

Азацитидин Аккорд показан для лечения взрослых пациентов, которым не подходит трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), с такими заболеваниями: - миелодиспластические синдромы II среднего и высокого уровня риска (МДС) по Международной прогностической системе оценки (IPSS), - хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10-29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного расстройства, - острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20-30 % бластов и многолинейной дисплазией, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), - ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга по классификации ВОЗ.

Противопоказания: повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Злокачественные опухоли печени на поздних стадиях (см. раздел «Особенности применения»). Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры предосторожности. Рекомендации по безопасному обращению. Азацитидин Аккорд является цитотоксическим лекарственным средством, поэтому, как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует соблюдать осторожность при работе с препаратом и приготовлении суспензий азацитидина. Необходимо применять процедуры надлежащего обращения и утилизации противоопухолевых лекарственных средств. Если растворенный азацитидин попал на кожу, следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. Если он попал на слизистые оболочки, следует тщательно промыть их водой. Процедура разведения. Азацитидин Аккорд необходимо разводить водой для инъекций. Срок годности разведенного лекарственного средства можно продлить путем разведения охлажденной (от 2 °C до 8 °C) водой для инъекций. Подробная информация о хранении разведенного продукта приведена ниже. Следует собрать следующие материалы: 1. Флакон(ы) азацитидина; флакон(ы) с водой для инъекций; перчатки хирургические нестерильные; спиртовые салфетки; шприц(ы) для инъекций объемом 5 мл с иглой(-ами). 2. Необходимо набрать в шприц соответствующий объем воды для инъекций (см. таблицу ниже) и обязательно удалить воздух, попавший внутрь шприца. Вместимость флакона Объем воды для инъекций Конечная концентрация 100 мг 4 мл 25 мг/мл 3. Иглу шприца, содержащего воду для инъекций, следует ввести через резиновую пробку флакона с азацитидином, после чего влить воду для инъекций во флакон. 4. После извлечения шприца и иглы флакон необходимо энергично встряхнуть до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии будет содержать 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл или 150 мг/6 мл). Разведенный препарат представляет собой однородную мутную суспензию без агломератов. Препарат следует выбросить, если он содержит частицы крупного размера или агломераты. Не следует фильтровать суспензию после разведения, поскольку это может привести к удалению действующего вещества. Необходимо учитывать, что в некоторых переходниках, конусах и закрытых системах могут присутствовать фильтры; поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после разведения. 5. Необходимо очистить резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем флакон необходимо перевернуть вверх дном, убедившись, что край иглы находится ниже уровня жидкости. Затем поршень следует оттянуть назад, чтобы извлечь количество лекарственного средства, необходимое для введения надлежащей дозы, убедившись, что воздух, попавший внутрь шприца, удален. Затем шприц с иглой следует извлечь из флакона, а иглу утилизировать. 6. Новую иглу для подкожного введения (рекомендуется 25-го калибра) следует прочно присоединить к шприцу. Не следует продувать иглу воздухом перед инъекцией, чтобы уменьшить частоту местных реакций в месте инъекции. 7. Если нужно ввести более 1 флакона, все описанные выше действия по приготовлению суспензии следует повторить. В случае доз, для которых требуется более 1 флакона, дозу следует разделить поровну, например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом шприце. Из-за удерживания остатков препарата во флаконе и игле может быть невозможно извлечь всю суспензию из флакона. 8. Содержимое дозирующего шприца необходимо ресуспендировать непосредственно перед введением. Шприц, наполненный разведенной суспензией, должен нагреться до температуры примерно 20–25 °C за 30 минут до введения. Если прошедшее время превышает 30 минут, суспензию следует надлежащим образом утилизировать и приготовить новую дозу. Чтобы ресуспендировать содержимое, следует энергично перекатывать шприц между ладонями, пока не образуется однородная мутная суспензия. Препарат следует выбросить, если он содержит частицы крупного размера или агломераты. Хранение разведенного препарата. Условия хранения после разведения лекарственного средства приведены в разделе «Срок годности». Расчет индивидуальной дозы. Общую дозу, в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), можно рассчитать следующим образом: Общая доза (мг) = доза (мг/м 2) х ППТ (м 2) Таблица ниже приводится только как пример того, как рассчитать индивидуальные дозы азацитидина, исходя из среднего значения площади поверхности тела 1,8 м 2. Доза, мг/м 2 (% рекомендованной начальной дозы) Общая доза, исходя из значения ППТ 1,8 м 2 Необходимое количество флаконов Общий необходимый объем разведенной суспензии Флакон 100 мг 75 мг/м 2 (100 %) 135 мг 2 флакона 5,4 мл 37,5 мг/м 2 (50 %) 67,5 мг 1 флакон 2,7 мл 25 мг/м 2 (33 %) 45 мг 1 флакон 1,8 мл. Способ применения. Разведенный Азацитидин Аккорд следует вводить подкожно (иглу вводить под углом 45-90°) с помощью иглы 25-го калибра в плечо, бедро или живот. Дозы, превышающие 4 мл, следует вводить в два отдельных участка. Места инъекций следует менять. Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места и никогда не в болезненные участки, участки с синяками, покрасневшие или уплотненные. Утилизация. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Согласно данным, полученным in vitro, метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазами (УГТ), сульфотрансферазами (СУЛТ) и глутатион-трансферазами (ГСТ), поэтому взаимодействия, связанные с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считаются маловероятными. Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее влияние азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Официальных клинических исследований взаимодействия с азацитидином не проводили.

