Ауротаз-Р 4,5 г, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АУРОТАЗ-Р (AUROTAZ-Р)

действующие вещества: piperacillin, tazobactam; 1 флакон содержит пиперациллина натрия в эквиваленте пиперациллина 2 г, тазобактама натрия в эквиваленте тазобактама 0,25 г (для дозировки 2,25 г) или 1 флакон содержит пиперациллина натрия в эквиваленте пиперациллина 4 г, тазобактама натрия в эквиваленте тазобактама 0, 5 г (для дозировки 4,5 г).

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до желтоватого цвета в прозрачном стеклянном флаконе, укупоренном серой резиновой пробкой с алюминиевым колпачком типа Flip-off, с пластиковой крышкой фиолетового цвета (для дозировки 2,25 г) или с пластиковой крышкой красного цвета (для дозировки 4,5 г).

Комбинации пенициллинов, в том числе с ингибиторами бета-лактамаз. Код АТХ J01C R05.

Механизм действия. Пиперациллин, полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, подавляет активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перегородки и синтеза клеточной стенки. Тазобактам, бета-лактам, структурно схожий с пенициллинами, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не подавляет ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включая многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазу, которые обладают устойчивостью к самому пиперациллину. Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение. Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (% T>MIC), считается основным фактором, определяющим фармакодинамическую эффективность пиперациллина. Механизм устойчивости. Существует два механизма устойчивости к Ауротаз-Р, а именно: · Инактивация пиперациллинового компонента бета-лактамазами, не ингибируемыми тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не защищает от бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBLs) молекулярных классов А и D. · Модификация пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящая к снижению сродства пиперациллина с молекулярной мишенью у бактерии. Кроме того, изменения проницаемости бактериальной мембраны, а также экспрессия многоканальных эффлюксных насосов, могут вызывать или способствовать устойчивости бактерий к Ауротаз-Р, особенно грамотрицательных бактерий. Граничные значения. EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) установил клинические граничные значения МИК (минимальной ингибирующей концентрации) для пиперациллина/тазобактама (2020-01-01, версия 10.0). С целью тестирования антимикробной чувствительности установлена концентрация тазобактама в 4 мг/л. Патогенный микроорганизм Пороговые значения, связанные со штаммом, в зависимости от штамма (Ч ≤ / Р >), мг/л пиперациллина Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae) 8/16 Pseudomonas aeruginosa < 0,001/16 1 Staphylococcus species – 2 Enterococcus species – 3 Стрептококки групп A, B, C и G – 4 Streptococcus pneumoniae – 5 Стрептококки группы Viridans – 6 Haemophilus influenzae 0,250/0,25 Moraxella catarrhalis – 7 Грамположительные анаэробы (кроме Clostridioides difficile) 8/16 Грамотрицательные анаэробы 8/16 Граничные значения чувствительности, не связанные с видами (ФК/ФД) 4/16 1 Для нескольких агентов EUCAST ввел контрольные точки, которые классифицируют организмы дикого типа (организмы без фенотипически выявленных механизмов приобретенной устойчивости к агенту) как «чувствительный, повышенное воздействие (П)» вместо «чувствительный, стандартный режим дозирования (Ч)». Граничные значения для определения чувствительности для этих комбинаций организм/агент указаны как произвольные, «за пределами шкалы» граничные значения Ч ≤ 0,001 мг/л. 2 Большинство стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, а некоторые устойчивы к метициллину. Любой механизм делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть чувствительными ко всем пенициллинам. Стафилококки, устойчивые к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамаз, изоксазолилпенициллинам (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин) и нафциллину. Что касается препаратов, вводимых перорально, следует соблюдать осторожность, чтобы достичь достаточного воздействия на место инфекции. Стафилококки, протестированные на устойчивость к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. Чувствительные к ампициллину S. saprophyticus являются mecA-негативными и чувствительными к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без). 3 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него) определяется на основе чувствительности к ампициллину. Устойчивость к ампициллину встречается нечасто у E. faecalis (следует проверить с помощью теста МИК), но часто встречается у E. faecium. 4 Чувствительность Streptococcus групп A, B, C и G к пенициллинам определяется на основе чувствительности к бензилпенициллину, за исключением феноксиметилпенициллина и изоксазолилпенициллинов для Streptococcus группы B. Streptococcus групп A, B, C и G не продуцируют бета-лактамазы. Добавление ингибитора бета-лактамаз не добавляет клинической пользы. 