Авастин 100 мг/4 мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Авастин ® (Avastin ® )

действующее вещество: бевацизумаб ; 1 флакон (4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг/мл) бевацизумаба или 1 флакон (16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг/мл) бевацизумаба; вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат безводный; полисорбат 20; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов / рецепторов факторов роста эндотелия сосудов. Код АТХ L01F G01.

Механизм действия Бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, тем самым ингибируя связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не поражённые опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли. Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у безтимусных мышей вызывало активное противоопухолевое действие на человеческие опухоли, в том числе на опухоли ободочной кишки, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания замедлялось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла. Клиническая эффективность Клиническое исследование Группы сравнения Общая выживаемость, месяцев (медиана) Выживаемость без прогрессирования, месяцев (медиана) Метастатический колоректальный рак (мКРР), в комбинации с химиотерапией (ХТ) на основе производных фторпиримидина Первая линия лечения мКРР* Авастин ® 5 мг/кг 1 раз в 2 недели + IFL, n = 402 20,3 (ОР 0,66, p = 0,00004) 10,6 (ОР 0,54, р ˂ 0,0001) Плацебо + IFL, n = 411 15,6 6,2 Вторая линия лечения мКРР* Авастин ® 10 мг/кг 1 раз в 2 недели + FOLFOX4, n = 293 13,0 (ОР 0,751, р = 0,0012) 7,5 (ОР 0,518, р ˂ 0,0001) FOLFOX4, n = 292 10,8 4,5 Продолжение лечения бевацизумабом после первого прогрессирования мКРР* Авастин ® + ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n = 409 11,2 (ОР 0,81, р = 0,0062) 5,7 (ОР 0,68, р ˂ 0,0001) ХТ на основе фторпиримидина + иринотекан/оксалиплатин, n = 410 9,8 4,1 Первая линия лечения метастатического рака молочной железы В комбинации с паклитакселом** Авастин ® 10 мг/кг 1 раз в 2 недели + паклитаксел, n = 368 26,5 (ОР 0,869, р = 0,1374) 11,4 (ОР 0,421, р ˂ 0,0001) Паклитаксел, n = 354 24,8 5,8 В комбинации с капецитабином ** Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели + капецитабин, n = 409 ОР 0,88, р = 0,33 8,6 (ОР 0,69, р = 0002) Плацебо+капецитабин, n=206 5,7 Лечение распространённого нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака лёгкого, преимущественно плоскоклеточного рака лёгкого, в комбинации с ХТ на основе производных платины Первая линия лечения* Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели + карбоплатин/паклитаксел, n = 444 12,3 (ОР 0,80, р = 0,003) 6,4 (ОР 0,65, р ˂ 0,0001) Карбоплатин/паклитаксел, n = 434 10,3 4,8 Лечение распространённого нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов Первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом** Авастин ® 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели + эрлотиниб 150 мг/сутки перорально, n = 75 # 47,0 (ОР 0,81, p = 0,3267) 16,0 (ОР 0,54, p = 0,0015) Эрлотиниб (150 мг/сутки перорально), n = 77 # 47,4 9,7 Лечение распространённого и/или метастатического почечноклеточного рака Первая линия лечения в комбинации с интерфероном α-2а* Авастин ® 10 мг/кг 1 раз в 2 недели + интерферон α-2а, n = 327 23,3 (ОР 0,91, p = 0,3360) 10,2 (ОР 0,63, р ˂ 0,0001) Плацебо + интерферон α-2а, n = 322 21,3 5,4 Лечение распространённого эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины Первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом** Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели до 15 месяцев / прогрессирования, n = 623 43,8 (ОР 0,88, р ˂ 0,0641) 14,7 (ОР 0,70, р ˂ 0,0001) 6 циклов: карбоплатин/паклитаксел + плацебо до 15 месяцев, n = 625 40,6 10,6 Первая линия терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом** Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + Авастин ® 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до 12 месяцев / прогрессирования, n = 764 57,4 (ОР 0,99, р = 0,8910) 19,3 (ОР 0,86, р = 0,0185) Карбоплатин/паклитаксел 6 циклов, n = 764 58,0 16,9 Лечение первого рецидива при чувствительности к препаратам платины** Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов + Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования, n = 242 33,6 (ОР 0,952, р = 0,6479) 12,4 (ОР 0,524, р < 0,0001) Гемцитабин/карбоплатин 6–10 циклов + плацебо до прогрессирования, n = 242 32,9 8,4 Лечение рецидива при нечувствительности к препаратам платины** Паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин + Авастин ® 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (или Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели при комбинации с топотеканом в альтернативной дозировке), n = 179 16,6 (ОР 0,870, р = 0,2711) 6,7 (ОР 0,379, р < 0,0001) Паклитаксел, топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин, n = 182 13,3 3,4 Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки В комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, с паклитакселом и топотеканом взрослым пациентам, которые не могут получать терапию препаратами платины* Паклитаксел, цисплатин или паклитаксел, топотекан + Авастин ® 15 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования, n = 227 16,8 (ОР 0,74, p = 0,0132) 8,3 (ОР 0,66, p < 0,0001) Паклитаксел, цисплатин или паклитаксел, топотекан, n = 225 12,9 6,0 Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ) Монотерапия лекарственным средством Авастин ® или комбинированная терапия лекарственным средством Авастин ® и иринотеканом, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности*** Авастин ® 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели, n = 85 9,3 (8,2 1 ) 4,2 (2,9; 5,8) Комбинированная терапия лекарственным средством Авастин ® и иринотеканом (125 мг/м 2 или — для пациентов, одновременно получающих ферментиндуцирующие противосудорожные средства, — 340 мг/м 2 внутривенно каждые 2 недели), n = 82 8,8 (7,8 1 ) 5,6 (4,4; 6,2) *Первичная конечная точка — общая выживаемость. **Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования. ***Первичные конечные точки — 6-месячная выживаемость без прогрессирования и частота объективного ответа (ЧОО) по результатам независимой оценки. 