Атрогрел 75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АТРОГРЕЛ (Atrogrel)

действующее вещество: клопидогрел ; 1 таблетка содержит: клопидогрел в виде клопидогрела бисульфата (в пересчете на 100 % клопидогрел ) − 75 мг; вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, масло касторовое гидрогенизированное; пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, кармин (Е 120).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Антитромботические средства. Код АТХ В01А С04.

Механизм действия. Клопидогрел − это пролекарство. Один из метаболитов клопидогрела является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y 12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни (который составляет примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, помимо АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвободившимся АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное подавление агрегации тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрела оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE – сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, случившиеся недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (< 35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела по 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда. Клопидогрел по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоящая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогрела и 1020 событий − в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) − 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2-16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, леченных 2 года, дополнительно у 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов удавалось избежать развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значимых различий между терапией клопидогрелом (5,8 %) и АСК (6 %). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у перенесших инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7 %; ДИ: 8,9-36,2), меньший эффект (достоверно не отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ОСР = 7,3 %; ДИ: -5,7-18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование только на основании недавно перенесенного инфаркта миокарда, влияние клопидогрела по численным показателям было меньшим, но при этом статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР = -4 %; ДИ: -22,5-11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов старше 75 лет был ниже, чем у пациентов £ 75 лет. Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с разными заболеваниями, или различие было случайным. Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых в течение последних 24 часов наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза – 300 мг, затем – 75 мг/сутки, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Длительность лечения составляла до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациентов получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогрела и 719 (11,4 %) − в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 %-28 %; p=0,00009) для группы клопидогрела (17 % − при консервативном лечении, 29 % − если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % − если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, составлявшим 22 % (ДИ: 8,6-33,4), 32 % (ДИ: 12,8-46,4), 4 % (ДИ: -26,9-26,7), 6 % (ДИ: -33,5-34,3) и 14 % (ДИ: -31,6-44,2) в периоды 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрел + АСК, более не возрастал, а риск кровотечений оставался (см. раздел «Особенности применения»). Применение клопидогрела во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ОСР = 43,3 %; ДИ: 24,3-57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ОСР = 18,2 %; ДИ: 6,5-28,3 %). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогрела и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6-21 %, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогрела и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается значимое ОСР (26,2 %), свидетельствующее в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ОСР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и долговременного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75-325 мг 1 раз в сутки). У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациентов, у которых в течение последних 12 часов произошел ИМ с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, затем – по 75 мг/сутки, n=1752) или плацебо (n=1739), оба − в комбинации с АСК (нагрузочная доза – 150-325 мг, после чего – по 75-162 мг/сутки), фибринолитическим агентом и при необходимости − с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ до проведения коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические − 68,7 %, фибриннеспецифические − 31,1 %), 89,5 % − гепарин, 78,7 % − бета-блокаторы, 54,7 % − ингибиторы АПФ и 63 % − статины. Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и с преимуществом 36 % в пользу клопидогрела (95 % ДИ: 24-47 %; p < 0,001), в основном в связи с уменьшением случаев окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами. В подгрупповом анализе CLARITY PCI участвовали 1863 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). У пациентов, получавших нагрузочную дозу (НД) 300 мг клопидогрела (n=933), наблюдалось значительное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта после ЧКВ по сравнению с получавшими плацебо (n=930) (3,6% при предварительном лечении клопидогрелом против 6,2% при плацебо, OR: 0,54; 95% ДИ: 0,35-0,85; p=0,008). У пациентов, получавших НД 300 мг клопидогрела, наблюдалось значительное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с получавшими плацебо (7,5% при предварительном лечении клопидогрелом против 12,0% при плацебо, OR: 0,59; 95% ДИ: 0,43-0,81; p=0,001). Однако эта составная конечная точка при оценке в общей популяции исследования CLARITY не была статистически значимой как вторичная конечная точка. Не наблюдалось существенной разницы в частоте больших или малых кровотечений между обоими методами лечения (2,0% при предварительном лечении клопидогрелом против 1,9% при предварительном лечении плацебо, p>0,99). Результаты этого анализа подтверждают раннее применение нагрузочной дозы клопидогрела при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST и стратегию рутинной предварительной терапии клопидогрелом у пациентов, перенесших ЧКВ. Двухфакторный дизайн исследования COMMIT включал 45852 пациентов, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, подтвержденный отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сутки, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сутки) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов различного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и сохранялся в течение первых 24 часов. Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг для пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводят ЧКВ. Исследование CURRENT-OASIS-7 («Применение оптимальных доз клопидогрела и аспирина для уменьшения рецидивов. Организация по оценке стратегий при ишемических синдромах, 7 версия»). Это рандомизированное факторное исследование включало 25 086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС), которым было назначено раннее ЧКВ. Пациентов случайным образом распределили на группы с применением удвоенной дозы (600 мг в 1-й день, затем 150 мг в 2-7-й день, затем 75 мг в сутки) по сравнению с применением стандартной дозы (300 мг в 1-й день, затем 75 мг в сутки) клопидогрела и высокой дозы (300-325 мг в сутки) или низкой дозы (75-100 мг в сутки) аспирина. 24 835 зарегистрированным пациентам с ОКС была проведена коронарная ангиография, а 17 263 пациентам было проведено ЧКВ. У 25 086 пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась схожая частота сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта (4,2 % при приеме клопидогрела в дозе 600/150/75 мг против 4,4 % при приеме клопидогрела в дозе 300/75/75 мг, ВР 0,94; 95 % ДИ 0,83–1,06; р = 0,30). Значительные кровотечения чаще наблюдались при приеме клопидогрела в дозе 600/150/75 мг (2,5 %) по сравнению с дозой 300/75/75 мг (2,0 %), ВР 1,24; 95 % ДИ: 1,05–1,46; р = 0,01. Среди 17 263 пациентов, которым проводили ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой, удвоенная доза клопидогрела снизила частоту первичной конечной точки (3,9% против 4,5%, скорректированный ВР = 0,86, 95% ДИ 0,74-0,99, p = 0,039) и значительно снизила тромбоз стента (1,6% против 2,3%, ВР: 0,68; 95% ДИ: 0,55-0,85; p = 0,001). Значительные кровотечения чаще случались при удвоенной дозе, чем при стандартной дозе клопидогрела (1,6% против 1,1%, ВР = 1,41, 95% ДИ 1,09-1,83, p = 0,009). В этом исследовании нагрузочная доза клопидогрела 600 мг продемонстрировала стабильную эффективность у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и пациентов в возрасте < 75 лет. Исследование ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения повреждения миокарда во время ангиопластики − инфаркт миокарда»). В этом рандомизированном, проспективном, международном, многоцентровом исследовании оценивали предварительное лечение клопидогрелом в НД 600 мг по сравнению с 300 мг клопидогрела при срочном ЧКВ по поводу ИМ с подъемом сегмента ST. Пациенты получали клопидогрел в НД 600 мг (n=103) или клопидогрел в НД 300 мг (n=98) перед ЧКВ, а затем по 75 мг/сутки с дня после проведения ЧКВ до 1 года. У пациентов, получавших клопидогрел в НД 600 мг, наблюдался значительно меньший размер инфаркта по сравнению с получавшими клопидогрел в НД 300 мг. Оценка < 3 по шкале перфузии TIMI после ЧКВ при НД 600 мг наблюдалась реже (5,8 % против 16,3 %, р = 0,031), была улучшена ФВЛЖ при выписке (52,1 ± 9,5 % против 48,8 ± 11,3 %, р = 0,026), а в течение 30 дней серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений было меньше (5,8 % против 15 %, р = 0,049). Не наблюдалось увеличения частоты кровотечений или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день). Исследование HORIZONS-AMI («Гармонизация результатов реваскуляризации и установки стентов при остром инфаркте миокарда»). Это исследование с апостериорным анализом было проведено для оценки того, обеспечивает ли НД 600 мг более быстрое и сильное подавление активации тромбоцитов. При проведении анализа оценивали влияние НД 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические результаты у 3311 пациентов из основного исследования (n = 1153; группа НД 300 мг; n = 2158; группа НД 600 мг) перед катетеризацией сердца с последующей дозой 75 мг/сутки в течение ≥ 6 месяцев после выписки. Результаты продемонстрировали достоверно более низкие 30-дневные (без коррекции) показатели смертности (1,9 % против 3,1 %, р = 0,03), повторного инфаркта (1,3 % против 2,3 %, р = 0,02) и наличного или вероятного тромбоза стента (1,7 % против 2,8 %, р = 0,04) при применении НД 600 мг без более высокой частоты кровотечений. Согласно многофакторному анализу, нагрузочная доза клопидогрела 600 мг была независимым предиктором снижения частоты серьезных нежелательных сердечных явлений в течение 30 дней (ВР 0,72 [95 % ДИ 0,53–0,98], p = 0,04). Частота крупных кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе НД 600 мг и 9,4 % в группе НД 300 мг (р = 0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе НД 600 мг и 13,8 % в группе НД 300 мг (р = 0,03). В метаанализ (Vyas et al., 2014) для оценки клинического преимущества НД клопидогрела 600 мг у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и проведением ЧКВ были включены данные девяти исследований, опубликованных в период с 2009 по 2012 год. Основными конечными точками эффективности и безопасности были серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления и крупные кровотечения. Достоверное уменьшение серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений наблюдалось при применении НД 600 мг (ВШ 0,75; 95 % ДИ 0,63–0,91; р=0,003) по сравнению с дозой 300 мг без увеличения