5 Для исключения механизмов устойчивости к бета-лактамам следует использовать тест на оксациллин 1 мкг диска или тест МИК на бензилпенициллин. Когда результат скрининга отрицательный (зона ингибирования оксациллина ≥ 20 мм или МИК бензилпенициллина ≤ 0,06 мг/л), все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические контрольные точки, чувствительны без дальнейшего тестирования, за исключением цефаклора, который следует рассматривать как «чувствительный, повышенное воздействие (П)». Streptococcus pneumoniae не продуцирует бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамаз не добавляет клинической пользы. Чувствительность определяется по ампициллину (МИК или диаметр зоны). 6 Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить по бензилпенициллину или ампициллину. Для изолятов, устойчивых к бензилпенициллину, чувствительность определяется на основе ампициллина. 7 Чувствительность можно определить по амоксициллину/клавулановой кислоте. Чувствительность. Распространенность приобретенной устойчивости выбранных штаммов может различаться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь локальную информацию об устойчивости, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, если локальное распространение устойчивости ставит под сомнение целесообразность использования лекарственного средства для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций, следует обратиться к эксперту. Группы штаммов в зависимости от чувствительности к пиперациллину/тазобактаму. В основном чувствительные штаммы: аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis (только изоляты, чувствительные к ампициллину или пенициллину), Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (только изоляты, чувствительные к метициллину), Staphylococcus spp., коагулазо-негативные (только изоляты, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B) †, Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A) †; аэробные грамотрицательные микроорганизмы Citrobacter koseri, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis; анаэробные грамположительные микроорганизмы Clostridium spp., Eubacterium spp., анаэробные грамположительные кокки ††; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы группа Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp. Штаммы, для которых приобретенная устойчивость может стать проблемой: аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae †, группа Streptococcus viridans †; аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. Микроорганизмы с природной устойчивостью: аэробные грамположительные микроорганизмы Corynebacterium jeikeium; аэробные грамотрицательные микроорганизмы Burkholderia cepacia, Legionella spp., Ochrobactrum anthropi, Stenotrophomonas maltophilia. Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. † Стрептококки не являются бактериями, продуцирующими β-лактамазу; устойчивость этих организмов обусловлена изменениями в пенициллинсвязывающих белках (ПСБ), и, следовательно, чувствительные изоляты чувствительны только к пиперациллину. Не сообщалось об устойчивости S. pyogenes к пенициллину. †† В том числе Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus и Peptostreptococcus spp. Исследование Merino [инфекции кровотока, вызванные продуцентами (ESBL)]. В проспективном открытом рандомизированном клиническом исследовании не меньшей эффективности с параллельными группами лечения пиперациллином/тазобактамом по сравнению с меropenемом не привело к не менее чем 30-дневной смертности у взрослых пациентов с нечувствительными к цефтриаксону инфекциями кровотока E. coli или K. pneumoniae. В общей сложности 23 из 187 пациентов (12,3 %), рандомизированных для приема пиперациллина/тазобактама, достигли первичного результата смертности через 30 дней по сравнению с 7 из 191 пациента (3,7 %) из группы приема меropenема (разница риска 8,6 % [односторонний 97,5 % ДИ (доверительный интервал) от –∞ до 14,5 %]; P = 0,90 для не меньшей эффективности). Разница не соответствовала границе для не меньшей эффективности в 5 %. Эффекты были последовательными в анализе протокольной популяции: 18 из 170 пациентов (10,6 %) достигли первичного результата в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 7 из 186 (3,8 %) в группе меropenема (разница риска 6,8 % [односторонний 97,5 % ДИ от –∞ до 12,8 %]; Р = 0,76 для не меньшей эффективности). Клинический и микробиологический эффекты (вторичные результаты) на 4-й день наблюдались у 121 из 177 пациентов (68,4 %) в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 138 из 185 (74,6 %) в группе меropenема (разница риска 6,2 % [95 % ДИ от 15,5 до 3,1 %]; P = 0,19). Для вторичных результатов статистические тесты были двусторонними, при этом показатель P < 0,05 считался значимым. В этом исследовании был выявлен дисбаланс в показателях смертности между исследуемыми группами. Предполагалось, что смерть в группе пиперациллина/тазобактама связана не с сопутствующей инфекцией, а с основными заболеваниями.