Гематологическая токсичность Лечение азацитидином сопровождается анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно в течение первых двух циклов (см. раздел «Нежелательные реакции»). Развернутый анализ крови для мониторинга реакции на лечение и токсичности следует проводить при необходимости, но по крайней мере перед каждым циклом лечения. После введения рекомендованной дозы для первого цикла дозу для последующих циклов следует уменьшить или отложить её введение, исходя из данных о наименьшем количестве клеток крови и гематологическом ответе на лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях лихорадки. Пациентам и врачам также рекомендуется быть внимательными к признакам и симптомам кровотечения. Нарушение функции печени Официальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Сообщалось о прогрессирующей печёночной коме и летальном исходе во время лечения азацитидином у пациентов со значительной опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания, особенно у таких пациентов с исходным уровнем сывороточного альбумина < 30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам со злокачественными опухолями печени на поздних стадиях (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение функции почек У пациентов, получавших азацитидин внутривенно в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, сообщалось о нарушении функции почек, начиная от повышения уровня креатинина в сыворотке крови до почечной недостаточности и летального исхода. Кроме того, у пяти человек с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, развился почечный тубулярный ацидоз, определяемый как снижение уровня бикарбоната сыворотки крови до < 20 ммоль/л в сочетании с повышенной щелочностью мочи и гипокалиемией (уровень калия в сыворотке крови < 3 ммоль/л). В случае необъяснимого снижения уровня бикарбоната в сыворотке крови (< 20 ммоль/л) или повышения уровня креатинина или АСТ в сыворотке крови следует уменьшить дозу или отложить введение препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам следует посоветовать немедленно сообщать врачу об олигурии и анурии. Хотя клинически значимых различий в частоте нежелательных реакций между лицами с нормальной функцией почек по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью не наблюдалось, за пациентами с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лабораторные анализы Перед началом терапии и перед каждым циклом лечения необходимо проводить тесты функции печени, анализы уровня креатинина сыворотки крови и бикарбоната сыворотки крови. Развернутый анализ крови следует проводить перед началом терапии и при необходимости для мониторинга реакции на лечение и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения (см. также раздел «Нежелательные реакции»). Сердечные и легочные заболевания Пациенты с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеванием лёгких были исключены из базовых регистрационных исследований (AZA PH GL 2003 CL 001 и AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина у этих пациентов не установлены. Последние данные клинического исследования с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или лёгочными заболеваниями в анамнезе показали значительное повышение частоты сердечных осложнений при применении азацитидина (см. раздел «Нежелательные реакции»). Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать азацитидин таким пациентам. Перед началом лечения и во время него следует провести оценку функций сердца и лёгких. Некротизирующий фасциит У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о случаях некротизирующего фасциита, включая летальные исходы. Пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию азацитидином и немедленно начать соответствующее лечение. Синдром лизиса опухоли Пациенты с риском развития синдрома лизиса опухоли – это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности. Синдром дифференцировки Среди пациентов, применяющих азацитидин, зарегистрированы случаи синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты). Синдром дифференцировки может быть летальным, а симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отёк лёгких, периферический отёк, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, выпот в перикарде, гипотензию и нарушение функции почек (см. раздел «Нежелательные реакции»). Лечение высокими дозами внутривенных кортикостероидов и мониторинг гемодинамики следует рассмотреть при первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференцировки. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения инъекционного азацитидина до исчезновения симптомов, а при возобновлении применения следует быть осторожными.

