Аторвастатин Маклеодс 20, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Аторвастатин Маклеодс 10 / Atorvastatin Macleods 10 Аторвастатин Маклеодс 20 / Atorvastatin Macleods 20 Аторвастатин Маклеодс 40 / Atorvastatin Macleods 40 Аторвастатин Маклеодс 80 / Atorvastatin Macleods 80

Действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка содержит аторвастатина кальция тригидрата в пересчёте на аторвастатин 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, магния стеарат; покрытие Instacoat universal White A 05 G 11223: титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, гипромеллоза.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 10 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой « M 35» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны; таблетки по 20 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой « M 36» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны; таблетки по 40 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой « M 37» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны; таблетки по 80 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого или почти белого цвета, с гравировкой « M 38» с одной стороны и гладкой поверхностью с другой стороны.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Он является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат – начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. В экспериментальных моделях на животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путём ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также путём увеличения количества печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП). Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма, его максимальная концентрация в плазме крови (C max) достигается в течение 1‒2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, с учётом показателей C max и AUC (площади под кривой «концентрация-время»), снижение уровня ХС-ЛПНП является сходным при приёме аторвастатина как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % по показателям C max и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП является одинаковым независимо от времени приёма препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Средний объём распределения препарата составляет примерно 381 литра. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенной концентрацией препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако данный препарат, по-видимому, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полуснижения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов вследствие влияния активных метаболитов. После перорального приёма препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы. Особые популяции пациентов. Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (примерно на 40 % для C max и на 30 % для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), по сравнению с молодыми взрослыми пациентами. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетический клиренс при пероральном приёме аторвастатина у детей оказался сходным с клиренсом у взрослого человека при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n=29), в открытом 8-недельном исследовании. Пол. Концентрация препарата в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по показателю C max и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня ХС-ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, поэтому корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Гемодиализ. Несмотря на то что исследований с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводили, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови. Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Чайлда – Пью. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Чайлда – Пью значения показателей C max и AUC повышаются примерно в 16 раза и в 11 раза соответственно (см. раздел «Противопоказания»). Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Таблица 1 Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Соотношение AUC & Соотношение C max & # Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,69 10,66 # Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг, разовая доза 9, 36 8,58 # Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8,28 22,00 # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг, разовая доза 7,88 10,60 #, ‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,93 4,31 # Эльбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ грazопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг, разовая доза 1,94 4,34 # Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней 40 мг, разовая доза 2,12 1,70 # Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,54 5,38 # Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,45 2,25 # Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг, разовая доза 3,32 1,20 Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней 20 мг, разовая доза 3,29 2,17 # Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 2,84 # Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,30 4,04 # Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 2,22 # Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 1,37 1,16 Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,51 1,00 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 1,33 1,38 Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 1,18 0,91 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1,00 0,89 Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель Не применяется 0,74 ** Маалокс TC ® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 0,67 Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,59 1,01 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) † 40 мг 1 раз в сутки 1,12 2,90 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † 40 мг 1 раз в сутки 0,20 0,60 # Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,35 1,00 # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,03 1,02 # Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,32 2,66 & Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». * Сообщалось о больших повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или C max (соотношение C max до 1,71) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после применения дозы. † Вследствие механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный приём аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств Аторвастатин Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Препарат/доза (мг) Соотношение AUC Соотношение C max 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг однократно 1,03 0,89 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 1,20 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца: – норэтистерон 1 мг; – этинилэстрадиол 35 мкг 1, 28 1, 19 1, 23 1, 30 10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 0,96 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 0,82 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 0,94 # Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Применение препарата клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином. Клинические характеристики.

Сердечно-сосудистая профилактика у взрослых

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска развития стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;
• снижения риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

• В дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина (ОХС), ХС-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона).
• В дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке (гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона)).
• Лечение пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
• Для снижения ОХС и ХС-ЛПНП в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

У детей - В дополнение к диете для снижения уровня ОХС, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и: · в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или · у пациентов детского возраста имеются два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

• Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Гиперчувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

Препарат Аторвастатин Маклеодс является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни препарата в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 приведен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию препарата Аторвастатин Маклеодс и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по их лечению и предотвращению таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Таблица 3 Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза во время применения аторвастатина Циклоспорин или гемфиброзил Клиническое влияние Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении аторвастатина и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Меры Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Противовирусные средства Клиническое влияние Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении со многими противовирусными средствами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, и/или OAT2) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Меры · Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином. · У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить пользу/риск одновременного применения с аторвастатином. · У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. · У пациентов, получающих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). · Следует оценить пользу/риск одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. · Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата. Примеры Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир. Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики Клиническое влияние Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками вследствие ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить пользу/риск одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. Примеры Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол. Ниацин Клиническое влияние Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сутки ниацина) с аторвастатином. Меры Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Фибраты (кроме гемфиброзила) Клиническое влияние Применение фибратов в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с аторвастатином. Меры Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Колхицин Клиническое влияние Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином. Меры Следует взвесить пользу/риск одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Грейпфрутовый сок Клиническое влияние Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 литра в день), может привести к увеличению уровней аторвастатина в плазме и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Меры Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день) во время применения аторвастатина. Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Рифампицин. Одновременное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Поэтому рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина. Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»), что следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, наблюдаемый после применения каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих побочных реакций увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов, а также его применение в процессе эстрогензаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными реакциями. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Миопатия и рабдомиолиз