Адсорбция. Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама после внутривенного введения (в течение более 30 минут) в дозе 4,5 г составляют 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно. Распределение. И пиперациллин, и тазобактам примерно на 30 % связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия других соединений. Связывание с белками метаболитов тазобактама незначительно. Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, в том числе в интерстициальной жидкости, желчном пузыре, легких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 % до 100 % по сравнению с плазменной. Как и в случае приема других препаратов группы пенициллинов, распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкое при условии отсутствия у пациентов воспаления оболочек мозга. Биотрансформация. Пиперациллин метаболизируется до дезэтилового метаболита, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до микробиологически неактивного единственного метаболита. Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин выводится быстро в неизмененном виде, 68 % принятой дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80 % принятой дозы в неизмененном виде, а остальное — в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также секретируются с желчью. После введения однократной или многократных доз пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы составил от 0,7 до 1,2 часа. Доза и продолжительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама увеличивался при снижении почечного клиренса. Введение тазобактама значительно не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама. Особые популяции пациентов. Периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются примерно на 25 % и 18 % соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл/мин наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 раза для пиперациллина и в 4 раза для тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Гемодиализом выводится от 30 % до 50 % пиперациллина/тазобактама, а также дополнительно 5 % тазобактама выводится в виде метаболита. В результате перитонеального диализа выводится примерно 6 % и 21 % дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, в том числе до 18 % дозы тазобактама выводится в виде метаболита. Педиатрическая популяция. При исследовании фармакокинетики в данной возрастной группе приблизительный показатель клиренса у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет сравнивали с показателем у взрослых. Средний показатель для возрастной группы (среднеквадратичное отклонение) составил 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Приблизительный клиренс пиперациллина для пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составлял 80 % от этого значения. Средний для возрастной группы объем распределения пиперациллина (среднеквадратичное отклонение) составил 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста. Пациенты пожилого возраста. Средний показатель периода полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми людьми был длиннее на 32 % и 55 % соответственно. Эта разница, вероятно, вызвана возрастными изменениями клиренса креатинина. Раса. Различий между фармакокинетикой пиперациллина и тазобактама у азиатских (n=9) и европейских (n=9) здоровых добровольцев, которым вводили разовую дозу 4,5 г, не отмечено. Клинические характеристики.

Ауротаз-Р показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет: Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: – тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию); – осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит); – осложненные внутрибрюшные инфекции; – осложненные инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы). Лечение пациентов с бактериемией, которая имеет место в сочетании или может быть связана с любой из указанных выше инфекций. Ауротаз-Р можно применять для лечения у пациентов с нейтропенией и лихорадкой, предположительно вызванными бактериальной инфекцией. Дети в возрасте от 2 до 12 лет: – осложненные внутрибрюшные инфекции. Ауротаз-Р может использоваться для лечения у педиатрических пациентов с нейтропенией и лихорадкой, предположительно вызванными бактериальной инфекцией. Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, любому другому антибактериальному средству группы пенициллинов или вспомогательным веществам. Острые тяжелые аллергические реакции на любые другие бета-лактамные средства в анамнезе (например, цефалоспорины, монобактамы или карбапенемы).

Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к пролонгации нервно-мышечной блокады. Учитывая подобный механизм действия, ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым неполяризующим миорелаксантом, может быть пролонгирована при введении пиперациллина. Антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут влиять на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб. Метотрексат. Пиперациллин может уменьшить выведение метотрексата, поэтому для предотвращения токсического эффекта необходимо контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови у пациентов. Пробенецид. Как и в случае с другими препаратами пенициллиновой группы, одновременное применение пробенецида и препарата Ауротаз-Р приводит к пролонгации периода полувыведения и уменьшению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако пиковые концентрации обоих препаратов в плазме крови не меняются. Аминогликозиды. Пиперациллин отдельно или с тазобактамом существенно не меняет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек от легкой до средней степени. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболита M1 также существенно не менялась при введении тобрамицина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином. Информацию о совместном применении пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах «Несовместимость» и «Способ применения и дозы». Ванкомицин. Исследования показали повышение частоты острого нарушения функции почек у пациентов, которым одновременно вводили пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с ванкомицином (см. раздел «Особенности применения»). В части исследований взаимодействие зависело от дозы ванкомицина. Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не зарегистрировано. Влияние на лабораторные анализы. Неферментативные методы определения глюкозы в моче могут дать ложноположительные результаты, как и при применении других препаратов пенициллиновой группы. Поэтому во время терапии лекарственным средством рекомендуется использовать ферментативный метод определения глюкозы в моче. Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. На измерение белка с помощью тест-полоски влияния нет. Прямая проба Кумбса может быть положительной. Тесты Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA могут дать ложноположительные результаты у пациентов, получающих лекарственное средство. Сообщалось о перекрестных реакциях с полисахаридами и полифуранозами, не относящимися к Aspergillus, при использовании теста Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Положительные результаты вышеназванных анализов у пациентов, принимающих Ауротаз-Р, необходимо подтверждать другими диагностическими методами.