1 Верхняя доверительная граница не может быть установлена. # Всего было рандомизировано 154 пациентов (общий статус ECOG 0 или 1). ОР — относительный риск. IFL — иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин. FOLFOX4 — лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин. ХТ — химиотерапия. мКРР — метастатический колоректальный рак.

Фармакокинетические данные о бевацизумабе получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии基于 переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг. Распределение Типичное значение центрального объёма (V c ) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для Ig G и других моноклональных антител. Периферический объём распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при назначении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После коррекции дозы с учётом массы тела у мужчин V c на 20 % больше, чем у женщин. Биотрансформация После однократного внутривенного введения 125 I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путём протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путём выведения почками и через печень. Связывание IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения. Выведение Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учётом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17 %, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин. Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30 % быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7 % быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки. Особые группы пациентов Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие различий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста. Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба. Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Фармакокинетику бевацизумаба оценивали у 152 детей, подростков и молодых взрослых (от 7 месяцев до 21 лет, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объём распределения бевацизумаба сопоставимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции при снижении массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста с учётом массы тела на фармакокинетику бевацизумаба. Фармакокинетика бевацизумаба была хорошо изучена с помощью фармакокинетической модели педиатрической популяции у 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациентов в клиническом исследовании BO25041 (от 1 до 17 лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO25041 экспозиция бевацизумаба была практически такой же, как у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции при уменьшении массы тела. Клинические характеристики.

Лечение метастатического колоректального рака: · в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина. Лечение метастатического рака молочной железы: · первая линия лечения в комбинации с паклитакселом; · первая линия лечения в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получавшим схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Авастин ® в комбинации с капецитабином. Лечение нерезектабельного распространённого, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака лёгкого, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака лёгкого: · первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины. Лечение распространённого нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с EGFR-активирующими мутациями (EGFR — рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов: · первая линия лечения в комбинации с эрлотинибом. Лечение распространённого и/или метастатического почечноклеточного рака у взрослых пациентов: · первая линия терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а. Лечение распространённого (стадии III В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO)) эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов: · первая линия терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом. Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к препаратам платины: · в комбинации с карбоплатином и гемцитабином или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, которые не получали предшествующую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или средствами, направленными на рецептор VEGF. Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, резистентного к препаратам платины: · в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, получивших не более двух предшествующих режимов химиотерапии и не получавших предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, направленными на рецептор VEGF. Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки: · в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины. Лечение рецидивирующей глиобластомы (степени IV по ВОЗ): · в качестве монотерапии после предшествующей терапии темозоломидом.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту лекарственного средства, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам. Беременность.

