Аторвастатин-Тева 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства А торвастатин -Т ева (A torvastatin -T eva)

действующее вещество: аторвастатин; одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аторвастатина 1 или 10 мг, или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг (в виде аторвастатина кальция); вспомогательные вещества: ядро: целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбонат, мальтоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка: гипромеллоза (E 464), гидроксипропилцеллюлоза, триэтилцитрат (E 1505), полисорбат 80, титана диоксид (E 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 10 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером приблизительно 9,7 мм × 5,2 мм. 20 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером приблизительно 12,5 мм × 6,6 мм. 40 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером приблизительно 15,6 мм × 8,3 мм. 80 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером приблизительно 18,8 мм × 10,3 мм.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. В экспериментальных моделях на животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа.

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма, его максимальная концентрация (C max) в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции препарата примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей C max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является сходным независимо от того, применяют аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30% для C max и AUC), чем при приёме утром. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приёма препарата.

Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко.

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами было эквивалентным ингибированию аторвастатином. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента.

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако данный препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов благодаря вкладу активных метаболитов. После перорального приёма препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (C max – примерно на 40%, AUC – на 30%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), по сравнению с молодыми взрослыми добровольцами. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата пациентам пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми.

Уявный клиренс при пероральном приёме аторвастатина у детей оказался сходным с клиренсом у взрослого человека при алометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании. Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации в плазме крови у мужчин (C max – примерно на 20% выше, AUC – на 10% ниже). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Гемодиализ. Несмотря на то что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значительно клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови. Печёночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения показателей C max и AUC повышаются примерно в 16 и 11 раз соответственно. Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печёночных транспортёров, транспортёров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортёра белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Таблица 1 Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Соотношение AUC & Соотношение C max & # Циклоспорин 5,2 мг/кг в сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,69 10,66 # Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг, однократная доза 9, 36 8, 58 # Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8, 28 22,00 # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг, однократная доза 7, 88 10,60 #, ‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,9 3 4, 31 # Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг, однократная доза 1,9 4 4,34 # Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней 40 мг, однократная доза 2,12 1,70 # Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4, 5 4 5, 38 # Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,4 5 2,25 # Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг, однократная доза 3,3 2 1,20 Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней 20 мг, однократная доза 3,29 2,17 # Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 2,84 # Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,30 4,04 # Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 2,22 # Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 1,37 1,16 Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,51 1,00 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 1,33 1,38 Амлодипин 10 мг, однократная доза 80 мг 1 раз в сутки 1,18 0,91 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1,00 0,89 Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 2 4 недели 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель Не применяется 0,74** Маалокс TC ® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 0,67 Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,59 1,01 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) † 40 мг 1 раз в сутки 1,12 2,90 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † 40 мг 1 раз в сутки 0,20 0,60 # Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,35 1,00 # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,03 1,02 # Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,3 2 2,66 & Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # О клинической значимости см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». * Сообщалось о больших повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или C max (соотношение C max до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или больше). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 часов после приёма дозы. † Вследствие механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный приём аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в наименьшей необходимой дозе. Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств Аторвастатин Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Препарат/доза (мг) Соотношение AUC Соотношение C max 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Феназон 600 мг однократно 1,03 0,89 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 1,20 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца – норэтистерон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг 1, 28 1, 19 1, 23 1, 30 10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 0,96 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 0,82 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 0,94 # О клинической значимости см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Применение аторвастатина клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином. Клинические характеристики.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта.

• снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);
• в качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона);
• для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно;
• для снижения общего холестерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей: - в качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг / дл (4,91 ммоль / л) или б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг / дл (4,1 4 ммоль / л) и: · в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или · два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациента детского возраста.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата; активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии; беременность и период грудного вскармливания; применение противовирусного лекарственного средства глекапревир / пибрентасвир для лечения гепатита С.

Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Концентрация аторвастатина в плазме крови может значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (multidrug resistance protein 1 (MDR1)) и белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein (BCRP)), что может ограничивать его абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс. Ниже приведен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по их лечению и предотвращению таких рисков. Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина. Циклоспорин или гемфиброзил. Клиническое влияние. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышалась при одновременном применении аторвастатина и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1. Монотерапия гемфиброзилом может вызвать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Меры. Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Противовирусные средства. Клиническое влияние. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышалась при одновременном применении аторвастатина со многими противовирусными средствами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Меры. · Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином. · У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения с аторвастатином. · У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. · У пациентов, применяющих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг. · Следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. · Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата. Примеры. Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир. Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики. Клиническое влияние. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышалась при одновременном применении аторвастатина с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками за счет ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров. Меры. У пациентов, применяющих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. Следует оценить соотношение пользы и риска одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. Примеры. Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, посаконазол и вориконазол. Ниацин. Клиническое влияние. Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (> 1 г в сутки ниацина) с аторвастатином. Меры. Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Фибраты (кроме гемфиброзила). Клиническое влияние. Применение фибратов в виде монотерапии может вызвать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с аторвастатином. Меры. Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Колхицин. Клиническое влияние. Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином. Меры. Следует взвесить соотношение пользы и риска одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Грейпфрутовый сок. Клиническое влияние. Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 литра в сутки), может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Меры. Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки) во время применения аторвастатина. Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию аторвастатина. Рифампицин. Клиническое влияние. Одновременное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может привести к непостоянному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после приема рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Меры. Рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина. Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства. Пероральные контрацептивы. Клиническое влияние. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Меры. Следует учитывать этот факт при выборе перорального контрацептива для пациентов, принимающих аторвастатин. Дигоксин. Клиническое влияние. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются. Меры. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, достигаемый при приеме каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб. Применение эзетимиба в виде монотерапии связывают с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих побочных реакций увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, применявших эту комбинацию. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты. Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов, а также его применение в процессе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными реакциями. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Миопатия и рабдомиолиз Аторвастатин может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН)) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин. Факторы риска развития миопатии. Факторы риска развития миопатии включают возраст от 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина. Меры по уменьшению риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращению такого риска. Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счет взаимодействия с другими лекарственными средствами посредством ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/OATP1B3] и гликопротеин P [P-gp]), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с аторвастатином циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозирования аторвастатина рекомендуются пациентам, принимающим определенные противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики. Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидмодифицирующими дозами (> 1 г в сутки) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превосходит ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в сутки) пациентам, принимающим аторвастатин. Следует прекратить прием аторвастатина, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия либо есть подозрение на ее возникновение. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить аторвастатин пациентам с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; серьезная хирургическая операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия). Следует информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам нужно рекомендовать немедленно сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или повышением температуры. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; при проведении биопсии мышц выявляется некротизирующая миопатия и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ. Миастения гравис, глазная миастения. В нескольких случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Прием этого лекарственного средства следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при (повторном) применении того же или другого статина. До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при: нарушении функции почек, гипофункции щитовидной железы, наследственных нарушениях мышечной системы в семейном или личном анамнезе, перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы, перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем. Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении у особых групп пациентов, в том числе у пациентов с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (> ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение уровня КФК (> ВГН более чем в 5 раз), то через 5 - 7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК у данного пациента. Если уровень КФК значительно повышен (> ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (> ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (либо подозрении на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир, элбасвир/грazопревир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения аторвастатина пациентам, применяющим даптомицин, кроме случаев, когда польза от одновременного применения превосходит риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2-3 раза в неделю, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда есть необходимость длительного применения фузидовой кислоты в лекарственной форме системного действия, например для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного приема аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально для каждого пациента, и такое лечение требует тщательного медицинского наблюдения. Нарушение функции печени. Доказано, что терапия статинами, как и некоторыми другими гиполипидемическими терапевтическими средствами, связана с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и проводить исследования повторно при клинической необходимости. Если возникают любые симптомы повреждения печени, следует определить состояние ее функции. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под наблюдением врача вплоть до нормализации показателей. В случае роста уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН рекомендуется уменьшить дозу или прекратить прием аторвастатина. Поступали сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. При серьезном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина необходимо немедленно прекратить лечение. Если не установлена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение аторвастатином. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы – гипофиз – гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин. Применение пациентам, недавно перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или ТИА, наблюдалась повышенная частота возникновения геморрагического инсульта при первоначальном приеме аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо. В частности, был отмечен особенно повышенный риск у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент их включения в исследование. Для таких пациентов баланс польза/риск применения аторвастатина 80 мг неясен, поэтому перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта. Не было зарегистрировано различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. Поскольку пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) более склонны к миопатии, аторвастатин следует назначать им с осторожностью. Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадку). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами. Сахарный диабет. Существуют доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к гипергликемии, требующей лечения. Однако этот риск не должен быть причиной для прекращения лечения статинами, поскольку снижение сосудистого риска при применении статинов превосходит такой риск. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6‑6,9 ммоль ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг кг/м 2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия) нуждаются как в клиническом, так и в биохимическом мониторинге. Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия. Ограничения применения. Аторвастатин не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Беременность. Оценка рисков. Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку безопасность его применения беременным не установлена и нет явной пользы от приёма липидснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может оказывать вредное влияние на плод. Приём аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность. Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Контрацепция. Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время применения данного лекарственного средства.