риска развития серьезных кровотечений (600 мг [89 явлений у 3551 пациентов, 2,5 %] и 300 мг [63 явления у 2796 пациентов, 2,25 %]; ВШ 0,84; 95 % ДИ 0,60 − 1,16; р=0,28). В метаанализе (Siller-Matula et al., 2011), включавшем 5 рандомизированных и 2 нерандомизированных исследований, сравнивали НД клопидогрела 300 мг (n=11 148) и 600 мг (n=14 235) у пациентов, которым проводили ЧКВ. В целом НД 600 мг была связана со снижением относительного риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений на 34 % (ВР 0,66; 95 % ДИ 0,52 − 0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопидогрела не была связана с повышенным риском развития крупных кровотечений (ВР 0,91; 95 % ДИ 0,73 − 1,15; р = 0,44). Длительное (12 месяцев) применение клопидогрела пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST после ЧКВ. Исследование CREDO («Клопидогрел для уменьшения нежелательных явлений при наблюдении»). Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелом после ЧКВ. 2116 пациентов были рандомизированы для получения НД 300 мг клопидогрела (n=1053) или плацебо (n=1063) за 3 − 24 часов до ЧКВ. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрел в дозе 75 мг/сутки до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогрела получали клопидогрел в дозе 75 мг/сутки, а в контрольной группе − плацебо. Обе группы получали аспирин в течение всего исследования. Через 1 год при применении клопидогрела наблюдалось значительное снижение комбинированного риска смерти, ИМ или инсульта (относительное снижение на 26,9 %, 95 % ДИ 3,9 − 44,4; р=0,02; абсолютное снижение на 3 %) по сравнению с плацебо. Значительного увеличения частоты крупных кровотечений (8,8 % при применении клопидогрела против 6,7 % при применении плацебо, р=0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % при применении клопидогрела против 5,6 % при применении плацебо, р=0,84) через 1 год не наблюдалось. Основным выводом по результатам этого исследования является то, что продолжение приема клопидогрела и аспирина в течение по меньшей мере 1 года приводит к статистически и клинически значимому уменьшению основных тромботических явлений. Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience/Promus и Cypher в отношении уменьшения поздних потерь после стентирования»). Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено для оценки того, будет ли 6-месячная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT) не менее эффективна, чем 12-месячная DAPT после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследовании приняли участие 1443 пациента, которым провели имплантацию и которые были рандомизированы для получения 6-месячной DAPT (аспирин 100 - 200 мг/сутки плюс клопидогрел 75 мг/сутки в течение 6 месяцев, а затем только аспирин до 12 месяцев) или 12-месячной DAPT (аспирин 100 - 200 мг/сутки плюс клопидогрел 75 мг/сутки в течение 12 месяцев). Достоверной разницы в частоте недостаточности целевого сосуда (комбинированного показателя сердечной смерти, ИМ или реваскуляризации целевого сосуда), которая была первичной конечной точкой, между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT не наблюдалось (ВР 1,14; 95 % ДИ 0,70 − 1,86; р = 0,60). Кроме того, исследование не продемонстрировало существенной разницы по конечной точке безопасности (комбинированного показателя смерти, ИМ, инсульта, тромбоза стента или крупного кровотечения по шкале TIMI) между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT (ВР 1,15; 95 % ДИ 0,64 − 2,06; p = 0,64). Основным выводом по результатам этого исследования было то, что 6-месячная DAPT не уступала 12-месячной DAPT по риску развития недостаточности целевого сосуда. Деэскалация при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Переход с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрел в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсированных исследователями (ISS), − исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS − с данными о клинических результатах. Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугрела, в опорных исследованиях обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было большим в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогрела. Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, которые применяли аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, либо были переведены на применение комбинации аспирина и клопидогрела в фиксированных дозах (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по предыдущей схеме (неизменная DAPT). В общем было проанализировано данные 645 с 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (деэскалационная DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскалационной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составляла 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были сходными в 2 группах. Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе деэскалационной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе деэскалационной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определенные как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалационной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антитромбоцитарном лечении острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сутки (дни 0-14) (n = 1309), либо прасугрела в дозе 5 или 10 мг/сутки (дни 0-7), после чего происходила деэскалация до клопидогрела в дозе 75 мг/сутки (дни 8–14) (n = 1309) в комбинации с АСК (< 100 мг/сутки). На день 14 была проведена оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, которые применяли только прасугрел, продолжали прием прасугрела в течение 11,5 месяца. У пациентов, у которых была выполнена деэскалация, была проведена оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сутки в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали прием клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой эскалации были пациенты, которым применяли либо прасугрел (40 %), либо клопидогрел (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина, и проводилось дальнейшее наблюдение в течение одного года. Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, демонстрируя по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогрела. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая деэскалация не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе деэскалации по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке − частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе деэскалации по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1-5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой деэскалации по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14). Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА с средним и высоким степенем риска. Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогрела и АСК для предупреждения инсульта после острого малого ИИ или ТИА с средним и высоким степенем риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) − CHANCE и POINT − по данным результатов о клинической безопасности и эффективности. CHANCE («Применение клопидогрела пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями»). В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие 5170 пациентов из Китая с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме на 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесенные к группе клопидогрел-АСК, получали клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг на 1-й день лечения, затем с 2-го по 90-й день лечения − клопидогрел в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, случайным образом отнесенные к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогрела с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки с 2-го 90-го дня лечения. Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высоким степенью риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (отношение рисков [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошел у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,7 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжелое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрел-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (Р = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09). POINT («Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малого ишемического инсульта»). В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие пациенты со всего мира (4881 человек) с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50-325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесенные к группе клопидогрела, получали клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг на 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, случайным образом отнесенные к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогрела с 1-го по 90-й день лечения. Первичным показателем эффективности была комбинация крупных ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть вследствие ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогрела в комбинации с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК в качестве монотерапии (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошел у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК в качестве монотерапии (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичный показатель безопасности − крупное кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК в качестве монотерапии (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровоизлияния были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК в качестве монотерапии (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p = 0,001). Анализ динамики исследований CHANCE и POINT. Преимуществ по эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии более 21 дня выявлено не было. Рассмотрена динамика серьезных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT. Динамика серьезных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT: Число случаев; Результаты в исследованиях CHANCE и POINT; Распределение по группам лечения; Всего; 1-я неделя; 2-я неделя; 3-я неделя. Большие ишемические события: АСК (n = 5 035) 458 330 36 21; Клопидогрел + АСК (n = 5 016) 328 217 30 14; Разница 130 113 6 7. Большое кровотечение: АСК (n = 5 035) 18 4 2 1; Клопидогрел + АСК (n = 5 016) 30 10 4 2; Разница -12 -6 -2 -1. Фибрилляция предсердий. В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), имевшие по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК. Исследование ACTIVE-А (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизодов пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по меньшей мере один из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет с сахарным диабетом, требующим медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесенный ИМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка < 45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составил 2 (в пределах 0−6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутричерепное кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50×10 9/л); потребность в применении клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ. 73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с заключением врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), вследствие склонности к падению или травме головы либо наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; в отношении 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. 41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст равнялся 71 лет, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % − бета-блокаторы, 54,6 % − ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % − статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 924 (24,4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ: 2,4-19,1%; р = 0,013), в первую очередь благодаря значительному снижению частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8-38,3 %, р = 0,00001).

