Аторвастерол комбі 20 мг+10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АТОРВАСТЕРОЛ КОМБИ (ATORVASTEROL COMBI)

действующие вещества: 1 таблетка содержит: аторвастатина кальция тригидрата в количестве, эквивалентном аторвастатину 10 мг, и эзетимиба 10 мг, или аторвастатина кальция тригидрата в количестве, эквивалентном аторвастатину 20 мг, и эзетимиба 10 мг, или аторвастатина кальция тригидрата в количестве, эквивалентном аторвастатину 40 мг, и эзетимиба 10 мг; вспомогательные вещества: слой 1 (аторвастатина): целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, кальция карбонат (тип L), гидроксипропилцеллюлоза (100сР), полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), магния стеарат; слой 2 (эзетимиба): лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая (тип KG-1000), магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: Таблетки по 10 мг/10 мг: таблетки капсулообразной формы от белого до почти белого цвета с одной стороны с тиснением «1». Таблетки по 20 мг/10 мг: таблетки капсулообразной формы от белого до почти белого цвета с тиснением «2» с одной стороны. Таблетки по 40 мг/10 мг: таблетки капсулообразной формы от белого до почти белого цвета с одной стороны с тиснением «3».

Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин и эзетимиб. Код АТХ C10В А05.

Аторвастерол Комби – это комбинированное гиполипидемическое средство, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами входящих в его состав аторвастатина и эзетимиба. Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) – фермента, который превращает ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стеролов (в т. ч. холестерина). Холестерин и триглицериды циркулируют в крови в составе липопротеиновых комплексов, которые делятся на липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). В клинических исследованиях доказано, что повышенные уровни в плазме крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и аполипопротеина В (АпоВ) (белковой части ЛПНП) способствуют прогрессированию атеросклероза и являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой летальности, тогда как повышенные уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина А (АпоА) (белковой части ЛПВП) ассоциируются со снижением этого риска. Аторвастатин подавляет ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ЛПОНП, ТГ и увеличивает концентрацию ХС ЛПВП и АпоА у пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией, гетерозиготной (семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, смешанной дислипидемией и изолированной гипертриглицеридемией. У пациентов с дисбеталипопротеинемией он также снижает концентрацию в плазме крови ХС ЛППП. Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30–46 %), ХС-ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина B (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС-ЛПВП и аполипопротеина A1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. У человека фармакологическую активность проявляют как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в организме. Индивидуальное дозирование аторвастатина основывается на терапевтическом ответе. У мальчиков и девочек в постменархеальный период (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и АпоВ в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения аторвастатина в дозе выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние долгосрочной эффективности терапии аторвастатином в детском возрасте на снижение заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не установлено. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений. В клинических исследованиях аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых осложнений и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных осложнений, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста пациента или исходного уровня ХС ЛПНП. Эзетимиб. Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов (растительные стероиды – ситостерол и кампестерол) в тонком кишечнике. При поступлении в тонкий кишечник эзетимиб подавляет абсорбцию холестерина на границе щетки тонкого кишечника и замедляет всасывание холестерина и фитостеролов, что приводит к уменьшению их поступления из кишечника в печень. Эзетимиб на > 50–55 % подавлял абсорбцию холестерина у пациентов с гиперхолестеринемией легкой и средней степени тяжести. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез холестерина в печени, он не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови жирорастворимых витаминов A, D и Е и не повышает продукцию кортикостероидных гормонов. У пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижает уровень в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП. В клинических исследованиях доказано, что эзетимиб и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказывают взаимодополняющее действие, и при их одновременном применении гиполипидемический эффект возрастает в несколько раз по сравнению с монотерапией статинами. Таким образом, Аторвастерол комби существенно повышает эффективность лечения дислипидемий по сравнению с монотерапией статинами.

Было показано биоэквивалентность комбинированного препарата и одновременно применяемых в соответствующих дозах эзетимиба и аторвастатина. Аторвастатин. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема, концентрация его в плазме крови достигает максимума (C max ) в течение 1–2 часов. Скорость и степень абсорбции аторвастатина возрастают пропорционально дозе и уменьшаются при применении вместе с пищей приблизительно на 25 % и 9 % соответственно. При приеме вечером его концентрация в плазме крови была ниже, приблизительно на 30 % для С m ах (максимальная концентрация в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время»), чем при утреннем приеме, однако пища и время приема существенно не влияют на степень гиполипидемического действия аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л, более 98 % связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении в эритроциты. Аторвастатин метаболизируется до орто- и пара—гидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. In vitro подавление ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и параги­дроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 3А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме человека вследствие совместного применения с эритромицином, являющимся ингибитором указанного фермента. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако он не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2 % дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой. Эзетимиб. После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом с образованием эзетимиб-глюкуронида. Максимальная концентрация в плазме крови (С max ) определяется через 1–2 часа для эзетимиб-глюкуронида и через 4–12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не влияет на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме. Эзетимиб можно принимать как во время, так и между приемами пищи. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно. Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом с последующим выведением с желчью. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови в соотношении примерно 10–20 % и 80–90 % от общего эзетимиба в плазме соответственно. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа, имеется кишечно-печеночная рециркуляция. Примерно 78 % и 11 % от общего количества принятой дозы выводится за 10-дневный период с калом и мочой соответственно. Абсорбция, метаболизм и другие фармакокинетические показатели эзетимиба у подростков в возрасте от 10 лет и взрослых одинаковы, фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют. Взаимодействие с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При исследовании здоровых гиперхолестеринемических (ХС ЛПНП 130 мг/дл) взрослых субъектов одновременный прием эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки не оказывал существенного влияния на биодоступность ловастатина, симвастатина, правастатина, аторвастатина, флувастатина и розувастатина, и, наоборот, не было существенного влияния на биодоступность общего эзетимиба и эзетимиба при одновременном применении с ловастатином (20 мг 1 раз в сутки), правастатином (20 мг 1 раз в сутки), аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки), флувастатином (20 мг 1 раз в сутки) или розувастатином (10 мг 1 раз в сутки). Клинические характеристики.

Аторвастерол Комби в виде дополнения к диете показан как заместительная терапия для лечения взрослых с первичной (гетерозиготной и гомозиготной семейной и несемейной формами) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией, которая уже контролируется аторвастатином и эзетимибом, назначаемыми одновременно в той же дозе.

Аторвастерол комби противопоказан: - при повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; - в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); - пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза; - пациентам, принимающим противовирусные препараты глекапревир/пибрентасвир для лечения гепатита C.

Фармакодинамические взаимодействия. Потенциальное взаимодействие с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы может быть обусловлено несколькими механизмами. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые действия ферментов (например CYP3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови и привести к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза. Необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных средств за дополнительной информацией об их потенциальном взаимодействии с аторвастатином и/или об изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировке дозы и схем применения. Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Влияние других лекарственных средств на Аторвастерол Комби. Для эзетимиба: Антациды. Одновременное применение с антацидами приводит к снижению степени всасывания эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым. Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином средняя величина площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшалась примерно на 55 %. Вследствие этого взаимодействия постепенное снижение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при добавлении эзетимиба к холестирамину может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»). Циклоспорин. Во время исследования с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза эзетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие лекарственные средства, зафиксировано увеличение экспозиции общего эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. В ходе перекрестного исследования с двумя периодами с участием двенадцати здоровых добровольцев ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с однократной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привел к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с соответствующим показателем при введении однократной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного применения эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. С осторожностью следует начинать прием лекарственного средства Аторвастерол Комби на фоне применения циклоспорина. У пациентов, принимающих Аторвастерол Комби и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»). Фибраты. Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба примерно в 1,5–1,7 раза соответственно. Для аторвастатина: Влияние на аторвастатин лекарственных средств, применяемых одновременно. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для печеночных транспортеров, транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности-1 (MDR1) и резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременный прием лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и к увеличению риска развития миопатии. Риск также может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ингибиторы CYP3A4. Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Если возможно, следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, определенными противовирусными препаратами для лечения гепатита C (в том числе элбасвиром/гразопревиром) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и т. д.). В случае невозможности избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином следует рассмотреть вопрос о применении меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1). Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Наблюдался повышенный риск развития миопатии при применении эритромицина в комбинации со статинами. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а значит, одновременное назначение их с лекарственным средством Аторвастерол Комби может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз лекарственного средства Аторвастерол Комби. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир), может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и развитию миопатии; поэтому, в зависимости от назначенной дозы, следует рассмотреть возможность коррекции дозы аторвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с аторвастатином повышает концентрацию аторвастатина в плазме крови в 1,9 раза (см. таблицу 1), поэтому не следует превышать дозу лекарственного средства Аторвастерол Комби 10/20 мг в сутки пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренцем, рифампицином, зверобоем) может привести к непостоянному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A4 и ингибирование фермента-переносчика ОАТР1В1 гепатоцитов) рекомендуется одновременное применение его с аторвастатином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае невозможности избежать одновременного применения этих лекарственных средств следует тщательно контролировать их эффективность у пациентов. Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления печеночного транспортера захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если нельзя избежать одновременного применения этих лекарственных средств, рекомендуется снижение дозы препарата Аторвастерол Комби и проведение клинического мониторинга его эффективности (см. таблицу 1). Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с явлениями, связанными с мышцами, включая рабдомиолиз. Риск этих явлений может увеличиваться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с явлениями, связанными с мышцами, включая рабдомиолиз. Таким образом, риск этих явлений увеличивается при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов во время лечения препаратом Аторвастерол Комби. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже при одновременном приеме аторвастатина и колестипола (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74). При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, достигаемый при приеме каждого из этих лекарственных средств по отдельности. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами повышается риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до настоящего времени неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Пациентам, которым необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить лечение аторвастатином на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Колхицин. Несмотря на то что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином. Боцепревир. При применении с боцепревиром экспозиция аторвастатина увеличивалась. В случае необходимости одновременного применения с лекарственным средством Аторвастерол Комби терапию следует начинать с минимально возможной дозы лекарственного средства Аторвастерол Комби с постепенным повышением дозы до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным мониторингом безопасности применения, не превышая суточную дозу 10/20 мг. Для пациентов, принимающих Аторвастерол Комби, доза лекарственного средства не должна превышать суточную дозу 10/20 мг в период одновременного применения с боцепревиром. Влияние лекарственного средства Аторвастерол Комби на фармакокинетику других лекарственных средств. Для эзетимиба: В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба. Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием двенадцати здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении лекарственного средства Аторвастерол Комби к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо проводить надлежащий мониторинг МНО (см. раздел «Особенности применения»). Для аторвастатина: Дигоксин. При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина наблюдалось незначительное повышение равновесной концентрации дигоксина. Состояние пациентов, принимающих дигоксин, следует должным образом контролировать. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Варфарин. В клиническом исследовании у пациентов, получавших постоянную терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки с варфарином привело к небольшому уменьшению протромбинового времени примерно на 1,7 с в течение первых 4 дней приема лекарственного средства; значения протромбинового времени вернулись к норме через 15 дней лечения аторвастатином. Хотя были сообщения о очень редких случаях возникновения клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, перед началом терапии аторвастатином у пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто в начале терапии необходимо определять протромбиновое время с целью избежания значимых изменений протромбинового времени. Документально подтверждено, что после стабилизации протромбиновое время можно контролировать с интервалами, как обычно рекомендуют для пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты. Если доза аторвастатина изменяется или прекращается его применение, эту процедуру следует провести повторно. Терапия аторвастатином не связана с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Таблица 1: Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина. Одновременно применяемые препараты и режим дозирования; Аторвастатин доза (мг); Изменение AUC &; Клинические рекомендации #. Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 8 дней (с 14 по 21 день); 40 мг в первый день, 10 мг на двадцатый день; 9,4 раза. Если одновременное применение с аторвастатином необходимо, не следует превышать суточную дозу аторвастатина 10 мг. Рекомендуется клинический мониторинг состояния здоровья таких пациентов. Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней; 20 мг, разовая доза; 7,9 раза. Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза; 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней; 8,7 раза. Лопинавир 400 мг, 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг, 2 раза в сутки, 14 дней; 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней; 5,9 раза. Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуется уменьшение поддерживающих доз аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 20 мг, рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов. Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней; 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней; 4,5 раза. Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир (300 мг 2 раза в сутки в течение 5–7 дней с повышением дозы до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день), с 4 по 18 день, через 30 мин после применения аторвастатина; 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней; 3,9 раза. Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуется уменьшение поддерживающих доз аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 40 мг, рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов. Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней; 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней; 3,4 раза. Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня; 40 мг, разовая доза; 3,3 раза. Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней; 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней; 2,5 раза. Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней; 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней; 2,3 раза. Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней; 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней; 1,74 раза. Специальных рекомендаций нет. Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ грazопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней; 10 мг, разовая доза; 1,95 раза. Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими элбасвир или гразопревир. Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней; 10 мг, 1 раз в сутки в течение 7 дней; 8,3 раза. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки*; 40 мг, разовая доза; 1,37 раза. Не рекомендуется одновременное употребление больших количеств грейпфрутового сока и применение аторвастатина. Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней; 40 мг, разовая доза; 1,51 раза. После начала приема или последующей корректировки дозы дилтиазема рекомендуется надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней; 10 мг, разовая доза; 1,33 раза. Рекомендуется снижение максимальной дозы и клинический мониторинг таких пациентов. Амлодипин 10 мг, разовая доза; 80 мг, разовая доза; 1,18 раза. Специальных рекомендаций нет. Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели; 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель; 1,00 раза. Специальных рекомендаций нет. Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели; 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель; 0,74 раза**. Специальных рекомендаций нет. Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней; 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней; 0,66 раза. Специальных рекомендаций нет. Efavirenz 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней; 10 мг в течение 3 дней; 0,59 раза. Специальных рекомендаций нет. Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении); 40 мг, разовая доза; 1,12 раза. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином в условиях клинического мониторинга. Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами); 40 мг, разовая доза; 0,20 раза. Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней; 40 мг, разовая доза; 1,35 раза. Рекомендуется снижение начальной дозы и клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней; 40 мг, разовая доза; 1,03 раза. Рекомендуется снижение начальной дозы и клинический мониторинг состояния таких пациентов. Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней; 40 мг, разовая доза; 2,3 раза. Рекомендуется применение более низкой начальной дозы и клинический мониторинг состояния таких пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими боцепревир. & Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением лекарственных средств (одновременное применение с аторвастатином по сравнению с применением монотерапии аторвастатином). # Данные о клинической значимости см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». * Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и способных повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Употребление 1 стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также вызывает снижение площади под кривой «концентрация – время» активного ортогидрокси-метаболита на 20,4 %. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация – время» аторвастатина в 2,5 раза и активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1,3 раза. ** Единичный образец, взятый через 8–16 ч после приема дозы препарата. Таблица 2: Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств. Аторвастатин и режим дозирования; Одновременно применяемое лекарственное средство; Препарат/доза (мг); Изменение AUC &; Клинические рекомендации. 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней; Дигоксин; 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней; 1,15 раза. Состояние пациентов, принимающих дигоксин, следует тщательно контролировать. 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней; Пероральные контрацептивы; 1 раз в сутки, 2 месяца – норэтистерон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг; 1,28 раза; 1,19 раза. Специальных рекомендаций нет. 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней; Феназон 600 мг, разовая доза*; 1,03 раза. Специальных рекомендаций нет. 10 мг, разовая доза; Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; 1,08 раза. Специальных рекомендаций нет. 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней; Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней; 0,73 раза. Специальных рекомендаций нет. 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней; Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней; 0,99 раза. Специальных рекомендаций нет. & Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением лекарственных средств (одновременное применение с аторвастатином по сравнению с применением только аторвастатина). * При одновременном приеме многократных доз аторвастатина и феназона продемонстрировано незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Миопатия/рабдомиолиз. В пострегистрационный период сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии препаратом и очень редко при добавлении эзетимиба к другим средствам, с которыми связан повышенный риск развития рабдомиолиза. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетно-мышечную систему, вызывая развитие миалгии, миозита и миопатии, а при прогрессировании может привести к рабдомиолизу. Рабдомиолиз – это потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз выше верхней границы нормы, миоглобинемией, миоглобинурией с развитием почечной недостаточности. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе аторвастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием препарата Аторвастерол Комби. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. До начала лечения Аторвастерол Комби пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза следует назначать с осторожностью. До начала лечения следует определять уровень КК при: - нарушении функции почек; - гипотиреозе; - наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесенных в прошлом случаях токсического влияния статинов или фибратов на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем. Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и при применении у особых популяций пациентов, в том числе пациентов с наследственными заболеваниями (см. раздел «Фармакологические свойства»). В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение связанного с лечением риска и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинфосфокиназы. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, так как это может затруднить трактовку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5 – 7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Мониторинг во время лечения: - Пациенты должны знать о необходимости незамедлительно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, или если признаки и симптомы со стороны мышц не проходят после прекращения приема лекарственного средства Аторвастерол Комби. - В случае появления этих симптомов во время лечения препаратом Аторвастерол Комби необходимо определить уровень КФК у этого пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. - Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если уровень КФК превышает ВГН менее чем в 5 раз, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. - После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения препаратом Аторвастерол Комби или начала лечения альтернативным препаратом, в состав которого входит статин, при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. - Терапию лекарственным средством Аторвастерол Комби необходимо прекратить в случае клинически значимого повышения уровня КФК (превышения ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрении на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение аторвастатина с другими лекарственными препаратами. В связи с тем, что в состав лекарственного средства Аторвастерол Комби входит аторвастатин, риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и определенные ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусными препаратами для лечения гепатита C (боцепревиром, телапревиром, элбасвиром/гразопревиром), эритромицином или эзетимибом также возрастает риск развития миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо одновременное применение аторвастатина и указанных выше препаратов, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу лекарственного средства Аторвастерол Комби до возможной минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы лекарственного средства Аторвастерол Комби. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственное средство Аторвастерол Комби нельзя принимать с препаратами фузидовой кислоты для системного применения или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения лекарственного средства Аторвастерол Комби и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Печеночные ферменты. Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, применявших комбинацию эзетимиба и статина, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз (более чем в 3 раза от верхней границы нормы [ВГН]) (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения и периодически в ходе терапии, а также при появлении любых признаков или симптомов поражения печени необходимо оценивать функциональные печеночные пробы. При повышении активности уровня трансаминаз следует проводить лабораторное наблюдение за концентрацией ферментов в крови вплоть до нормализации показателей. В случае более чем трехкратного повышения их активности выше нормы рекомендуется снизить дозу лекарственного средства Аторвастерол Комби или прекратить лечение. Аторвастерол Комби следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Нарушение функции печени. Поскольку последствия увеличения экспозиции эзетимиба неизвестны, применение лекарственного средства Аторвастерол Комби не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой степенью нарушения функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременное применение эзетимиба с другими лекарственными препаратами. Фибраты. Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами не установлены. Поэтому одновременное применение с лекарственным средством Аторвастерол Комби не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин. С осторожностью следует начинать прием лекарственного средства Аторвастерол Комби на фоне применения циклоспорина. У пациентов, принимающих Аторвастерол Комби и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Антикоагулянты. При одновременном приеме эзетимиба с варфарином или с другими антикоагулянтами кумаринового типа, или с флуиндионом необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL). Применение аторвастатина в дозе 80 мг пациентам без ишемической болезни сердца, недавно перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагического инсульта. Повышенный риск повторного инсульта, в частности, был отмечен у больных, уже перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт до начала терапии. Для таких больных следует оценивать соотношение риск/польза при начале лечения аторвастатином (см. раздел «Фармакологические свойства»). Интерстициальная болезнь легких. При лечении некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами. Сахарный диабет. Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что применение статинов может приводить к повышению уровня глюкозы в плазме крови и способствовать развитию сахарного диабета у пациентов с высоким риском развития этой болезни. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает указанный риск, и поэтому он не должен быть основанием для прекращения терапии статинами. Перед началом лечения статинами пациентов группы риска (с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индексом массы тела > 30 кг/м 2, повышенным уровнем триглицеридов, артериальной гипертензией) необходимо обследовать; для таких больных следует оценивать соотношение риск/польза при начале лечения аторвастатином. Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные средства контрацепции во время приема препарата; их следует предупредить о потенциальных нежелательных последствиях лечения для плода (см. раздел «Противопоказания»). Беременность. Применение лекарственного средства Аторвастерол Комби в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Клинические данные о применении лекарственного средства Аторвастерол Комби в период беременности отсутствуют. Аторвастатин. Безопасность применения аторвастатина беременным женщинам не установлена. Контролируемых исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое влияние на репродуктивную функцию. Применение аторвастатина во время беременности может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидснижающих средств в период беременности оказывает незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. Эзетимиб. Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности. Одновременное введение эзетимиба и аторвастатина беременным крысам показало, что в группе, получавшей высокие дозы комбинации эзетимиба с аторвастатином, наблюдалось увеличение такого порока развития скелета, как уменьшение окостенения сегментов грудины, связанное с исследуемым препаратом. Это может быть связано со снижением массы тела плода, которое наблюдалось. У беременных кроликов наблюдалась низкая частота деформаций скелета (срастание сегментов грудины, срастание хвостовых позвонков и асимметричные изменения сегментов грудины). Кормление грудью. Применение лекарственного средства Аторвастерол Комби в период кормления грудью противопоказано. Аторвастатин. Неизвестно, выводится ли аторвастатин или его метаболиты с грудным молоком человека. У крыс концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогична концентрации в молоке. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций женщинам, принимающим лекарственное средство Аторвастерол Комби, не следует кормить детей грудью. Эзетимиб. Эзетимиб не следует применять в период кормления грудью. Исследования на крысах показали, что эзетимиб проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли эзетимиб в грудное молоко человека. На период лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. Фертильность. Исследования фертильности с применением лекарственного средства Аторвастерол Комби не проводились. Аторвастатин. В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок. Эзетимиб. Эзетимиб не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Аторвастерол Комби имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Сообщалось о возникновении головокружения в период лечения.

Дозирование. Рекомендуемая доза лекарственного средства Аторвастерол Комби составляет одну таблетку в сутки. Во время лечения препаратом Аторвастерол Комби пациентам следует придерживаться стандартной гипохолестериновой диеты. Аторвастерол Комби не подходит для начальной терапии. Начинать лечение или корректировать дозу при необходимости следует только с использованием монокомпонентных препаратов, а после установления соответствующих доз можно перейти на комбинированный препарат с фиксированной дозой соответствующей дозировки. Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Аторвастерол Комби для детей и подростков не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени. Аторвастерол Комби не рекомендуется назначать пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (> 7 по шкале Чайлд–Пью, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Аторвастерол Комби противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот. Аторвастерол Комби следует принимать за 2 часа и более до или через 4 часа и более после приема секвестранта желчных кислот. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Для пациентов, принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита C элбасвир/гразопревир одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Способ применения. Аторвастерол Комби предназначен для перорального применения. Таблетку следует проглотить, запивая достаточным количеством жидкости (например стаканом воды). Аторвастерол Комби можно принимать в виде разовой дозы в любое (но желательно всегда в одно и то же) время суток, независимо от приема пищи.

Аторвастерол Комби детям применять противопоказано.

Эзетимиб. В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сутки в течение периода до 14 дней здоровым добровольцам или 40 мг/сутки в течение периода до 56 дней пациентам с первичной гиперхолестеринемией в целом хорошо переносилось. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; в большинстве случаев передозировка не вызвала побочных явлений. Побочные явления, о которых сообщалось, не были серьезными. Не наблюдалось токсичности после однократного перорального введения доз 5000 мг/кг эзетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак. Аторвастатин. Учитывая, что аторвастатин активно связывается с белками плазмы, значительного ускорения клиренса аторвастатина в результате гемодиализа не ожидается. Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Необходимо провести функциональные пробы печени и контролировать уровень КФК в плазме крови.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не может быть определено по имеющимся данным). Класс систем органов; Побочные реакции; Частота; Аторвастатин; Эзетимиб; Эзетимиб + статин. Инфекционные и паразитарные заболевания: Назофарингит – Часто. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: Тромбоцитопения – Редко; Частота неизвестна*. Нарушения со стороны иммунной системы: Аллергические реакции – Часто; Анафилактические реакции – Очень редко; Реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, крапивница, анафилаксия и ангионевротический отек – Частота неизвестна*. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Гипергликемия – Часто; Гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия – Нечасто; Снижение аппетита – Нечасто. Психические расстройства: Кошмары, бессонница – Нечасто; Депрессия – Частота неизвестна*. Нарушения со стороны нервной системы: Головная боль – Часто; Часто; Головокружение – Нечасто; Частота неизвестна*; Гипестезия, дисгевзия, амнезия – Нечасто; Парестезии – Нечасто; Частота неизвестна*; Нечасто; Периферическая нейропатия – Редко; Миастения гравис – Частота неизвестна*. Нарушения со стороны органов зрения: Нечеткость зрения – Нечасто; Нарушение зрения – Редко; Глазная миастения – Частота неизвестна*. Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: Шум в ушах – Нечасто; Потеря слуха – Очень редко. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Боль в глотке и гортани, носовое кровотечение – Часто; Кашель – Нечасто; Одышка – Нечасто; Частота неизвестна*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Метеоризм, диарея – Часто; Часто; Запор – Часто; Частота неизвестна*; Тошнота, диспепсия – Часто; Нечасто; Рвота, отрыжка – Нечасто; Панкреатит – Нечасто; Частота неизвестна*; Боль в животе – Нечасто; Часто; Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – Нечасто; Сухость во рту, гастрит – Нечасто. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Гепатит – Нечасто; Частота неизвестна*; Холестаз – Редко; Печеночная недостаточность – Очень редко; Холелитиаз, холецистит – Частота неизвестна*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Крапивница, кожная сыпь, зуд – Нечасто; Нечасто; Алопеция – Нечасто; Ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – Редко; Мультиформная эритема – Редко; Частота неизвестна*. Нарушения со стороны мышечной, соединительной ткани и костей: Артралгия, мышечные спазмы – Часто; Нечасто; Отек суставов – Часто; Боль в конечностях, боль в спине – Часто; Нечасто; Утомляемость мышц – Нечасто; Мышечная слабость – Нечасто; Нечасто; Боль в шее – Нечасто; Нечасто; Миалгия – Часто; Частота неизвестна*; Часто; Миозит, тендинопатия (иногда осложненная разрывом) – Редко; Иммуноопосредованная некротическая миопатия – Частота неизвестна; Миопатия/рабдомиолиз/ Разрыв мышц – Редко; Частота неизвестна*; Волчаночноподобный синдром – Очень редко. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: Гинекомастия – Очень редко. Нарушения со стороны сосудов: Приливы крови, артериальная гипертензия – Нечасто. Общие расстройства и реакции в месте введения: Периферический отек – Нечасто; Нечасто; Астения – Нечасто; Частота неизвестна*; Нечасто; Боль в грудной клетке – Нечасто; Нечасто; Утомление – Нечасто; Часто; Общее недомогание, пирексия – Нечасто; Боль – Нечасто. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: Патологические показатели функциональных печеночных проб, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови – Часто; Положительный анализ мочи на лейкоциты – Нечасто; Повышение уровня АЛТ и/или АСТ – Нечасто; Часто; Повышение уровня КФК, гамма-глутамилтрансферазы, патологические показатели функциональных печеночных проб – Нечасто. * Период пострегистрационного применения (со статинами или без них). На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие побочные явления: - сексуальная дисфункция; - депрессия; - отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»); - сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» С.А. / Pharmaceutical Works «POLPHARMA» S.A. Хеннинг Арцнаймиттель ГмбХ & Ко. КГ, Германия / Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG, Germany.

ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша / 19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland; Либигштрассе 1-2, Флерсхайм-на-Майне, Гессен, 65439, Германия / Liebigstrasse 1-2, Floersheim Am Main, Hassia, 65439, Germany