Азапан 100 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЗАПАН

действующее вещество: азацитидин; 1 флакон содержит азацитидина 100 мг; вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C07.

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено многочисленными механизмами, в том числе цитотоксичностью в отношении аномальных гемопоэтических клеток костного мозга и гипометилированием ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием многих механизмов, например подавления синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорации в РНК и ДНК и активации путей повреждения РНК. Непролиферативные клетки относительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация в ДНК приводит к инактивации метилтрансфераз ДНК, что вызывает гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК и аберрантно метилированных генов, задействованных в путях регуляции и дифференцировки нормального клеточного цикла, и гибели нормального клеточного цикла может привести к повторной экспрессии гена и восстановлению функций подавления опухолево-супрессивных функций раковых клеток. Клинической значимости гипометилирования ДНК по сравнению с цитотоксичностью или другими свойствами азацитидина установлено не было.

Абсорбция

После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м 2 азацитидин быстро абсорбировался с пиковыми концентрациями в плазме крови 750 ± 403 нг/мл, достигаемыми через 0,5 часа после введения дозы (первое место взятия пробы). Абсолютная биодоступность азацитидина после подкожного введения по сравнению с внутривенным (однократная доза 75 мг/м 2) составила примерно 89 % на основе площади под кривой (ПУК). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при подкожном введении азацитидина были примерно пропорциональными в дозовом диапазоне от 25 до 100 мг/м 2.

Распределение

После внутривенного введения средний объем распределения составил 76 ± 26 л, а системный клиренс – 147 ± 47 л/ч.

Биотрансформация

На основании данных in vitro метаболизм не опосредован изоферментами цитохрома P 450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULT) и глутатион-трансферазой (GST). Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию, опосредованному цитидиндезаминазой. В печеночных фракциях S9 человека образование метаболитов не зависело от НАДФН. Это позволяет сделать вывод о том, что метаболизм не был опосредован изоферментами цитохрома P 450.

In vitro исследование азацитидина с культивированными гепатоцитами человека указывает, что при концентрациях от 1,0 μM до 100 μM (то есть примерно в 30 раз выше, чем клинически достигаемые концентрации) он не индуцирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 или 3A5. В исследованиях ингибирования изоферментов P450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) до 100 μM ингибирования не возникало. Следовательно, индукция или ингибирование фермента CYP при клинически достигаемых концентрациях плазмы маловероятны.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы крови, средний период полувыведения (t½) после подкожного применения составляет 41 ± 8 минут. Кумуляции после подкожного введения 75 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 7 дней не происходит. Основным путем выведения азацитидина и/или его метаболитов является выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения 14 C-азацитидина в моче обнаруживалось 85 % и 50 % примененной радиоактивности соответственно, тогда как в кале обнаруживалось < 1 %.

Специальные популяции

Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидина официально не исследовалось.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетическую экспозицию азацитидина после однократного и многократного подкожного применения. После подкожного применения однократной дозы 75 мг/м 2 средние показатели экспозиции (ПУК и Cmax) у субъектов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью были повышены на 11-21 %, 15-27 % и 41-66 % соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Однако экспозиция находилась в пределах того же общего диапазона, что и у субъектов с нормальной функцией почек. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без первоначальной коррекции дозы при условии, что за этими пациентами ведется наблюдение на предмет токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся главным образом почками.

Фармакогеномика

Влияние известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм не исследовалось.

Клинические характеристики.