Женщины детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения. Беременность Надлежащих данных о применении азацитидина беременным женщинам нет. Исследования на мышах показали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск данного лекарственного средства для человека неизвестен. Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия, азацитидин не следует применять в период беременности, особенно в течение I триместра, за исключением случаев, когда существует неотложная необходимость в нем. Следует взвешивать пользу лечения и возможный риск для плода в каждом отдельном случае. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. В связи с возможными серьезными побочными реакциями у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, грудное вскармливание противопоказано во время терапии азацитидином. Фертильность Данные о влиянии азацитидина на фертильность человека отсутствуют. У животных были зарегистрированы побочные реакции на фертильность самцов при применении азацитидина. Перед началом лечения пациентам-мужчинам следует посоветовать получить консультацию относительно хранения спермы.

Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Лечение Азацитидином Аккорд следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходимо провести премедикацию противорвотными средствами от тошноты и рвоты.

Дозы Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов, независимо от исходных гематологических лабораторных значений, составляет 75 мг/м 2 площади поверхности тела и вводится подкожно ежедневно в течение 7 дней, после чего происходит перерыв на 21 день (28-дневный цикл лечения). Рекомендуется, чтобы пациенты проходили лечение в течение минимум 6 циклов. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает пользу от лечения, или пока болезнь прогрессирует. Следует наблюдать за пациентами, обращая внимание на признаки гематологической реакции/токсичности и токсичности для почек (см. раздел «Особенности применения»); может понадобиться отсрочка начала следующего цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лекарственный препарат Азацитидин Аккорд не следует использовать как взаимозаменяемый с пероральным азацитидином. Из-за разницы в экспозиции рекомендации по дозе и схеме введения азацитидина для перорального применения отличаются от рекомендаций по азацитидину для инъекций. Медицинским работникам рекомендуется уточнять название лекарственного препарата, дозу и способ применения.

Лабораторные анализы Перед началом терапии и перед каждым циклом лечения следует проводить анализы функции печени, измерять уровень креатинина сыворотки крови и бикарбоната сыворотки крови. Развернутый анализ крови следует проводить перед началом терапии и при необходимости мониторинга реакции на лечение и токсичности, но как минимум перед каждым циклом лечения.

Коррекция дозы из-за гематологической токсичности Гематологическая токсичность определяется как наименьшее достигнутое количество (надир) в определенном цикле, если уровень тромбоцитов ≤ 50,0 x 10 9 /л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 x 10 9 /л. Восстановление состояния определяется как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по меньшей мере на половину абсолютной разницы между наименьшим и исходным количеством плюс наименьшее количество (то есть количество клеток крови при восстановлении ≥ наименьшее количество + (0,5 х [исходное количество – наименьшее количество]).