Выбирая данное лекарственное средство для лечения конкретного пациента, следует учитывать целесообразность использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия на основе таких факторов, как тяжесть инфекции и распространенность устойчивости к другим соответствующим антибактериальным средствам. Перед началом терапии Ауротаз-Р следует тщательно исследовать пациента на наличие предыдущих реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим бета-лактамным средствам (например, цефалоспоринам, монобактамам или карбапенемам) и другим аллергенам. Зарегистрированы серьезные, а иногда и с летальным исходом реакции гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные, включая шок) у пациентов, получавших терапию пенициллинами, в том числе лекарственным средством с действующим веществом пиперациллин/тазобактам. Эти реакции более вероятны у лиц с чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют прекращения применения антибиотика и могут потребовать назначения адреналина и проведения других неотложных мероприятий. Лекарственное средство может приводить к возникновению тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении у пациента высыпаний на коже следует тщательно следить за его состоянием и прекратить применение пиперациллина/тазобактама при прогрессировании кожных поражений. Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявляться тяжелой и стойкой диареей, иногда опасной для жизни пациента. Симптомы псевдомембранозного колита могут возникать во время антибактериальной терапии или после ее проведения. В таких случаях применение лекарственного средства следует прекратить. Лечение Ауротаз-Р может привести к появлению резистентных организмов, которые в свою очередь могут вызвать суперинфекцию. У некоторых пациентов, принимавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда подобные реакции были связаны с нарушениями коагуляции, а именно: времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени. Чаще всего подобные нарушения наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. В случае выявления кровотечения введение антибиотиков следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Поскольку при пролонгированной терапии могут развиться лейкопения и нейтропения, следует проводить периодический мониторинг показателей крови. Как и в случае приема других препаратов группы пенициллинов, при превышении рекомендованных доз у пациентов (особенно у пациентов с нарушенной функцией почек) возможно появление неврологических осложнений в виде нервно-мышечного возбуждения или судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, пиперациллин. Часто о таких случаях сообщалось после лечения, продолжавшегося более 10 дней. ГЛГ — это опасный для жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (такими как лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. Если диагноз ГЛГ установлен, лечение пиперациллином/тазобактамом (piperacillin/tazobactam), пиперациллином следует прекратить. Почечная недостаточность. Учитывая потенциальную нефротоксичность, пиперациллин/тазобактам следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек и больным на гемодиализе (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо скорректировать внутривенные дозы и интервалы введения в зависимости от степени нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). В ходе дополнительного анализа с использованием данных, собранных в масштабном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения общеупотребительных антибиотиков больным в критическом состоянии, применение пиперациллина/тазобактама связывали с меньшей частотой возникновения обратимого улучшения показателей СКФ по сравнению с другими антибиотиками. По результатам этого дополнительного анализа было установлено, что пиперациллин/тазобактам является причиной задержки нормализации функции почек у таких больных. Комбинированное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть связано с увеличением частоты острого поражения почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит 108 мг (4,70 ммоль) натрия на флакон Ауротаз-Р в дозировке 2 ,25 г или 216 мг (9,41 ммоль) натрия на флакон Ауротаз-Р в дозировке 4,5 г. Это следует учитывать больным, находящимся на диете с низким содержанием натрия. У пациентов с низким уровнем калия в организме или у принимающих калийснижающие препараты может развиться гипокалиемия. У таких больных необходимо периодически контролировать электролитный баланс.