Азапан показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, при заболеваниях: • миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска согласно международной прогностической шкале (IPSS); • хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10-29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного заболевания; • острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20-30 % бластов и мультилинейной дисплазией, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); • ОМЛ с ˃ 30 % бластов костного мозга, согласно классификации ВОЗ.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Распространённые злокачественные опухоли печени. Кормление грудью. Особые меры безопасности. Рекомендации при применении Препарат является цитотоксическим, поэтому следует соблюдать меры безопасности и осторожности при его разведении и применении. Если разведённый азацитидин контактирует с кожей, немедленно и тщательно следует промыть кожу водой с мылом. Если препарат попал на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть водой. Разведение препарата: подробные инструкции см. в разделе «Способ применения и дозы». Препарат следует разводить водой для инъекций. Раствор препарата не следует применять, если он содержит крупные частицы или агломераты, и он должен быть надлежащим образом утилизирован. Не фильтровать раствор после разведения, так как это может привести к потере активного вещества. Следует учитывать, что в некоторых адаптерах и системах присутствуют фильтры. Поэтому такие системы не следует использовать для введения лекарственного средства после его разведения. Содержимое дозирующего шприца должно быть повторно суспендировано непосредственно перед применением. Хранение разведённого препарата. См. раздел «Способ применения и дозы». Расчёт индивидуальной дозы: общая доза по показателю площади поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле: Общая доза (мг) = доза (мг/м2) × ППТ (м2) Пример расчёта индивидуальной дозы азацитидина, основанный на среднем значении ППТ 1,8 м2. Таблица 1 Доза (мг/м2) (% рекомендованной стартовой дозы) Общая доза, основанная на среднем значении ППТ 1,8 м2 Количество флаконов Общий объём разведённой суспензии 75 мг/м2 (100 %) 135 мг 2 флакона 5,4 мл 37,5 мг/м2 (50 %) 67,5 мг 1 флакон 2,7 мл 25 мг/м2 (33 %) 45 мг 1 флакон 1,8 мл Другая информация по применению препарата Дозу, превышающую 4 мл, следует вводить в разные места за 2 приёма. Места введения следует менять. Новое место инъекции должно находиться на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего. Местом инъекции никогда не могут быть участки с раздражённой кожей, синяками, покраснением и уплотнением.

На основании данных in vitro метаболизм не опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазой (UGT), сульфотрансферазой (SULTs) и глутатионтрансферазой (GST); поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболизирующими ферментами in vivo, считается маловероятным. Клинически значимые ингибирующие или индуцирующие эффекты азацитидина для ферментов цитохрома P450 маловероятны. Официальных исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами не проводили.

Гематологическая токсичность Лечение азацитидином связывают с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно в течение первых 2 циклов. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум – перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидина в рекомендованной дозе для последующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отсрочить введение с учетом показателя количества в нadире и на гематологический ответ. Пациентам следует немедленно сообщать о повышении температуры. Пациенты и врачи также должны вести наблюдение на предмет появления симптомов кровотечений. Печеночная недостаточность Не проводили исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. Сообщалось, что во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастатического заболевания развивалась прогрессирующая печеночная кома с летальным исходом, особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина сыворотки крови <30 г/л. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени. Почечная недостаточность У пациентов, которых лечили внутривенным азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, сообщали о почечных аномалиях, от повышенного уровня креатинина сыворотки крови до почечной недостаточности и летального исхода. У 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), которых лечили азацитидином и этопозидом, развился почечный канальцевый ацидоз, определяемый как снижение бикарбоната сыворотки крови до < 20 ммоль/л в связи со щелочной реакцией мочи и гипокалиемией (калий сыворотки крови < 3 ммоль/л). Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки крови (< 20 ммоль/л) или повышение креатинина сыворотки или азота мочевины крови (АМК), следует уменьшить дозу или отсрочить применение. Пациентам следует немедленно сообщать медработнику об олигурии и анурии. Хотя между субъектами с нормальной почечной функцией и пациентами с почечной недостаточностью не отмечено клинически значимых различий по частоте нежелательных реакций, следует внимательно наблюдать за пациентами с почечной недостаточностью на предмет признаков токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками. Лабораторные анализы Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять функцию печени, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости – мониторинг ответа и токсичности, но как минимум – перед каждым циклом лечения. Сердечные и легочные заболевания Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеванием легких в анамнезе были исключены из базового регистрационного исследования, и, следовательно, безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлены. Данные клинического исследования у пациентов с известным сердечно-сосудистым или легочным заболеванием в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных расстройств при применении азацитидина. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата этим пациентам. Может потребоваться оценка сердечно-легочной функции. Некротизирующий фасциит У пациентов, которых лечили азацитидином, сообщали о некротизирующем фасциите, в т.ч. с летальным исходом. Следует прекратить применение азацитидина пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, и немедленно начать надлежащее лечение. Синдром лизиса опухоли Пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли и тех, у кого большая опухолевая нагрузка перед лечением, следует тщательно мониторировать и принимать соответствующие предупредительные меры. Педиатрическая популяция На данный момент нет данных о безопасности и эффективности азацитидина для детей в возрасте 0-18 лет.