Пациенты без сниженных исходных показателей анализа крови (то есть количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3,0 x 10 9 /л и АКН 1,5 x 10 9 /л, а количество тромбоцитов ≥ 75,0 x 10 9 /л) до первого цикла лечения. Если после лечения Азацитидином Аккорд наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл терапии следует отложить до восстановления количества тромбоцитов и АКН. Если восстановление достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Однако, если выздоровление не достигнуто в течение 14 дней, дозу следует уменьшить в соответствии с приведенной ниже таблицей. После изменения дозы продолжительность цикла должна вернуться к 28 дням.

Надир цикла | Доза в следующем цикле, если восстановление* не достигнуто в течение 14 дней (%) АКН (х 10 9 /л) | Тромбоциты (х 10 9 /л) ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50 % > 1,0 | > 50,0 | 100 %

*Восстановление = количество ≥ наименьшее количество + (0,5 х [исходное количество – наименьшее количество])

Пациенты с пониженным исходным количеством клеток крови (то есть лейкоцитов < 3,0 x 10 9 /л или АКН < 1,5 x 10 9 /л или тромбоцитов < 75,0 x 10 9 /л) до первого лечения.

Если после лечения Азацитидином Аккорд снижение количества лейкоцитов, АКН или тромбоцитов по сравнению с периодом до лечения составляет ≤ 50 % или превышает 50 %, но имеет место улучшение дифференцировки любой клеточной линии, следующий цикл не следует откладывать и нет необходимости корректировать дозу. Если снижение количества лейкоцитов, АКН или тромбоцитов превышает 50 % по сравнению с показателями до лечения, без улучшения дифференцировки клеточной линии, следующий цикл терапии Азацитидином Аккорд следует отложить, пока количество тромбоцитов и АКН не восстановятся. Если восстановление достигается в течение 14 дней, коррекция дозы не требуется. Однако, если восстановление не достигнуто в течение 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга составляет > 50 %, корректировать дозу не нужно. Если насыщенность клетками костного мозга составляет ≤ 50 %, лечение следует отложить и уменьшить дозу согласно приведенной ниже таблице:

Насыщенность клетками костного мозга | Доза в следующем цикле, если восстановление не достигнуто в течение 14 дней (%) Восстановление* ≤ 21 день | Восстановление* > 21 день 15-50 % | 100 % | 50 % < 15 % | 100 % | 33 %

*Восстановление = количество ≥ наименьшее количество + (0,5 х [исходное количество – наименьшее количество]).

После модификации дозы продолжительность следующего цикла должна вернуться к 28 дням.

Особые популяции Пациенты пожилого возраста Специальная коррекция дозы для пожилых людей не рекомендуется. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, может быть полезен контроль функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек Азацитидин можно назначать пациентам с нарушением функции почек без коррекции начальной дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если происходит необъяснимое снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови до менее 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в течение следующего цикла. В случае необъяснимого повышения уровня креатинина в сыворотке крови или азота мочевины крови (АМК) ≥ двукратного увеличения исходных значений и выше верхней границы нормы (ВГН), следующий цикл следует отложить, пока значения не вернутся к норме или исходному уровню, и доза должна быть уменьшена на 50 % в течение следующего цикла лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени Формальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводили (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных явлений. Для пациентов с нарушением функции печени перед началом лечения не рекомендуется изменять начальную дозу; дальнейшие изменения дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин Аккорд противопоказан пациентам со злокачественными опухолями печени на поздних стадиях (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дети Безопасность и эффективность азацитидина для детей в возрасте 0-17 лет еще не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», но рекомендации по дозированию дать невозможно.

Способ применения После разведения каждый мл суспензии будет содержать 25 мг азацитидина. Разведенный Азацитидин Аккорд следует вводить подкожно в плечо, бедро или живот. Места инъекций следует менять. Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего места и ни в коем случае не в болезненные участки, участки с синяками, покрасневшие или уплотненные. После разведения суспензию не следует фильтровать. Инструкции по разведению лекарственного препарата перед применением приведены в разделе «Особые меры предосторожности».