В исследовании с повышением доз, проводившемся с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сравнимым с таковым у взрослых, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки. В рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составило 20 дней. Приблизительно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, состоящей из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось, и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогрела и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В ходе дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся. В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогрела. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Всасывание. После перорального приема однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогрела в плазме (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50 % с учетом экскреции метаболитов клопидогрела с мочой. Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций. Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один − с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой − с вовлечением ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное − активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель Cmax для активного метаболита вдвое выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30-60 минут после приема препарата. Выведение. Через 120 часов после приема внутрь меченного 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата. Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствием или ослаблением метаболизма, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63-71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобны показателям, полученным в других группах, выделенных по типу метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен. Аналогично результатам, приведенным выше, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрел, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований. В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоявшая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма. Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом. Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не изучалась у нижеуказанных особых категорий пациентов. Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов. Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах. Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP. Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, наиболее часто наблюдавшимися при доклинических исследованиях на животных, были изменения со стороны печени. Они возникали при введении доз, приводивших к концентрации клопидогрела в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрела в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрела никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогрела крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата. Был проведен ряд исследований генотоксичности клопидогрела в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили какого-либо генотоксического действия препарата. Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелом доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Поэтому нельзя исключить ни непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), ни опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока). Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых: · больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения − через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения − через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; · больных с острым коронарным синдромом: – с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); – с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК (у больных, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, включая пациентов, которым устанавливается стент, или у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия). Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого риска или малый ишемический инсульт (ИИ). Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого риска (показатель по шкале ABCD2 1 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. [1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, длительность и диагнозы сахарного диабета. 2 Шкала инсульта Национального института здоровья. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, которым противопоказано лечение антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата; · тяжелая печеночная недостаточность; · острые кровотечения (в том числе пептические язвы или внутричерепные кровоизлияния).

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения: существует повышенный риск развития кровотечений вследствие потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, в том числе с варфарином, не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг/сутки не изменяет фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), у пациентов, которые в течение длительного времени принимают варфарин, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения вследствие существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травм, операций или других патологических состояний, при которых одновременно применяются ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение одного дня не вызвало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК может приводить к повышенному риску кровотечения, сопутствующее применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Однако есть опыт применения клопидогрела и АСК вместе в течение периода до одного года (см. раздел «Фармакологические свойства»). Гепарин: в исследовании клопидогрела, проведенном с участием здоровых добровольцев, применение клопидогрела не потребовало изменения дозы гепарина и не изменяло влияния гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина оценивали у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была сходной с таковой, наблюдавшейся при приеме тромболитических средств и гепарина одновременно с АСК (см. раздел «Побочные реакции»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в исследовании с участием здоровых добровольцев сопутствующее применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечений, при сопутствующем применении СИОЗС с клопидогрелом необходима осторожность. Другая сопутствующая терапия. Индукторы CYP2 C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня в плазме крови активного метаболита клопидогрела. Рифампицин мощно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию агрегации тромбоцитов, что, в частности, может повысить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, ожидается, что применение препаратов, подавляющих активность этого фермента, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не выяснена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К мощным или умеренным ингибиторам CYP2C19 относятся, например, омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелом или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелом является аналогичным. В ходе обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития серьезных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола. Нет доказательств того, что другие препараты, уменьшающие продукцию кислоты в желудке, например Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Бустерная антиретровирусная терапия. ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную антиретровирусную терапию (АРТ), имеют высокий риск развития сосудистых событий. У ВИЧ-пациентов, получавших усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ, наблюдалось значительное снижение воздействия активного метаболита клопидогрела и значительное снижение ингибирования агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость этих результатов не определена, поступали спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, у которых после деобструкции наблюдались повторные окклюзионные явления или тромботические события во время нагрузочного курса лечения клопидогрелом. Действие клопидогрела и среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов могут быть снижены при одновременном применении ритонавира. Поэтому следует избегать одновременного применения клопидогрела с усиленной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами: был проведен ряд исследований с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. При применении клопидогрела с: – атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно не было выявлено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия; – фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами не выявлено значимого влияния на фармакодинамику клопидогрела; – дигоксином или теофиллином: фармакокинетические показатели не изменялись; – антацидными средствами: влияния на уровень абсорбции клопидогрела не выявлено; – фенитоином, толбутамидом: результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2 C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом; Субстраты CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. В связи с риском повышения концентрации в плазме крови одновременное применение клопидогрела и препаратов, которые преимущественно выводятся с помощью метаболизма CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела), следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). За исключением исследований взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, данные которых приведены выше, исследований взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам с атеротромбозом, не проводили. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях с клопидогрелом, применяли ряд сопутствующих препаратов, в т.ч. диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых взаимодействий. Как и в случае с другими пероральными ингибиторами P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может привести к задержке и снижению абсорбции клопидогрела, вероятно, вследствие замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть возможность применения парентерального антитромбоцитарного средства у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других опиоидных агонистов. Розувастатин: было показано, что у пациентов прием клопидогрела в дозе 300 мг увеличивает экспозицию розувастатина в 2 раза (AUC) и 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема 75 мг клопидогрела − в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно проводить развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты всякий раз при возникновении симптомов, свидетельствующих о возможном кровотечении во время применения препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также пациентам, получающим лечение АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2 или СИОЗС, или мощными индукторами CYP2C19, или другими препаратами, связанными с риском развития кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если планируется хирургическое вмешательство и антитромботический эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением любого нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может занимать больше времени, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или длительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте ≥ 75 лет из-за повышенного риска кровотечения в этой популяции. Из-за ограниченных клинических данных применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг пациентам в возрасте ≥ 75 лет с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST и чрескожным коронарным вмешательством и повышенным риском кровотечения следует рассматривать только после индивидуальной оценки врачом риска кровотечения у пациента. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими симптомами, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождаемого или не сопровождаемого кровотечением, следует рассмотреть диагноз приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать соответствующее лечение. Применение клопидогрела следует прекратить. Недавно перенесенный ишемический инсульт. · Начало терапии. - У пациентов с острым малым ишемическим инсультом или ТИА среднего и высокого риска двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа после начала события. - Нет данных о соотношении польза-риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ишемическим инсультом или пациентов с ТИА среднего и высокого риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. - У пациентов с немалым ишемическим инсультом монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после начала события. · Пациенты с немалым ишемическим инсультом (NIHSS > 4). Из-за отсутствия данных применение двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). · Недавний малый ишемический инсульт или ТИА среднего и высокого риска у пациентов, для которых показано или планируется интервенционное вмешательство. Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или пациентам, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. В этих ситуациях двойная антиагрегантная терапия не рекомендована. Цитохром Р450 2С19 (CYP2 C19). Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрела. Кроме того, у них значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19. Сейчас доступны тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента. Поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено, поэтому следует избегать сопутствующего применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела в плазме крови и может повысить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, являющихся субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует расспросить о наличии в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), поскольку поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек и/или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, имеют повышенный риск развития такой же или другой реакции на другие тиенопиридины. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь геморрагический диатез, ограничен. Поэтому таким пациентам клопидогрел следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный препарат. Препарат содержит масло касторовое гидрогенизированное, что может вызвать расстройство желудка и диарею. Если пациент забыл принять дозу препарата и прошло менее 12 часов после планового приема, препарат необходимо принять как можно скорее, после чего следующую дозу следует принять вовремя. Если прошло более 12 часов − следует пропустить прием забытой дозы и принять вовремя следующую дозу препарата. Недопустимо принимать двойную дозу препарата. Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь из-за повышения риска желудочно-кишечного кровотечения. Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам (меры предосторожности). Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. Грудное вскармливание. Неизвестно, экскретируется ли клопидогрел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрела на фертильность.