Женщины детородного возраста / контрацепция для мужчин и женщин Женщинам детородного возраста и мужчинам следует пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения азацитидином и в течение 3 месяцев после его завершения. Беременность Нет имеющихся данных о применении азацитидина беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. На основании результатов исследований на животных и механизма действия азацитидина данный препарат нельзя применять в период беременности, особенно в I триместре, за исключением крайней необходимости. В каждом индивидуальном случае следует взвешивать преимущества лечения по сравнению с возможным риском для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, грудное вскармливание в период лечения противопоказано. Фертильность Нет данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека. У самцов животных были отмечены побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидина. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Перед началом лечения пациентов-мужчин необходимо проконсультировать относительно консервации спермы.

Азацитидин может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении азацитидина сообщали о случаях утомляемости и головокружения.

Лечение азацитидином следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходима премедикация противорвотными средствами для предупреждения тошноты и рвоты.

Дозирование: Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от базовых лабораторных гематологических показателей – 75 мг/м 2 площади поверхности тела в виде подкожной инъекции ежедневно в течение 7 дней, после чего – период отдыха 21 день (28-дневный цикл лечения). Дозу можно повысить до 100 мг/м 2, если после 2 циклов лечения положительного эффекта не отмечается, а также в случае отсутствия симптомов токсичности, за исключением тошноты и рвоты. Рекомендовано проводить не менее 6 циклов лечения. Для получения полного или частичного ответа могут потребоваться дополнительные циклы лечения. Терапию можно продолжать, пока она приносит пользу пациенту, или до прогрессирования заболевания. Следует наблюдать за пациентами в отношении гематологического ответа/токсичности и почечной токсичности; возможно, потребуется отсрочка начала нового цикла или снижение дозы, как описано ниже.

Лабораторные анализы: Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить функцию печени, креатинин сыворотки крови и бикарбонат сыворотки крови. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости – мониторинг ответа и токсичности, но как минимум – перед каждым циклом лечения.

Коррекция дозы из-за гематологической токсичности: Гематологическую токсичность определяют как наименьший уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 x 10 9 /л и/или абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≤ 1 x 10 9 /л. Улучшение состояния определяют как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по меньшей мере на половину разницы между базовым показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базовый показатель – количество в надире]). Пациенты без сниженных базовых показателей (то есть лейкоциты (WBC (БКК)) ≥ 3,0× 10 9 /л и АКН ≥ 1,5 × 10 9 /л, и тромбоциты ≥ 75,0 × 10 9 /л) перед первым лечением.

Если после применения азацитидина наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН вернутся к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не нужно. Если улучшение не достигается в течение 14 дней, дозу следует уменьшить согласно таблице 2. После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Таблица 2 Количество в надире | % Доза в следующем цикле, если улучшение не достигается в течение 14 дней АКН (× 10 9 / л) | Тромбоциты (× 10 9 / л) ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50 % > 1,0 | > 50,0 | 100 %

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базовый показатель – количество в надире])

Пациенты со сниженными базовыми показателями крови (то есть БКК < 3,0 × 10 9 /л или АКН < 1,5 × 10 9 /л или тромбоциты < 75,0 × 10 9 /л) перед первым лечением: После применения азацитидина, если снижение БКК или АКН или тромбоцитов по сравнению с показателем до лечения составляет ≤ 50 % или более 50 %, однако с улучшением дифференциации любой клеточной линии, не следует задерживать следующий цикл и корректировать дозу. Если снижение БКК или АКН, или тромбоцитов составляет более 50 % по сравнению с показателем до лечения и нет улучшения дифференциации клеточной линии, следует отсрочить начало следующего цикла лечения азацитидином, пока количество тромбоцитов и АКН не вернется к норме. Если в течение 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не нужно. Однако если улучшение не достигается в течение 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга > 50 %, корректировать дозу не нужно. Если насыщенность клетками костного мозга ≤ 50 %, лечение следует задержать, а дозу уменьшить согласно таблице 3.