Клинические данные. Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, которые получали симвастатин или ловастатин, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3-4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми проводилось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в течение I триместра после выявления беременности.

Период грудного вскармливания. Аторвастатин противопоказан во время грудного вскармливания. Отсутствует информация о влиянии препарата на вскармливаемого грудью ребёнка или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин обнаружен в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, которым необходимо лечение аторвастатином, не следует кормить грудью.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Аторвастатин предназначен для приёма внутрь. Дозу принимают целиком 1 раз в сутки ежедневно, в любое время дня, независимо от приёма пищи. Перед применением аторвастатина пациент должен начать стандартную диету для снижения холестерина и придерживаться её в дальнейшем во время лечения аторвастатином. Дозу подбирают индивидуально в соответствии с исходным уровнем ХС-ЛПНП, целью терапии и ответом пациента. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз в сутки. Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45%), терапию можно начинать с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина находится в пределах от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде однократной дозы в любое время и независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающие дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровень липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10 - 17 лет) Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки, обычный диапазон доз составляет от 10 мг до 20 мг внутрь 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия Аторвастатин можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует применять с осторожностью. Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + грazопревир, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг, также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг. Пациенты с нарушениями функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени. Аторвастатин следует с осторожностью применять пациентам с печёночной недостаточностью. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени. Пациенты пожилого возраста. Различий по безопасности и эффективности применения лекарственного средства пациентам в возрасте старше 70 лет в рекомендуемых дозах по сравнению с общей популяцией нет.

Специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости использовать поддерживающие мероприятия. Необходимо провести анализ функции печени и контролировать уровень КФК в плазме крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Наиболее распространёнными побочными реакциями у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и печёночных ферментов. К побочным реакциям, о которых сообщалось во время клинических и постмаркетинговых исследований, относятся следующие нарушения: Общие нарушения: недомогание, пирексия, астения, боль в груди, периферические отёки, утомляемость. Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, боль в животе, отрыжка, метеоризм, запор, диарея, панкреатит, тошнота, рвота, диспепсия. Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, печёночная недостаточность (летальная и нелетальная). Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, судороги мышц, повышенная мышечная утомляемость, боль в шее и спине, миопатия, миозит, рабдомиолиз, боль в суставах, отёк суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия), разрыв мышц, волчаночноподобный синдром, иммунològически опосредованная некротизирующая миопатия. Со стороны метаболизма и питания: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз плазмы крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз плазмы крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. Повышение уровня КФК в плазме крови более чем в 3 раза от ВГН было выявлено у 2,5% пациентов группы аторвастатина, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, превышающие ВГН в 10 раз, наблюдались у 0,4% пациентов группы аторвастатина. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия, кошмарные сновидения, депрессия, бессонница, миастения гравис. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, боль в горле и гортани, назофарингит, интерстициальная болезнь лёгких. Со стороны сосудов: васкулит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, кожные высыпания, зуд, алопеция; ангионевротический отёк, буллёзный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством. Со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушение зрения, затуманивание зрения, глазная миастения. Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах, потеря слуха. Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции; анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Эти расстройства в целом не относились к категории серьёзных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приёма статинов, со временем начала проявления симптома от 1 дня до нескольких лет и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недель). Во время применения некоторых статинов были описаны следующие побочные реакции: нарушение половой функции; единичные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном лечении.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг или по 20 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 или 6, или 9 блистеров в коробке; или по 15 таблеток в блистере; по 2 или 4, или 6 блистеров в коробке. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг или по 80 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Текст фрагмента — «За рецептом» — это лишь два слова, без медицинского содержания, и сам по себе он не требует перевода в контексте инструкции. Если вы пришлите полный текст секции инструкции по применению (с плейсхолдерами в прежнем виде), я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Teva Pharma S.L.U.

Полигоно Индастриаль Мальпика c/C № 4, 50016, Сарагоса, Испания.