Не следует применять детям (возрастом до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

В ходе клинических исследований сообщалось об одном случае передозировки азацитидином. У пациента развились диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения дозы препарата примерно 290 мг/м 2, что почти в 4 раза превышает рекомендуемую начальную дозу. В случае передозировки состояние пациента следует контролировать с помощью анализов крови и, при необходимости, оказывать поддерживающее лечение. Известного специфического антидота от передозировки азацитидина нет.

Резюме профиля безопасности

Взрослое население с миелодиспластическим синдромом (МДС), хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (20-30 % бластов костного мозга)

Нежелательные реакции, которые возможно или вероятно связаны с применением азацитидина, наблюдались у 97 % пациентов. Наиболее распространенные серьезные нежелательные реакции, указанные в базовом исследовании (AZA PH GL 2003 CL 001), включали фебрильную нейтропению (8,0 %) и анемию (2,3 %), о которых также сообщали во вспомогательных исследованиях (CALGB 9221 и CALGB 8921). Другие серьезные нежелательные реакции в этих трех исследованиях включали инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8 %) и пневмонию (2,5 %) (некоторые с летальным исходом), тромбоцитопению (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические явления (например, кровоизлияние в мозг [0,5 %], желудочно-кишечные кровотечения [0,8 %] и внутричерепные кровоизлияния [0,5 %]). Наиболее частыми нежелательными реакциями при лечении азацитидином были гематологические реакции (71,4 %), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени), желудочно-кишечные нарушения (60,6 %), включая тошноту, рвоту (обычно 1-2 степени) или реакции в месте введения (77,1 %; обычно 1-2 степени).

Взрослое население в возрасте от 65 лет с ОМЛ с > 30 % бластов костного мозга

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥ 10 %), наблюдавшимися в исследовании AZA-AML-001 в группе лечения азацитидином, были фебрильная нейтропения (25,0 %), пневмония (20,3 %) и лихорадка (10,6 %). Другие менее частые серьезные нежелательные реакции в группе лечения азацитидином включали сепсис (5,1 %), анемию (4,2 %), нейтропенический сепсис (3,0 %), инфекцию мочевыводящих путей (3,0 %), тромбоцитопению (2,5 %), нейтропению (2,1 %), целлюлит (2,1 %), головокружение (2,1 %) и одышку (2,1 %). Чаще всего отмечаемыми (≥ 30 %) нежелательными реакциями при лечении азацитидином были желудочно-кишечные нарушения, включая запор (41,9 %), тошноту (39,8 %) и диарею (36,9 %; обычно 1-2 степени); общие нарушения и реакции в месте введения, в том числе лихорадка (37,7 %; обычно 1-2 степени) и гематологические явления, включая фебрильную нейтропению (32,2 %) и нейтропению (30,1 %; обычно 3-4 степени).

Табличный перечень нежелательных реакций

Таблица 1, приведенная ниже, содержит нежелательные реакции, связанные с лечением азацитидином, полученные в ходе основных клинических исследований с участием пациентов с МДС и ОМЛ и в период пострегистрационного наблюдения. Частота нежелательных реакций определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения проявлений. Нежелательные реакции приведены в таблице ниже в соответствии с наивысшей частотой, наблюдавшейся в любом из основных клинических исследований.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось у пациентов с МДС или ОМЛ, получавших азацитидин (клинические исследования и пострегистрационный период)