Влияние антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумаба По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших лекарственное средство Авастин ® в качестве монотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими Авастин ® в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин/гемцитабин). Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других антинеопластических препаратов Не наблюдалось клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику одновременно применяемых интерферона альфа-2a, эрлотиниба (и его активного метаболита OSI-420) или химиотерапевтического препарата иринотекана (и его активного метаболита SN38), капецитабина, оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общему уровню платины) и цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина. Комбинация бевацизумаба и сунитиниба малата В двух клинических исследованиях метастатического почечноклеточного рака сообщалось о микроангиопатической гемолитической анемии у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитиниба малатом (50 мг в день). Микроангиопатическая гемолитическая анемия — гемолитическое нарушение, проявляющееся фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниба малатом (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») Увеличение частоты тяжёлой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с тяжёлой нейтропенией или без неё (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака лёгкого и метастатического рака молочной железы. Лучевая терапия Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и лекарственного средства Авастин ® не установлены. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумаба и цетуксимаба соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости, а также с увеличением токсичности по сравнению с применением бевацизумаба с химиотерапией отдельно.

Для обеспечения улучшения отслеживания медицинских биологических препаратов название и номер серии введённого лекарственного средства должны быть чётко задокументированы. Перфорации желудочно-кишечного тракта и свищи (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получающих Авастин ® , существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшинный воспалительный процесс является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов. Предшествующее облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин ® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта имели облучение в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта. Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240 Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин ® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (гастроинтестинально-вагинальные свищи). Предшествующее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-вагинальными свищами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предшествующее облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей. Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин ® , повышенный риск возникновения свищей. Лечение препаратом Авастин ® следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищом или свищом любой локализации 4 степени. Информация о продолжении применения лекарственного средства Авастин ® пациентам с другими свищами ограничена. При появлении внутреннего свища, не проникающего в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене лекарственного средства Авастин ® . Осложнения процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции») Авастин ® может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьёзных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальными исходами. Лечение бевацизумабом не следует начинать менее чем через 28 дней после большого хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Авастин ® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства. Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . Это состояние обычно является вторичным по отношению к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образованию свища. Таким образом, Авастин ® следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и незамедлительно назначить им соответствующее лечение. Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получавших Авастин ® , наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин ® можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии лекарственного средства Авастин ® у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии лекарственным средством Авастин ® рекомендуется проводить мониторинг артериального давления. В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Авастин ® следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, должным образом не контролируется антигипертензивной терапией или при развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получавших Авастин ® , редко наблюдались симптомы, свидетельствующие о синдроме обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, такими симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота с гипертензией или без неё. Подтвердить диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдаётся магнитно-резонансной томографии. При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию лекарственным средством Авастин ® . Безопасность повторного курса терапии лекарственным средством Авастин ® для таких пациентов не установлена. Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции») Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии лекарственным средством Авастин ® рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали почти у 1,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . При развитии нефротического синдрома Авастин ® необходимо отменить. Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции») В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин ® . При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин ® необходимо отменить. Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции») Во время лечения препаратом Авастин ® наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе лёгочной эмболии. Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений. Лечение препаратом Авастин ® необходимо прекратить при возникновении угрожающей жизни тромбоэмболии (4 степени), в том числе лёгочной тромбоэмболии (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0). При тромбоэмболии ≤ 3 степени следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3). Кровотечения (см. раздел «Побочные реакции») У пациентов, получающих Авастин ® , существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени Авастин ® следует отменить. Пациентов с признаками и симптомами нелеченых метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) не включали в клинические исследования лекарственного средства Авастин ® на основании результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Авастин ® следует прекратить. Нет информации о профиле безопасности применения лекарственного средства Авастин ® пациентам с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин ® , поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Авастин ® таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин ® и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше. Лёгочное кровотечение/кровохаркание Пациенты с немелкоклеточным раком лёгкого, получавшие Авастин ® , имеют повышенный риск серьёзных, а в некоторых случаях летальных лёгочных кровотечений/кровохаркания. Пациентам, имевшим недавно кровотечения/кровохаркание (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин ® . Расслоение артерий и аневризмы Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов пациентам с артериальной гипертензией или без неё может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом лечения препаратом Авастин ® этот риск следует тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции») В клинических исследованиях сообщалось о застойной сердечной недостаточности. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требовавшая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин ® пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, в анамнезе. В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также имевших другие факторы риска развития застойной сердечной недостаточности. В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующего лечения антрациклинами. Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции») При терапии лекарственным средством Авастин ® в комбинации с некоторыми миелотоксичными режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжёлой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжёлой нейтропенией или без неё (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении лекарственного средства Авастин ® в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака лёгкого, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки. Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции») При терапии лекарственным средством Авастин ® наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций повышенной чувствительности (в том числе анафилактического шока). Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения препаратом Авастин ® рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации необоснованно. Остеонекроз челюстных костей (см. раздел «Побочные реакции») Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Авастин ® . Большинство случаев возникало у пациентов, ранее или одновременно с лекарственным средством Авастин ® получавших бисфосфонаты внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин ® при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении лекарственного средства Авастин ® и бисфосфонатов. Инвазивные стоматологические вмешательства являются известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин ® пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. Если пациент ранее получал или получает бисфосфонаты внутривенно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств. Интравитреальное применение Авастин ® не показан для интравитреального применения. Нарушения со стороны органов зрения О серьёзных нарушениях со стороны органов зрения сообщалось при введении лекарственного средства Авастин ® для внутривенного применения в стекловидное тело при незарегистрированном показании для применения у пациентов со злокачественными опухолями: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в том числе стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела; отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в том числе кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения были серьёзными нежелательными реакциями различной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту. Системные эффекты после введения лекарственного средства Авастин ® в стекловидное тело Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов VEGF в стекловидное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях не из органа зрения и артериальных тромбоэмболиях. Угасание функции яичников/фертильность Авастин ® может нарушать фертильность у женщин (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения препаратом Авастин ® необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности. Содержание натрия Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/флакон натрия, то есть практически не содержит натрия. Иммуногенность Пациенты в двух исследованиях III фазы по изучению адъювантного лечения рака ободочной кишки обследовались методом иммунологического анализа на предмет антител к лекарственному средству Авастин ® . Из этих 2233 пациентов положительный результат был выявлен у 14 пациентов (0,6 %), у трёх из которых были выявлены нейтрализующие антитела. Клиническое значение такой иммунной реакции на Авастин ® неизвестно. Однако ни одно нежелательное явление у какого-либо пациента, у которого развились антитела к лекарственному средству Авастин ® , не было связано с реакцией гиперчувствительности I типа или иммунокомплексной реакцией III типа. Данные по иммуногенности значительно зависят от чувствительности и специфичности применяемого анализа и также могут зависеть от таких факторов, как обработка образцов, время отбора образцов, взаимодействие с другими лекарственными средствами, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты возникновения антител к лекарственному средству Авастин ® при различных показаниях или с частотой возникновения антител к другим терапевтическим белкам может привести к ошибочным выводам.

Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надёжные методы контрацепции. Беременность Нет данных клинических исследований по применению лекарственного средства Авастин ® беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врождённых пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин ® может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин ® вызывает серьёзные пороки развития плода при применении беременным. В пострегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Авастин ® противопоказан при беременности. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли (экскретируется) бевацизумаб в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин ® может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью на время терапии лекарственным средством Авастин ® и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы лекарственного средства Авастин ® . Фертильность Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может неблагоприятно влиять на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузе наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Авастин ® не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении лекарственного средства Авастин ® (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не пройдут.