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначать по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелом следует продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел следует назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте от 75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если назначено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ): - клопидогрел следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг у пациентов, которым проводят первичное ЧКВ, и у пациентов, которым проводят ЧКВ через 24 часа после применения фибринолитической терапии. Пациентам в возрасте ≥ 75 лет нагрузочную дозу 600 мг следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»); - пациентам, которым проводят ЧКВ в течение 24 часов после начала фибринолитической терапии, следует применять нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Лечение клопидогрелом следует продолжать в дозе 75 мг один раз в день вместе с АСК 75-100 мг в день. В клинической практике диапазон назначаемой поддерживающей дозы АСК составляет от 75 мг до 325 мг в сутки. Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства»). Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска или малым ишемическим инсультом. Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогрела один раз в сутки и АСК в дозе 75-100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в разовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начинать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) и продолжать его. В случае пропуска дозы: − если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время; − если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы. Фармакогенетика. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и сниженную метаболическую активность CYP2C19, зависит от расовой/этнической принадлежности. Оптимальный режим дозирования у лиц со сниженным метаболизмом CYP2C19 пока не установлен. Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими геморрагическими осложнениями. Лечение: симптоматическое. Специфического антидота нет. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения эффекты клопидогрела можно устранить переливанием тромбоцитарной массы.

Краткое описание профиля безопасности. Безопасность применения клопидогрела изучена у более чем 44000 пациентов, принявших участие в клинических исследованиях (из них более 12000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, действие клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы больных. Помимо данных клинических исследований, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике. Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, при этом она чаще всего возникала в первый месяц лечения. В исследовании CAPRIE у пациентов, применявших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечения составила 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК. В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрел + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК. В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения большого кровотечения была сходной в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов, различавшихся по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии. В исследовании COMMIT общая частота возникновения больших нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сходной в обеих группах. В исследовании ACTIVE-А частота возникновения больших кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах большие кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрел + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрел + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно). В исследовании TARDIS у пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавших интенсивную антитромбоцитарную терапию из трех лекарственных средств (АСК + клопидогрел + дипиридамол), наблюдались избыточные кровотечения и кровотечения тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелом или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированное общее ВШ 2,54, 95 % ДИ 2,05-3,16, p < 0,0001). Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе «Орган-Класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке снижения их серьезности. Кровь и лимфатическая система. Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия. Редко: нейтропения, включая тяжелую нейтропению. Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А. Сердечные нарушения. Частота неизвестна: синдром Куниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности к клопидогрелу. Иммунная система. Очень редко: сывороточноподобный синдром, анафилактоидные/анафилактические реакции. Частота неизвестна: перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особенности применения»); инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще в японской популяции). Психические нарушения. Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания. Нервная система. Нечасто: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях − с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение. Очень редко: изменение вкусового восприятия, агевзия. Органы зрения. Нечасто: кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное). Органы слуха и вестибулярный аппарат. Редко: вертиго. Сосудистые нарушения. Часто: гематома. Очень редко: тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Часто: носовое кровотечение. Очень редко: кровотечения из дыхательных путей (кровохаркание, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония. Желудочно-кишечный тракт. Часто: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия. Нечасто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм. Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние. Очень редко: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит. Гепатобилиарная система. Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени. Кожа и подкожная клетчатка. Часто: подкожное кровоизлияние. Нечасто: сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура). Очень редко: буллезные дерматиты (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса−Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP)), ангионевротический отек, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, синдром медикаментозной гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, красный плоский лишай. Репродуктивная система и молочные железы. Редко: гинекомастия. Костно-мышечная система, соединительная ткань и кости. Очень редко: мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия. Почки и мочевыделительная система. Нечасто: гематурия. Очень редко: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови. Общие нарушения. Часто: кровотечение в месте пункции. Очень редко: лихорадка. Лабораторные исследования. Нечасто: удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по адресу: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 1, 3 или 6 блистеров в пачке.

По рецепту.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.