Таблица 3 Насыщенность клетками костного мозга % | Доза в следующем цикле, если улучшение не достигается в течение 14 дней Улучшение * ≤ 21 день | Улучшение * > 21 день 15-50 % | 100 % | 50 % < 15 % | 100 % | 33 %

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базовый показатель – количество в надире])

После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста: Пациентам пожилого возраста не рекомендуется специфическая коррекция дозы. У таких пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому может быть необходим мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность: Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без коррекции начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки крови до менее чем 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки или азота мочевины крови (АМК) в 2 или более раз выше базовых показателей и более высокой границы нормы (ВГН), следует отсрочить начало следующего цикла, пока показатели не вернутся к нормальным или базовым, а дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле лечения.

Печеночная недостаточность: Не проводили официальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. За пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений. До начала лечения никаких специфических модификаций начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется; дальнейшие модификации дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Приготовление суспензии азацитидина: Азапан является цитотоксическим препаратом. Как и с другими потенциально токсичными соединениями, необходима осторожность при манипуляциях с препаратом и приготовлении суспензий. При попадании раствора азацитидина на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки промыть большим количеством воды. Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для однократного использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакона следует надлежащим образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки препарата для последующего применения.

Инструкции для подкожного применения препарата: Азапан разводить в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводить во флакон. Энергично встряхивать или вращать флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацитидина. Не фильтровать суспензию после разведения, восстановления, так как при фильтрации можно удалить действующее вещество.

Приготовление для немедленного подкожного применения препарата: Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство можно хранить при комнатной температуре в течение 1 часа, но его следует применить в течение 1 часа после разведения.

Приготовление препарата для подкожного применения позднее: Разведенное средство можно хранить во флаконе или набрать в шприц. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах. Средство следует немедленно поместить в холодильник. При разведении препарата водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, разведенное восстановленное средство можно хранить в условиях холодильника (2–8 º C) до 8 часов. Если препарат восстанавливать водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 º C), восстановленное средство можно хранить в условиях холодильника (2–8 º C) до 22 часов. Суспензию, хранившуюся в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением.

Общие инструкции для подкожного применения: Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует повторно суспендировать непосредственно перед применением. Чтобы повторно суспендировать, следует энергично вращать шприц между ладонями до получения однородной мутной суспензии. Азацитидин в виде суспензии вводить подкожно. Дозы более 4 мл следует разделить на равные части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельных участка. Следует менять участки для каждой инъекции (бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии не менее 2,5 см от предыдущего участка и никогда – на участках, где кожа раздражена, есть синяки, покраснение или уплотнение. После растворения суспензию не фильтровать.

Стабильность суспензии: Азацитидин, растворенный водой для инъекций, не хранившейся в холодильнике, для подкожного введения может храниться до 1 часов при 25 ° C или до 8 часов при 2–8 ° C; при растворении водой для инъекций, хранившейся в холодильнике (2–8 º C), может храниться до 22 часов при 2–8 ° C.

Не следует применять детям (возрастом до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

В ходе исследований сообщалось об одном случае передозировки азацитидином. У пациента возникли диарея, тошнота и рвота после получения однократной внутривенной дозы приблизительно 290 мг/м 2, что почти в 4 раза выше рекомендованной начальной дозы. В случае передозировки за пациентом следует наблюдать, проводить необходимые анализы крови и при необходимости оказывать поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ и ОМЛ с 20–30 % бластов в костном мозге. Нежелательные реакции, которые были вероятно или предположительно связаны с применением азацитидина, возникали у 97 % пациентов. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (> 2 %), наблюдавшимся в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8,0 %) и анемия (2,3 %). К другим серьезным нежелательным реакциям относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис (0,8 %) и пневмония (2,5 %; иногда с летальным исходом), тромбоцитопения (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические явления (например, кровоизлияние в мозг (0,5 %), желудочно-кишечные (0,8 %) и внутричерепные кровотечения (0,5 %)). Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях во время терапии азацитидином, как гематологические реакции (71,4 %), в том числе тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3-4 степени), желудочно-кишечные явления (60,6 %), среди которых тошнота, рвота (обычно 1-2 степени) или реакции в месте инъекции (77,1 %; обычно 1-2 степени). Взрослые пациенты в возрасте от 65 лет с ОМЛ с ˃ 30 % бластов в костном мозге. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (≥ 10 %), о которых сообщалось в ходе исследований в группе, получавшей терапию азацитидином, относятся фебрильная нейтропения (25,0 %), пневмония (20,3 %) и пирексия (10,6 %). Другие серьезные нежелательные реакции, которые реже наблюдались в группе, получавшей терапию азацитидином, включали сепсис (5,1 %), анемию (4,2 %), нейтропенический сепсис (3,0 %), инфекции мочевыводящих путей (3,0 %), тромбоцитопению (2,5 %), нейтропению (2,1 %), воспаление подкожной клетчатки (2,1 %), головокружение (2,1 %) и одышку (2,1 %). Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях во время терапии азацитидином, как реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (≥ 30 %), в том числе запор (41,9 %), тошнота (39,8 %) и диарея (36,9 %; как правило, 1-2 степени), общие расстройства и местные осложнения в месте введения лекарственного средства, которые включали пирексию (37,7 %; как правило, 1-2 степени) и гематологические проявления, включая фебрильную нейтропению (32,2 %) и нейтропению (30,1 %; как правило, 3-4 степени). В таблице 4 ниже приведена информация о нежелательных реакциях, связанных с применением азацитидина. Частоту нежелательных реакций определяют как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения проявлений. Таблица 4 Класс систем органов Очень часто Часто Нечасто Редко Неизвестно Инфекции и инвазии Пневмония* (включая бактериальную, вирусную и грибкового происхождения), назофарингит Сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибкового происхождения), нейтропенический сепсис*, инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних дыхательных путей и бронхиты), инфекция мочевыводящих путей, бактериальное воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковая инфекция ротовой полости, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, инфекции кожи Некротизирующий фасциит* Со стороны крови и лимфатической системы Фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия Недостаточность костного мозга, панцитопения* Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности Со стороны метаболизма и питания Анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия Гипогидратация Синдром лизиса опухоли Психиатрические расстройства Бессонница Спутанность сознания, тревожность Со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Внутричерепное кровоизлияние*, синкопе, вялость, летаргия Со стороны органов зрения Кровоизлияние в глаз, конъюнктивальное кровоизлияние Сердечные расстройства Перикардиальный выпот Перикардит Со стороны сосудов Гипотензия*, гипертензия, ортостатическая гипотензия, гематомы, Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Одышка, носовые кровотечения Плевральный выпот, одышка при физических нагрузках, боль в глотке и гортани Интерстициальное заболевание легких Желудочно-кишечные расстройства Диарея, рвота, запор, тошнота, абдоминальная боль Кровотечение из желудочно-кишечного тракта* (включая кровотечения в ротовой полости), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровотечение из десен, диспепсия Гепатобилиарные расстройства Печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома Со стороны кожи и подкожной клетчатки Петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимоз Геморрагическая сыпь, алопеция, крапивница, эритема, макулезная сыпь Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия Кожный васкулит Со стороны костно-мышечной системы Артралгия, мышечно-скелетная боль (включая боль в спине, боль в костях и боль в конечностях) Миалгия, мышечные спазмы Со стороны почек и мочевыделительной системы Почечная недостаточность*, гематурия, повышенный уровень креатинина сыворотки крови Почечный канальцевый ацидоз Общие расстройства и состояния в месте применения Утомляемость, пирексия*, утомляемость, боль в груди, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции (неуточненная) Синяки, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета, узелки и кровоизлияния (в месте инъекции), дискомфорт, озноб, кровоизлияние в месте введения катетера Некроз в месте инъекции Исследования Снижение массы тела * изредка сообщалось о летальных исходах Описание отдельных нежелательных реакций Гематологические нежелательные реакции Чаще всего сообщалось (≥ 10 %) о гематологических нежелательных реакциях во время лечения, таких как тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения, обычно 3-4 степени. Риск возникновения этих реакций выше в первые 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановлением гематологической функции. Большинство гематологических нежелательных реакций корректировали путем обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактическим применением антибиотиков и/или поддержки фактора роста (например, G - CSF) при нейтропении и переливания крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо. Инфекции Миелосупрессия может приводить к нейтропении и повышенному риску инфекции. У пациентов, получавших азацитидин, сообщалось о серьезных инфекциях, таких как сепсис (включая нейтропенический сепсис) и пневмония, иногда с летальным исходом. Инфекции можно корректировать профилактическим применением антибиотиков и/или поддержки фактора роста (например, G - CSF) при нейтропении. Кровотечение У пациентов, получающих азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, таких как желудочно-кишечное кровотечение (0,8 %) и внутричерепное кровотечение (0,5 %). Следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов кровотечения, в том числе за пациентами с тромбоцитопенией, существовавшей ранее или связанной с лечением. Гиперчувствительность У пациентов, получающих азацитидин, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (0,25 %). В случае возникновения реакции, похожей на анафилактическую, лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение. Со стороны кожи и подкожной ткани Большинство нежелательных реакций со стороны кожи и подкожной ткани связано с местом инъекции. Ни одна из этих нежелательных реакций не приводила к временному или постоянному прекращению применения азацитидина или снижению дозы в базовом исследовании. Большинство нежелательных реакций возникали в первые 2 циклов, и в последующих циклах их количество уменьшалось. Нежелательные реакции со стороны кожи, такие как сыпь/воспаление/зуд в месте инъекции, сыпь, эритема и повреждение кожи, могут требовать коррекции с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, которые иногда возникают в месте инъекции. Во время пострегистрационного применения сообщалось об инфекциях мягких тканей, в том числе о воспалении подкожной клетчатки и некротизирующем фасциите, которые в редких случаях приводили к летальному исходу. Со стороны желудочно-кишечного тракта Среди нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, которые были связаны с лечением и о которых сообщалось наиболее часто, были запор, диарея, тошнота и рвота. Эти нежелательные реакции лечили симптоматически. Со стороны почек У пациентов, которых лечили азацитидином, сообщалось о случаях: повышения уровня креатинина сыворотки крови, гематурии, почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и летального исхода. Со стороны печени Сообщалось, что у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой вследствие метастазирования с печеночной недостаточностью в анамнезе во время лечения возникали прогрессирующая печеночная кома и летальный исход. Со стороны сердечно-сосудистой системы Данные исследований с участием пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое повышение частоты сердечных явлений у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, которых лечили азацитидином. Пациенты пожилого возраста Данные о безопасности применения азацитидина пациентам пожилого возраста (≥ 85 лет) ограничены. Дети Данные о безопасности и эффективности применения терапии азацитидином детям ограничены. В рамках исследования с участием детей, получавших терапию азацитидином (28 пациентов в возрасте от 1 месяца до 18 лет), сообщалось, что наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов педиатрической популяции были лихорадка, гематологические явления (включая анемию, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению) и проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая запор и рвоту. Согласно данным, полученным в ходе другого исследования (с участием 7 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет), наиболее часто сообщалось о случаях нейтропении, тошноты, лейкопении, тромбоцитопении, диареи и повышения уровня АЛТ. У двух пациентов отмечались случаи фебрильной нейтропении и нейтропении, которые стали причиной прерывания терапии. Согласно информации о проведенных исследованиях, никаких сообщений о новых нежелательных реакциях у детей, получавших терапию азацитидином, не было отмечено. Общий профиль безопасности у детей соответствовал профилю безопасности у взрослых пациентов. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https:// aisf . dec . gov . ua .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в месте, недоступном для детей.

Несовместимость. Внутривенный раствор несовместим с 5 % растворами декстрозы, Геспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Они могут потенциально повысить скорость деградации азацитидина, поэтому следует избегать их совместного применения. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Лиофилизат во флаконах, закрытых резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с компонентом флип-офф. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Панацея Биотек Фарма Лтд./Panacea Biotec Pharma Ltd.

Малпур, Бадди, Солан, 173205, Индия/ Malpur, Baddi, Solan, 173205, India.