Лечение препаратом Авастин ® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных реакций. При необходимости лечение препаратом Авастин ® следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Стандартный режим дозирования Метастатический колоректальный рак 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Метастатический рак молочной железы 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Немелкоклеточный рак лёгкого Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого в комбинации с химиотерапией на основе производных платины В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин ® в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания. 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого продемонстрирована при применении обеих доз — 7,5 мг/кг и 15 мг/кг. Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с EGFR-активирующими мутациями в комбинации с эрлотинибом Исследование на мутацию EGFR следует проводить до начала комбинированного лечения препаратом Авастин ® и эрлотинибом. Важно применять валидированный и надёжный метод во избежание ложных результатов. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин ® при применении в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин ® и эрлотинибом до прогрессирования заболевания. За информацией о дозировании и способе применения эрлотиниба обращайтесь к инструкции по медицинскому применению эрлотиниба. Распространённый и/или метастатический почечноклеточный рак 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Эпителиальный рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины Первая линия лечения: в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин ® в качестве монотерапии до прогрессирования основного заболевания или в течение максимально 15 месяцев, либо до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин ® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рецидива заболевания: Авастин ® назначают в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением лекарственного средства Авастин ® длительно в качестве монотерапии до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин ® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин ® применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин ® в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин ® назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1–5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения — до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Рак шейки матки Авастин ® применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан. Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин ® составляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рецидивирующая глиобластома Рекомендуемая доза лекарственного средства Авастин ® составляет 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин ® до прогрессирования заболевания. Применение дозы 15 мг/кг каждые 3 недели не подтверждается имеющимися данными. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек: безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции почек не изучались. Нарушение функции печени: безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались. Дети Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не позволяют дать каких-либо рекомендаций по дозированию. Соответствующие данные о применении бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака лёгкого, рака яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины, рака шейки матки и почек отсутствуют. Способ введения Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 минут. Вводить лекарственное средство Авастин ® внутривенно струйно или болюсно нельзя! Снижение дозы в связи с нежелательными реакциями не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно отменить или временно приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Указания по применению и введению лекарственного средства Авастин ® Авастин ® должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Для приготовления лекарственного средства Авастин ® к введению применяют стерильные иглу и шприц. Авастин ® в виде инфузий нельзя вводить или разводить растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объёма 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4–16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество лекарственного средства Авастин ® можно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций до общего объёма 100 мл. Перед применением раствор необходимо осматривать на наличие механических включений и изменения цвета. Авастин ® предназначен только для однократного применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Не наблюдалось несовместимости лекарственного средства Авастин ® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 °С в 9 мг/мл (0,9 %) растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжёлой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Авастин ® основан на данных применения более чем у 5400 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые в клинических исследованиях получали лечение преимущественно лекарственным средством Авастин ® в комбинации с химиотерапией. Наиболее серьёзными нежелательными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровотечения, включая лёгочные кровотечения/кровохаркание, которые чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин ® , наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии лекарственным средством Авастин ® , вероятно, имеют дозозависимый характер. Нежелательные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности. Некоторые из нежелательных реакций являются такими, которые обычно наблюдаются в связи с химиотерапией; однако Авастин ® может усиливать эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примерами нежелательных реакций являются синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическая сенсорная нейропатия при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушения со стороны ногтей или алопеция при применении с паклитакселом и паронихия при применении с эрлотинибом. Ниже приведены нежелательные реакции, ассоциированные с применением лекарственного средства Авастин ® в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения. Нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие группы. Подробная информация о реакциях, задокументированных в пострегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе. Нежелательные реакции по частоте Ниже перечислены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением лекарственного средства Авастин ® , установленную: • при сравнении частоты нежелательных реакций, отмеченных в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1–5 по NCI-CTCAE (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США) или не менее 2 % по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3–5 по NCI-CTCAE; • в пострегистрационных исследованиях безопасности; • из спонтанных сообщений; • в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервационных исследованиях; • через оценку отдельных клинических случаев. Инфекции и инвазии: часто: сепсис, флегмона, абсцесс b,d , воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко: некротизирующий фасциит с . Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения b , тромбоцитопения; часто: анемия, лимфопения. Со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность, инфузионные реакции a,b,d ; редко: анафилактический шок. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; часто: обезвоживание. Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия b , дизартрия, головная боль, дисгевзия; часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; р едко: синдром обратимой задней энцефалопатии a,b,d ; очень редко: гипертензивная энцефалопатия a . Со стороны органов зрения: очень часто: нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение. Со стороны сердца: часто: застойная сердечная недостаточность b,d , наджелудочковая тахикардия. Со стороны сосудов: очень часто: артериальная гипертензия b,d , тромбоэмболия (венозная) b,d ; часто: тромбоэмболия (артериальная) b,d , кровотечение b,d , тромбоз глубоких вен ; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия a,b , расслоение артерий и аневризмы. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; часто: лёгочное кровотечение / кровохаркание b,d , тромбоэмболия лёгочной артерии, гипоксия, дисфония a ; частота неизвестна: лёгочная гипертензия a , перфорация носовой перегородки a . Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто: перфорация желудочно-кишечного тракта b,d , перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ d,e , желудочно-кишечные расстройства, проктальгия; ч астота неизвестна: желудочно-кишечные язвы a . Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря a,b . Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: осложнения заживления раны b,d , эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушения окраски кожи; часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: артралгия, миалгия; часто: свищ b,d , мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюсти a,b , остеонекроз с локализацией вне нижней челюсти a,f . Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: протеинурия b,d . Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: очень часто: недостаточность яичников b,c,d ; часто: боль в области таза. Врождённые, семейные и генетические нарушения: частота неизвестна: аномалии плода a,b . Исследования: очень часто: снижение массы тела. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; часто: заторможенность. Когда в ходе клинических исследований регистрировались нежелательные реакции всех степеней, включая степень 3–5, также регистрировалась наибольшая частота возникновения нежелательных реакций. Данные не скорректированы по времени лечения. a См. также подраздел «Нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период» ниже. b Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не только состояние или термин предпочтительного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции). c На основе подисследования, проводившегося в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов. d См. также подраздел «Отдельные серьёзные нежелательные реакции». e Ректовагинальные свищи являются наиболее распространёнными в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи». f Наблюдались только у детей. Тяжёлые нежелательные реакции по частоте Тяжёлые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2 % по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3–5 по классификации общих критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжёлые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3–5 не достигала разницы 2 % по сравнению с контрольной группой. Приведённые ниже данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся только в период пострегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-CTCAE неизвестны. Таким образом, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна». Инфекции и инвазии: часто: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесс a,b , инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциит c . Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения a , тромбоцитопения; часто: анемия, лимфопения. Со стороны иммунной системы: часто: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции a,b,c ; редко: анафилактический шок. Со стороны обмена веществ и питания: часто: обезвоживание, гипонатриемия. Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия a ; часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; ч астота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатии a,b,c , гипертензивная энцефалопатия c . Со стороны сердца: часто: застойная сердечная недостаточность a,b , наджелудочковая тахикардия. Со стороны сосудов: очень часто: гипертензия a,b ; часто: тромбоэмболия (артериальная) a,b , кровотечение a,b , тромбоэмболия (венозная) a,b , тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия b,c , расслоение артерий и аневризмы. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: лёгочное кровотечение/кровохаркание a,b , тромбоэмболия лёгочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; ч астота неизвестна: лёгочная гипертензия c , перфорация носовой перегородки c . Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ c,d , желудочно-кишечные расстройства, стоматит, проктальгия; ч астота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта a,b , желудочно-кишечные язвы c , ректальные кровотечения. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря b,c . Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: осложнения заживления раны a,b , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: свищ a,b , миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз челюсти b,c . Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: протеинурия a,b . Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: часто: боль в области таза; частота неизвестна: недостаточность яичников a,b . Врождённые, семейные и генетические нарушения: частота неизвестна: аномалии плода a,с . Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто: астения, слабость; часто: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки. a Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не только состояние или термин предпочтительного использования по MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции). b См. также подраздел «Отдельные серьёзные нежелательные реакции». c См. также подраздел «Нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период». d Ректовагинальные свищи являются наиболее распространёнными свищами в категории «гастроинтестинально-вагинальные свищи». Отдельные серьёзные нежелательные реакции Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения») Лечение препаратом Авастин ® ассоциировалось с тяжёлыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1 % пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком лёгкого, примерно у 1,3 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, примерно у 2,0 % пациентов с метастатическим почечноклеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно у 2,7 % пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальные свищи и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2 % пациентов, то есть у всех пациентов, имевших в анамнезе предшествующее облучение в области таза. Проявления этих явлений варьировались от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдался внутрибрюшинный воспалительный процесс, возникавший в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Летальными были примерно треть серьёзных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2–1 % всех пациентов, получавших Авастин ® . В клинических исследованиях применения лекарственного средства Авастин ® случаи желудочно-кишечных свищей (всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдались у пациентов с другими типами рака. Гастроинтестинально-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240 В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей составила 8,3 % у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , и 0,9 % у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, имевших в анамнезе предшествующее облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-вагинальных свищей в группе, получавшей Авастин ® + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предшествующего облучения (16,7 %) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами области предшествующего облучения (3,6 %). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составили 1,1 % по сравнению с 0,8 %. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-вагинальные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и нуждаться в хирургическом вмешательстве наряду с выведением стом. Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Особенности применения») Лечение препаратом Авастин ® было связано с серьёзными случаями образования свищей, включая летальные. В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки у 1,8 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , и у 1,4 % пациентов контрольной группы наблюдались свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанные с желудочно-кишечным трактом. Нечасто (от ≥ 0,1 % до < 1 %) сообщалось о свищах, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в пострегистрационный период. О свищах сообщали в различное время в ходе лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин ® , большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии. Заживление ран (см. раздел «Особенности применения») Поскольку Авастин ® может негативно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований III фазы. В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28–60 дней до начала лечения препаратом Авастин ® . Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин ® во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьёзных побочных явлений варьировалась между 10 % (4 из 40 пациентов) и 20 % (3 из 15 пациентов). Сообщалось о серьёзных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из которых имели летальные исходы. В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1 % пациентов, получавших Авастин ® , по сравнению с 0,9 % больных контрольных групп. В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3–5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2 % пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1 % в контрольной группе. Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения») В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1 % в группах лечения по схемам, содержащим Авастин ® , по сравнению с 14 % в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI-CTC (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США) у пациентов, получавших Авастин ® , варьировалась от 0,4 до 17,9 %. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертензивный криз) наблюдалась почти у 1 % пациентов, получавших Авастин ® и химиотерапию, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших только химиотерапию. В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3 % пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с эрлотинибом в качестве первой линии лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака лёгкого с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с 14,3 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60 % пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7 % пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась. В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась пероральными антигипертензивными средствами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин ® или госпитализации. Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из которых были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением лекарственного средства Авастин ® , не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией. Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») У пациентов, получавших Авастин ® , редко наблюдались симптомы синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется такими симптомами: судороги, головная боль, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратимой задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдаётся магнитно-резонансной томографии. При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжёлой неконтролируемой гипертензии), и прекращение терапии лекарственным средством Авастин ® . Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения лекарственного средства Авастин ® пациентам с синдромом обратимой задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна. В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратимой задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии. Протеинурия (см. раздел «Особенности применения») В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у 0,7–54,7 % пациентов, получавших Авастин ® . По степени тяжести протеинурия варьировалась от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1 % пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4 % пациентов, получавших лечение. До начала терапии лекарственным средством Авастин ® рекомендуется проводить анализ мочи на выявление протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г / 24 ч требовал отмены терапии лекарственным средством Авастин ® до снижения белка в моче до уровня < 2 г / 24 ч. Кровотечения (см. раздел «Особенности применения») В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3–5 степени по классификации общих критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTC) при приёме лекарственного средства Авастин ® по всем показаниям составляла 0,4–6,9 % по сравнению с 4,5 % пациентов в контрольной группе получения химиотерапии. В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3–5 степени были зарегистрированы у 8,3 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом. Наиболее часто наблюдавшиеся в клинических исследованиях кровотечения были связаны с опухолью или представляли собой небольшие слизисто-кожные кровотечения (например носовое кровотечение). Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения») Значительные или массивные лёгочные кровотечения/кровохаркание в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого. Возможными факторами риска лёгочных кровотечений/кровохаркания являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия лекарственным средством Авастин ® , атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении лекарственного средства Авастин ® доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком лёгкого с известной преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследования. У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3 % при лечении препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5 % больных, получавших только химиотерапию. Явления 3–5 степени наблюдались у 2,3 % больных, получавших лекарственное средство Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с < 1 % больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные лёгочные кровотечения/кровохаркание могут возникать внезапно, и до двух третей серьёзных лёгочных кровотечений были летальными. У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена. Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. раздел «Особенности применения»). Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершённых рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3 %) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (5 степени) среди 96 пациентов (1 %), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно 800 пациентов) был один случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 лиц, получавших бевацизумаб (1,2 %), по данным промежуточного анализа безопасности. Во всех клинических исследованиях лекарственного средства Авастин ® кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались почти у 50 % больных, получавших Авастин ® . Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени по NCI-CTC продолжительностью менее 5 мин, которые прекращались без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима лечения препаратом Авастин ® . Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы. Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения дёсен или вагинальные кровотечения. Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения») Артериальная тромбоэмболия. Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и т. д., наблюдалось у пациентов, получавших Авастин ® при различных показаниях. В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировалась от 3,8 % в группах лечения, включавших Авастин ® , до 2,1 % в контрольных группах химиотерапии. Летальные исходы наблюдались у 0,8 % пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5 % больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , по сравнению с 0,5 % больных, получавших только химиотерапию, инфаркт миокарда наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7 % пациентов, получавших только химиотерапию. В одно клиническое исследование оценки лекарственного средства Авастин ® в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11 % (у 11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8 % (у 6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии. Венозная тромбоэмболия. Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией, и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает лёгочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит. В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировалась от 2,8 до 17,3 % в группе лечения, включавшей Авастин ® , по сравнению с 3,2–15,6 % в контрольных группах. Венозные тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы у 7,8 % пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9 % больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3–5 степени были зарегистрированы почти у 15,6 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином. У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, существует повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин ® и химиотерапией по сравнению с таковым при применении только химиотерапии. Застойная сердечная недостаточность До настоящего времени в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении лекарственного средства Авастин ® по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырёх исследованиях III фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5 % пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,9 % в контрольных группах. У пациентов — участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сопоставима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9 % в группе антрациклин + бевацизумаб и 0 % пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин ® (6,2 %) и антрациклин + плацебо (6,0 %). У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения. Из большинства клинических исследований лекарственного средства Авастин ® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, информации о риске застойной сердечной недостаточности у этих пациентов нет. Предшествующая терапия антрациклинами и/или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки являются факторами риска развития застойной сердечной недостаточности. Повышение частоты возникновения застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, превышавшей 300 мг/м 2 . В этом клиническом исследовании III фазы сравнивались ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что за пациентами, получающими кумулятивную дозу доксорубицина свыше 300 мг/м 2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца. Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилактический шок)/инфузионные реакции (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период») В некоторых клинических исследованиях возникновение анафилактических реакций и реакций анафилактического типа наблюдалось чаще у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. По частоте возникновения эти реакции являются распространёнными (до 5 % пациентов, получавших бевацизумаб). Инфекции В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3–5 степени были зарегистрированы у 24 % пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13 % пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом. Угасание функции яичников / фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью») В исследовании III фазы NSABP C-08 применение лекарственного средства Авастин ® в адъювантном лечении пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-человеческого хорионического гонадотропина, изучалась у 295 женщин в пременопаузе. Новые случаи угасания функции яичников зафиксированы у 2,6 % пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39 % пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 86,2 % женщин. Долгосрочное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно. Нарушения со стороны лабораторных показателей Снижение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин ® . В клинических исследованиях нижеуказанные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей не менее 2 % у больных, получавших лечение препаратом Авастин ® , по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением лекарственного средства Авастин ® транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5–1,9 раза выше исходного уровня), как с протеинурией, так и без неё. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента старше 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3–4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавшими лечение препаратом Авастин ® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов в возрасте < 65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по меньшей мере на 5 % выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавшими бевацизумаб. Частота развития других нежелательных реакций, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурию, застойную сердечную недостаточность и кровотечение, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), получавших Авастин ® , была сопоставима с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет. Дети Безопасность применения лекарственного средства Авастин ® детям и подросткам не установлена. Авастин ® не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших лечение препаратом Авастин ® , наблюдались случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти. Нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период Инфекции и инвазии: редко: некротизирующий фасциит, обычно вторичный по отношению к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свища (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны иммунной системы: часто: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка / затруднённое дыхание, приливы / покраснение / высыпания, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота (см. раздел «Особенности применения»). Редко: анафилактический шок (см. раздел «Особенности применения»). Неврологические расстройства: очень редко: гипертензивная энцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»); редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны сосудов: почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота неизвестна), при сопутствующем применении сунитиниба или без такового (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: дисфония; частота неизвестна: перфорация носовой перегородки, лёгочная гипертензия. Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря. Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна: язва желудочно-кишечного тракта. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: случаи остеонекроза челюстных костей наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . Большинство таких случаев зарегистрировано у пациентов с известными факторами риска возникновения остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или имевших патологию дёсен в анамнезе и нуждавшихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин ® . Врождённые, наследственные и генетические нарушения: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ .

3 лет.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5 % раствором глюкозы наблюдался процесс деградации лекарственного средства Авастин ® , зависимый от концентрации. Не наблюдалось несовместимости лекарственного средства Авастин ® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

По 100 мг / 4 мл или 400 мг / 16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Рош Диагностикс ГмбХ

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария Зандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия