Аторвастерол 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АТОРВАСТЕРОЛ (ATORVASTEROL ®)

действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10,36 или 20,72, или 41,44 мг аторвастатина кальция, что соответствует 10 или 20, или 40 мг аторвастатина соответственно; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 10 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглые двояковыпуклые, размером 7 мм; 20 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглые двояковыпуклые, размером 9 мм; 40 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, овальные двояковыпуклые, размером 8,2 × 17 мм.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Аторвастатин представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат – ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ОХ), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (apo B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Аналогичным образом, сниженные уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса – апо В) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП. Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПОНП и ТГ, а также обуславливает нестойкое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и холестерина, не связанного с ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией. Подобно ЛПНП, липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто выявляются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВП и мелкими частицами ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы крови как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет основную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма, а максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей C max и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП является подобным независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % для C max и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приёма препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Средний объём распределения препарата составляет приблизительно 381 литра. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»). Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приёма препарата с мочой выводится менее 2 % дозы. Аторвастатин является субстратом печёночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат мультирезистентного к лекарственным средствам белка 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина. Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови являются более высокими (приблизительно на 40 % для C max и на 30 % для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные у пациентов детского возраста отсутствуют. Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин (примерно на 20 % выше для C max и на 10 % ниже для AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина мужчинам и женщинам. Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, и, следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови. Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения показателей C max и AUC повышаются примерно в 16 раз и в 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»). Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина Таблица 1 Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Соотношение AUC & Соотношение C max & # Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,69 10,66 # Типранавир 500 мг два раза в сутки/ ритонавир 200 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг разовая доза 9,36 8,58 # Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8,3 22,00 # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг разовая доза 7,88 10,60 #, ‡ Саквинавир 400 мг два раза в сутки/ ритонавир 400 мг два раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,93 4,31 # Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ грazопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг разовая доза 1,95 4,34 # Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней 40 мг разовая доза 2,12 1,70 # Кларитромицин 500 мг два раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,54 5,38 # Дарунавир 300 мг два раза в сутки/ ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,45 2,25 # Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг разовая доза 3,23 1,20 Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней 20 мг разовая доза 3,29 2,17 # Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 2,84 # Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,30 4,04 # Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 2,22 # Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 1,37 1,16 Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,51 1,00 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 1,33 1,38 Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 1,18 0,91 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1,00 0,89 Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель Не применяется 0,74 ** Маалокс TC ® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 0,67 Efavirenz 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,59 1,01 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) † 40 мг 1 раз в сутки 1,12 2,90 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † 40 мг 1 раз в сутки 0,20 0,60 # Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,35 1,00 # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,03 1,02 # Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,32 2,66 & Соотношения по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». * Сообщалось о более значительных повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или C max (соотношение C max до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после применения дозы. † Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств Таблица 2 Аторвастатин Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Препарат/доза (мг) Соотношение AUC Соотношение C max 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг однократно 1,03 0,89 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 1,20 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца – норэтистерон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг 1, 28 1, 19 1, 23 1, 30 10 мг раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 0,96 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 0,82 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 0,94 # Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Клинические характеристики.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта.

• снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
• Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей - В качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и: • в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или • у ребенка присутствуют два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

• Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Гиперчувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства.
• При лечении гепатита С противовирусными препаратами – гликапревир/пибрентасвир.
• Беременность.
• Кормление грудью.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, которые принимаются одновременно. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, переносчиком органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат мультирезистентного к лекарственным средствам белка 1 (MDR1) и белка резистентного рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов цитохрома Р 450 3А4 (CYP 3A4) (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Мощные ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (например элбасвира/грazопревира) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3). Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а значит, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. Также такой мониторинг рекомендовано проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы. Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки). Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Комбинация ингибиторов протеаз. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении препарата с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или элбасвир + грazопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, применять эти препараты следует с осторожностью. При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Итак, в отношении пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении препарата в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»). Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов суммированы в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»). Летермовир является ингибитором эфлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Доза препарата аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A4 и OATP1B1/1B3 на сопутствующие препараты может быть различной при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином. Глекапревир и пибрентасвир, элбасвир и грazопревир. Сопутствующее применение глекапревира и пибрентавира или элбасвира и грazопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии. При одновременном применении глекапревира и пибрентавира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза частично через BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A4 ингибирование, поэтому не рекомендуется одновременное применение препарата Аторвастерол пациентам, которые сопутствующе принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пибрентасвир. При одновременном применении элбасвира и грazопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,9 раза частично через BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A4 ингибирование, поэтому доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые сопутствующе принимают лекарственные средства, содержащие элбасвир и грazопревир (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, которые взаимодействуют, суммированы в таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза Таблица 3 Препараты, которые взаимодействуют Медицинские рекомендации по применению Циклоспорин, типранавир + ритонавир, летермовир при одновременном применении с циклоспорином Избегать применения аторвастатина Глекапревир + пибрентасвир Одновременное применение с препаратами, которые содержат глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир, летермовир Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки Нелфинавир Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки Лопинавир + ритонавир, симепревир, производные фибриновой кислоты, эритромицин, азольные противогрибковые средства, липидомодифицирующие дозы ниацина, колхицин Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе *Применять в наименьшей необходимой дозе. Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»). Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»). Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц увеличивается при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренц, рифампицин) может приводить к нестабильному уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и гидроксид алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не менялось. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина. Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводили. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в пристальном наблюдении, может потребоваться временное приостановление лечения аторвастатином. Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 %. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин. Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении пациентам, которые проходили длительное лечение варфарином. Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином. Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводили.

Скелетные мышцы Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек является фактором риска развития рабдомиолиза. Таким пациентам требуется более тщательный мониторинг для выявления нарушений со стороны скелетных мышц. Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита С), повышает риск миопатии/рабдомиолиза. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротическую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается недомоганием, повышением температуры или если признаки заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию. Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в таблице 3. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии аторвастатином и любым из этих препаратов, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно следить за состоянием пациентов в отношении любых симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в сторону увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии. Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги). После применения статинов сообщалось о случаях возникновения de novo или обострения уже имеющейся миастении гравис или глазной миастении (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Аторвастерол следует прекратить в случае усиления симптомов. Сообщалось о рецидивах после повторного применения того же или другого статина. Нарушение функции печени Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Наблюдалось стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, возникшее 2 раза или более) у пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Был зарегистрирован один случай желтухи. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или близким к этим уровням без остаточных явлений. Более половины пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах. Перед началом терапии аторвастатином рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и проводить анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами гипербилирубинемии или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»). Эндокринная функция Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и влияет ли он вообще, на систему «половые железы–гипофиз–гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин. Применение пациентам после недавнего инсульта или транзиторной ишемической атаки В клиническом исследовании, в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг применяли пациентам без ишемической болезни сердца, имевшим в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предшествующих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения. Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с группой плацебо. Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта на момент включения в исследование, были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). Не наблюдалось никаких различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами в возрасте от 65 до 75 лет и пациентами в возрасте от 75 лет, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пожилой возраст (от 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, аторвастатин следует с осторожностью назначать пожилым людям. Печеночная недостаточность Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»). Перед началом лечения Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: -нарушении функции почек; -гипофункции щитовидной железы; -наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе; -перенесенных ранее случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; -перенесенных ранее заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя. Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (выше верхней границы нормы более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить расшифровку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц носят тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение с другими лекарственными препаратами Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения лекарственного средства Аторвастерол пациентам, принимающим даптомицин, если только польза от одновременного применения не перевешивает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2-3 раз в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, противовирусными средствами для лечения гепатита С (например, бцепревиром, телапревиром, элбасвир/грazопревир), эритромицином, ниацином или эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Аторвастерол и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Интерстициальная болезнь легких При лечении некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. Проявлениями этой болезни являются одышка, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами. Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер оказалось недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты. Ограничения применения Аторвастатин не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы в отношении липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Беременность. Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть, поскольку безопасность его применения беременным не установлена и нет явной пользы от приёма гиполипидемических препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, Аторвастерол может вредно влиять на плод. Приём препарата Аторвастерол следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»). Аторвастерол противопоказан беременным женщинам, расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Контрацепция. Аторвастерол может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом. Клинические данные. Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после обнаружения беременности. Период грудного вскармливания. Аторвастерол противопоказан в период грудного вскармливания. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, которым необходимо лечение аторвастатином, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами незначительное.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с доз 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время суток, независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10-17 лет) Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг/сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовали). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или как основную терапию, если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия Аторвастатин можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозирование для пациентов с нарушением функции почек Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или некоторые ингибиторы протеаз Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин, ингибитор протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, а также для пациентов с ВИЧ, принимающих в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг, также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для определения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы вируса гепатита С элбасвир/гразопревир одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для определения наименьшей необходимой дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически, при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Ввиду высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и печеночных ферментов. У пациентов, получавших лечение аторвастатином, наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции (независимо от причинной связи): назофарингит, артралгия, диарея, боль в конечностях и инфекция мочевыводящих путей. К другим нежелательным реакциям относятся: общие нарушения: недомогание, пирексия; со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз, диспепсия; со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отёчность суставов, разрыв мышц, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия), мышечные спазмы, волчаночноподобный синдром; частота неизвестна – миастения гравис. Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия; со стороны нервной системы: кошмарные сновидения, бессонница; со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение; со стороны кожи и её придатков: крапивница; со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушения зрения; со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах; со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия; со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: частые (> 1/100, < 1/10); нечастые (> 1/1000, < 1/100); редкие (> 1/10000, < 1/1000); очень редкие (< 1/10000). Со стороны нервной системы: частые: головная боль; нечастые: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии. Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые: запор; нечастые: панкреатит, рвота. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз. Общие нарушения: нечастые: астения, боль в груди, периферические отёки, повышенная утомляемость. Нарушения метаболизма и питания: нечастые: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Со стороны печени и желчного пузыря: очень редкие: печеночная недостаточность. Со стороны кожи и соединительной ткани: кожная сыпь, зуд, алопеция; редкие: ангионевротический отёк, буллёзный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственно обусловленная лихеноидная реакция. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые: боль в горле и гортани. Со стороны сосудов: редкие: васкулит. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: частые: аллергические реакции; очень редкие: анафилаксия. Со стороны органов зрения: нечастые: затуманивание зрения; частота неизвестна – глазная миастения. Изменения результатов лабораторных анализов: частые: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечастые: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ–КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У некоторых пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший верхнюю границу нормы более чем в 3 раз. Это явление наблюдалось также при применении других ингибиторов ГМГ–КоА-редуктазы. У других пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Нежелательные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт. В исследовании ASCOT пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг ежедневно или плацебо; профиль безопасности и переносимости препарата в группе пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо. В исследовании CARDS пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки или плацебо – не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами. Случаев рабдомиолиза не сообщалось. В исследовании TNT у пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки, наблюдались более серьёзные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина, по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата. Стойкие повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы диапазона, дважды в течение 4-10 дней) наблюдались у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и 10 мг. Повышения креатининкиназы (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина, по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина. В исследовании IDEAL не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьёзных нежелательных реакций между группами. В исследовании SPARCL с участием пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг или плацебо, наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печёночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы диапазона дважды в течение 4-10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с группой плацебо. Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин, чем в группе плацебо. Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у пациентов в группе, получавшей аторвастатин, и у пациентов в группе плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Ретроспективный анализ показал, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта и повышал частоту случаев геморрагического инсульта по сравнению с плацебо. Значимых различий между группами лечения по показателям летальности от всех причин не наблюдалось. Часть пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, была численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, чем в группе плацебо. Опыт пострегистрационного применения препарата. В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены указанные ниже нежелательные реакции. Поскольку о них сообщали на добровольной основе, а размер популяции пациентов неизвестен, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отёк, буллёзные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печёночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь лёгких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Нежелательные реакции в целом не были серьёзными и были обратимыми после прекращения приёма статинов, со временем до начала проявления симптома от 1 дня до нескольких лет и исчезновения симптома (медиана продолжительности составила 3 недели). Во время применения некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщали о следующих нежелательных реакциях: Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц. Общие нарушения: боль в груди, периферический отёк, недомогание, утомляемость. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови. Дети (в возрасте 10-17 лет). В ходе 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в целом был сходен с профилем плацебо (см. разделы «Способ применения и дозы», «Дети»).

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Фармацевтический завод «Польфарма» С.А., Польша / Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A., Poland.

На ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша/ 19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.