Таблица 1

Класс систем органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Частота неизвестна Инфекции и инвазии | пневмония* (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), назофарингит | сепсис* (в том числе бактериальный, вирусный и грибковый), нейтропенический сепсис*, инфекция дыхательных путей (включая инфекцию верхних дыхательных путей и бронхит), инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, дивертикулит, грибковая инфекция полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожная инфекция | | | некротический фасциит* Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | | синдром дифференцировки* | | | Со стороны крови и лимфатической системы | фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия | | | панцитопения*, недостаточность костного мозга | Со стороны иммунной системы | | | | реакции гиперчувствительности | Со стороны обмена веществ и питания | анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия | | | обезвоживание | синдром лизиса опухоли Психические расстройства | бессонница | | | спутанность сознания, тревожность | Со стороны нервной системы | головокружение, головная боль | внутричерепное кровоизлияние*, синкопе, сонливость, вялость | | | Со стороны органов зрения | | | | кровоизлияние в глаз, конъюнктивальное кровоизлияние | Сердечные нарушения | | перикардиальный выпот | | перикардит | Сосудистые нарушения | | гипотензия*, гипертензия, ортостатическая гипотензия, гематома | | | Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки | одышка, носовое кровотечение | плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, фарингolaringеальная боль | | интерстициальное заболевание легких | Со стороны желудочно-кишечного тракта | диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе (включая дискомфорт в верхней части и в животе) | желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечение из полости рта), геморроидальные кровотечения, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия | | | Со стороны печени и желчевыводящих путей | | | | печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома | Со стороны кожи и подкожной клетчатки | петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимоз | пурпура, алопеция, крапивница, эритема, макулярная сыпь | | острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия | кожный васкулит Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | артралгия, боль опорно-двигательного аппарата (включая боль в спине, костях и конечностях) | мышечные спазмы, миалгия | | | Со стороны почек и мочевыводящих путей | | | | почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови | почечный тубулярный ацидоз Общие нарушения и нарушения в месте введения | лихорадка*, утомляемость, астения, боль в груди, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции (неуточненная) | синяки, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета, узелки и кровоизлияния (в месте введения), недомогание, озноб, кровоизлияние в месте введения катетера | | некроз места введения (в месте введения) | Лабораторные анализы | | снижение массы тела | | |

* – в редких случаях сообщалось о летальных исходах. а – см. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных нежелательных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Гематологические нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось (≥ 10 %), связанные с лечением азацитидином, включали анемию, тромбоцитопению, нейтропению, фебрильную нейтропению и лейкопению, и они обычно были 3 или 4 степени. Существует больший риск возникновения этих явлений в течение первых двух циклов лечения, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических нежелательных реакций контролировались путем регулярного мониторинга развернутого анализа крови и отсрочкой введения азацитидина в следующем цикле, профилактическим назначением антибиотиков и/или поддержкой факторами роста (например, Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)) для лечения нейтропении и переливанием крови для контроля анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к нейтропении и повышенному риску инфекции. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, таких как сепсис, включая нейтропенический сепсис, и пневмония у пациентов, получавших азацитидин, некоторые с летальным исходом. Инфекции можно лечить противоинфекционными препаратами и поддержкой факторами роста (например, Г-КСФ) для лечения нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих азацитидин, может возникнуть кровотечение. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровотечения. Пациенты должны находиться под контролем на предмет признаков и симптомов кровотечения, особенно пациенты с уже имеющейся или связанной с лечением тромбоцитопенией.

Повышенная чувствительность

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших азацитидин. В случае анафилактической реакции лечение азацитидином следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Нежелательные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Большинство реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки были связаны с местом введения. Ни одна из этих нежелательных реакций не привела к прекращению применения азацитидина или снижению дозы азацитидина в базовых исследованиях. Большинство нежелательных реакций возникали в течение первых двух циклов лечения и имели тенденцию к ослаблению в последующих циклах. Нежелательные реакции со стороны подкожной клетчатки, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте введения, сыпь, эритема и поражения кожи, могут требовать лечения сопутствующими лекарственными средствами, такими как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС). Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, которые иногда возникают в месте введения. Сообщалось об инфекциях мягких тканей, включая целлюлит и некротический фасциит, которые в редких случаях приводили к летальным исходам при применении азацитидина в пострегистрационном периоде. Клиническая тактика при инфекционных нежелательных реакциях описана в разделе «Нежелательные реакции», «Инфекции».

Желудочно-кишечные нежелательные реакции

Наиболее частые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с лечением азацитидином, включали запор, диарею, тошноту и рвоту. Эти нежелательные реакции лечили симптоматически с помощью противорвотных средств для контроля тошноты и рвоты; противодиарейных средств при диарее и слабительных средств и/или средств для смягчения стула при запорах.

Нежелательные реакции со стороны почек

У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о нарушении функции почек, начиная от повышения уровня креатинина в сыворотке крови и гематурии до ацидоза почечных канальцев, почечной недостаточности и летальных исходов (см. раздел «Особенности применения»).

Нежелательные реакции со стороны печени

У пациентов со значительной опухолевой нагрузкой из-за метастатического заболевания сообщалось о печеночной недостаточности, прогрессирующей печеночной коме и летальном исходе при лечении азацитидином (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны сердца

Данные клинического исследования, которое предусматривало участие пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе, показали увеличение нарушений со стороны сердца у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение азацитидином (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченная информация о безопасности азацитидина для пациентов в возрасте ≥ 85 лет (в исследовании AZA-AML-001 участвовали 14 [5,9 %] пациентов в возрасте ≥ 85 лет).

Дети

В исследовании AZA-JMML-001 28 детей (в возрасте от 1 месяца до < 18 лет) получали лечение азацитидином по поводу МДС (n = 10) или ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (ЮММЛ) (n = 18) (см. раздел «Фармакологические свойства»). У всех 28 пациентов наблюдалось как минимум одно нежелательное явление, а у 17 (60,7 %) – как минимум одно явление, связанное с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями в общей детской популяции были гипертермия, гематологические явления, включая анемию, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению, а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе запор и рвота. У трех участников наблюдались явления, связанные с лечением, которые привели к прекращению приема препарата (гипертермия, прогрессирование заболевания и боль в животе).

В исследовании AZA-AML-004 7 детей (в возрасте от 2 до 12 лет) получали лечение азацитидином по поводу ОМЛ при молекулярном рецидиве после первой полной ремиссии [CR1] (см. раздел «Фармакологические свойства»). У всех семи пациентов было отмечено как минимум одно нежелательное явление, связанное с лечением. Нежелательными реакциями, о которых чаще всего сообщалось, были нейтропения, тошнота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). У двух пациентов возникло явление, связанное с лечением, которое привело к прекращению приема препарата (фебрильная нейтропения, нейтропения). В ходе клинического исследования в ограниченного количества детей, получавших азацитидин, не было выявлено новых сигналов опасности. Общий профиль безопасности соответствовал профилю взрослой популяции.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. После разведения. При условии разведения препарата Азацитидин Аккорд водой для инъекций, которая не была охлаждена, химическая и физическая стабильность разведенного лекарственного средства во время применения была продемонстрирована при 25 °C в течение 60 минут и при температуре от 2 °C до 8 °C в течение 8 часов. Срок годности разведенного лекарственного средства можно продлить путем его разведения охлажденной (от 2 °C до 8 °C) водой для инъекций. При условии разведения препарата Азацитидин Аккорд охлажденной (от 2 °C до 8 °C) водой для инъекций химическая и физическая стабильность разведенного лекарственного средства во время его применения была продемонстрирована при температуре от 2 °C до 8 °C в течение 22 часов. С микробиологической точки зрения разведенный продукт следует использовать немедленно. Если его не использовано немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения во время срока его применения, и этот срок не должен превышать 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C в случае разведения водой для инъекций, которая не была охлаждена, и 22 часов в случае разведения охлажденной (от 2 °C до 8 °C) водой для инъекций.

Лекарственному средству не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 100 мг во флаконе, по 1 флакона в упаковке.

За рецептом

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Ул. Лутомерска 50, Пабяница, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Эдифисι Эст 6 этаж, 08039 Барселона, Испания/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.