Беременность. В настоящее время не существует или имеется ограниченное количество данных о применении Ауротаз-Р беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие токсического воздействия на плод, однако тератогенность отсутствовала при дозах, токсичных для материнского организма. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Ауротаз-Р можно применять в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода. Период грудного вскармливания. Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрацию тазобактама в грудном молоке не исследовали. Лечение женщин в период грудного вскармливания данным лекарственным средством показано только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка. Фертильность. Исследования на крысах показали, что внутрибрюшинное введение тазобактама или комбинации пиперациллина/тазобактама не оказывает влияния на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Исследований влияния на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось.

Дозирование. Доза и частота введения лекарственного средства Ауротаз-Р зависят от тяжести и локализации инфекции, а также предполагаемых возбудителей. Взрослые и дети в возрасте от 12 лет. Инфекции. Обычная доза препарата Ауротаз-Р (4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама) составляет 4,5 г каждые 8 часов. При госпитальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Данная схема введения также может применяться для лечения пациентов с особо тяжелыми формами других выявленных инфекций. В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения для взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с указанием показаний или состояний: Частота введения / Показания к применению Ауротаз-Р в дозировке 4,5г: Каждые 6 часов — Тяжелая пневмония; нейтропения у взрослых, предположительно связанная с бактериальной инфекцией. Каждые 8 часов — Осложненные инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит); осложненные внутрибрюшные инфекции; инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы). Пациенты с почечной недостаточностью. Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы): Клиренс креатинина (мл/мин) — Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама: > 40 — Коррекция дозы не требуется; 20-40 — Максимальная рекомендуемая доза: 4 г/0,5 г каждые 8 часов; < 20 — Максимальная рекомендуемая доза: 4 г/0,5 г каждые 12 часов. В связи с тем, что гемодиализ выводит 30-50 % пиперациллина за 4 часа, необходимо вводить одну дополнительную дозу пиперациллина/тазобактама 2 г/0,25 г после каждого сеанса диализа. Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или значением клиренса креатинина выше 40 мл/мин коррекция дозы не требуется. Дети в возрасте от 2 до 12 лет. Инфекции. В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения и дозирование в соответствии с массой тела детей в возрасте от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний: Доза в соответствии с массой тела и частота введения / Показания или состояния: 80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама на кг массы тела каждые 6 часов — Нейтропения у детей, у которых наблюдается жар, предположительно вызванный бактериальной инфекцией*; 100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 часов — Осложненные внутрибрюшные инфекции*. * Не превышать максимальную дозу 4,5 г, введенную в течение 30 минут. Пациенты с почечной недостаточностью. Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы): Клиренс креатинина (мл/мин) — Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама: > 50 — Коррекция дозы не требуется; ≤ 50 70 мг — пиперациллина/8,75 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 часов. Для детей на гемодиализе необходима одна дополнительная доза в 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама на кг массы тела после каждой процедуры диализа. Дети в возрасте до 2 лет. Эффективность и безопасность Ауротаз-Р для лечения детей в возрасте до 2 лет не установлены. Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют. Продолжительность лечения. Обычно продолжительность лечения для большинства показаний составляет 5-14 дней. Однако для определения продолжительности лечения следует руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования. Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного применения. Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо проводить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор. Содержимое флакона необходимо развести растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. При постоянном встряхивании восстановление раствора происходит в течение 5-10 минут. Содержимое флакона — Объем растворителя*, который следует добавить во флакон: Пиперациллин/тазобактам 2 г/0,25 г — 10 мл; Пиперациллин/тазобактам 4 г/0,5 г — 20 мл. * Совместимые растворители для восстановления: • Стерильная вода для инъекций 1; • 0,9 % раствор натрия хлорида; • 5 % водный раствор глюкозы 1. Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одно дозирование 50 мл. Восстановленные растворы должны быть извлечены из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама. Восстановленные растворы могут быть дополнительно разведены до необходимого объема (от 50 мл до 150 мл) с одним из следующих совместимых растворителей: • Стерильная вода для инъекций; • 0,9 % раствор натрия хлорида; • 5 % водный раствор глюкозы.

Препарат применять детям в возрасте от 2 лет.

Симптомы. Сообщалось о передозировке препарата. Большинство таких случаев, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендуемых доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендуемых доз для внутривенного введения (особенно у больных с почечной недостаточностью). Лечение. В случае передозировки дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама следует прекратить. Специфический антидот неизвестен. Лечение — поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента. Избыточную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Чаще всего сообщалось о такой побочной реакции препарата, как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Среди наиболее серьезных побочных реакций — псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые наблюдались у от 1 до 10 пациентов из 10000. В большинстве случаев побочные действия при применении препарата Ауротаз-Р не были тяжелыми (диарея, рвота, тошнота, высыпания), переносились пациентами, не требуя отмены. Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса-Джонсона не может быть оценена на основе имеющихся на данный момент данных. В таблице ниже перечислены нежелательные реакции, классифицированные по классам систем органов в преимущественно применяемых терминах MedDRA. Данные о побочных реакциях, приведенные ниже, по частоте их возникновения в порядке снижения тяжести. Побочные реакции указаны по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Классы систем органов — Побочные эффекты: Инфекции и инвазии — Часто: кандидозная суперинфекция*; Редко: псевдомембранозный колит. Со стороны кроветворной и лимфатической системы — Часто: тромбоцитопения, анемия*; Нечасто: лейкопения; Редко: агранулоцитоз; Частота неизвестна: панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия*. Со стороны иммунной системы — Частота неизвестна: анафилактоидный шок*, анафилактический шок*, анафилактоидные реакции*, анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*. Со стороны метаболизма и питания — Нечасто: гипокалиемия. Психические расстройства — Часто: бессонница; Частота неизвестна: бред*. Со стороны нервной системы — Часто: головная боль; Нечасто: судорожный припадок*. Со стороны сердечно-сосудистой системы — Нечасто: артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — Редко: носовое кровотечение; Частота неизвестна: эозинофильная пневмония. Со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто: диарея; Часто: боль в животе, рвота, запоры, тошнота, диспепсия; Редко: стоматит. Со стороны гепатобилиарной системы — Частота неизвестна: гепатит*, желтуха. Со стороны кожи и подкожной клетчатки — Часто: высыпания, зуд; Нечасто: мультиформная эритема*, крапивница, макулопапулезные высыпания*; Редко: токсический эпидермальный некролиз*; Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона*, эксфолиативный дерматит, реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)*, острый генерализованный экзантематозный пустулез*, буллезный дерматит, пурпура. Со стороны опорно-двигательной системы, соединительной ткани и костей — Нечасто: артралгия, миалгия. Со стороны функции почек и мочевыводящих путей — Частота неизвестна: почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит*. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата — Часто: повышение температуры, реакции в месте введения; Нечасто: озноб. Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований — Часто: повышение уровней аминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, снижение общего содержания белка и альбумина в крови, положительный прямой тест Кумбса, повышение уровней креатинина, щелочной фосфатазы, мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени; Нечасто: снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлинение протромбинового времени; Частота неизвестна: удлинение времени кровотечения, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови. * Побочные реакции, определенные в постмаркетинговый период. Терапия пиперациллином была связана с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у больных муковисцидозом. Эффекты бета-лактамных антибиотиков. Бета-лактамные антибиотики, включая пиперациллин/тазобактам, могут вызвать проявления энцефалопатии и судороги (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата являются важным мероприятием. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях в государственные органы здравоохранения.

2 лет.

Хранить в сухом недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C. После растворения препарат пригоден для применения в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 2-8 °С. Несовместимость. Нельзя смешивать препарат Ауротаз-Р с другими лекарственными средствами в одном шприце или инфузионном флаконе, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Если Ауротаз-Р необходимо применять одновременно с другим антибиотиком (например, с аминогликозидами), препараты следует вводить раздельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида. Ауротаз-Р не следует смешивать с другими веществами в шприце или флаконе для инфузий, поскольку совместимость не установлена. Ввиду наличия химической нестабильности Ауротаз-Р не следует применять в растворах, содержащих только бикарбонат натрия. Ауротаз-Р не следует добавлять к препаратам крови или гидролизату альбумина.

По 2,25 г или 4,5 г порошка в стеклянном флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ауробиндо Фарма Лимитед Юнит XII / Aurobindo Pharma Limited Unit XII. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Сарвей № 314, поселок Бачупалли, Бачупалли Мандал, округ Медчал Малкаджири, Хайдарабад, штат Телангана, 500 090, Индия / Survey Number 314, Bachupally (village), Bachupally Mandal, Medchal Malkajgiri District, Hyderabad, Telangana state, 500 090, India.