Аторвастатин может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без неё вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения лекарственного средства Аторвастатин Маклеодс у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения невозможно избежать, следует измерять уровень КФК 2–3 раза в неделю и тщательно наблюдать пациентов на предмет любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Факторы риска развития миопатии Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и повышенные дозы аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Меры для уменьшения риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращения такого риска Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами посредством ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/OATP1B3] и гликопротеин P [P-gp]), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина с циклоспорином, гемфиброзилом, комбинациями типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозирования аторвастатина рекомендуются пациентам, принимающим определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превышает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременный приём большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день) пациентам, принимающим аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует прекратить приём аторвастатина, если отмечается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия либо есть подозрение на её развитие. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить применение аторвастатина пациентам с острым или серьёзным состоянием, имеющим высокий риск развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия). Следует информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; биопсия мышц выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ. Миастения гравис, глазная миастения. В нескольких случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Приём этого лекарственного средства следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при (повторном) применении того же или другого статина. Нарушение функции печени Доказано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раз выше ВГН, возникшее 2 раз или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Во время клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Аторвастатин Маклеодс в меньших дозах. Перед началом терапии препаратом Аторвастатин Маклеодс рекомендуется получить результаты анализов на ферменты печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. При серьёзном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Аторвастатин Маклеодс необходимо немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Аторвастатин Маклеодс следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печёночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»). Эндокринная функция Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе препарата Аторвастатин Маклеодс. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Аторвастатин Маклеодс не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин. Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) В post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путём резкого снижения уровня холестерина), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг в отличие от плацебо применяли 4731 пациентам без ИБС, имевшим в анамнезе случаи инсульта или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09; 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта на момент включения в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста Из 39,828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15,813 (40 %) были в возрасте ≥ 65 лет и 2800 (7 %) ≥ 75 лет. Общих различий в безопасности и эффективности применения между этими пациентами и пациентами более молодого возраста не наблюдалось, а иной зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать большей чувствительности некоторых пациентов пожилого возраста. Поскольку пожилой возраст (≥ 65 лет) является фактором, способствующим развитию миопатии, Аторвастатин Маклеодс следует назначать с осторожностью лицам пожилого возраста. Печеночная недостаточность Аторвастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени, которые могут включать стойкое повышение уровня печёночных трансаминаз (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). До начала лечения Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: - нарушении функции почек; - гипофункции щитовидной железы; - наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем. Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5‒7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у данного пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц носят тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если отмечается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение с другими лекарственными средствами Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином, вместо вышеуказанных. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Аторвастатин Маклеодс и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Интерстициальная болезнь лёгких В ходе лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни лёгких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь лёгких следует прекратить лечение статинами. Вспомогательные вещества В состав препарата Аторвастатин Маклеодс входит лактоза. Данный препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от использования других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ИБС или несколькими факторами риска развития ИБС приём препарата Аторвастатин Маклеодс можно начать одновременно с соблюдением диеты. Ограничения применения Аторвастатин Маклеодс не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы по липопротеинам является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Беременность Оценка рисков Препарат Аторвастатин Маклеодс противопоказан беременным женщинам, поскольку безопасность его применения беременным не установлена и нет явной пользы от приёма липидоснижающих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может оказывать вредное воздействие на плод. Приём препарата следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»). Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция Аторвастатин Маклеодс может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные Ограниченные опубликованные данные наблюдательных исследований, метаанализа и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности.

Период грудного вскармливания Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Отсутствует информация о влиянии препарата на вскармливаемого грудью ребёнка или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные побочные реакции у грудных детей, женщинам, которым необходимо лечение препаратом, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ЛПНП-ХС (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время суток независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в период от 2 до 4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет) Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг в сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия Препарат можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ЛПНП-ХС при применении аторвастатина, поэтому коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, letermovir или определённые ингибиторы протеаз Следует избегать применения препарата Аторвастатин Маклеодс пациентам, принимающим циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир, при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, Аторвастатин Маклеодс следует применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + грazoprevir, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата Аторвастатин Маклеодс следует ограничить 20 мг; также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Аторвастатин Маклеодс. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение препаратом Аторвастатин Маклеодс следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и применить вспомогательные меры при необходимости. Ввиду значительного связывания лекарственного средства с белками плазмы крови, как ожидается, гемодиализ существенно не повысит клиренс аторвастатина.

Поскольку клинические испытания проводятся в очень различных условиях, показатели побочных реакций, наблюдаемые в клинических испытаниях препарата, не могут быть непосредственно сопоставлены с показателями в клинических испытаниях другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике. В базе данных клинических испытаний плацебо-контролируемого аторвастатина 16,066 пациентов (8755 аторвастатина против 7311 плацебо; возрастной диапазон 10-93 лет, 39 % женщин; 91 % кавказцев, 3 % чернокожих, 2 % азиатов, 4 % других) с медианой продолжительности лечения 53 недель, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций независимо от причинности. Пятью наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, получавших аторвастатин, которые привели к прекращению лечения и наблюдались с частотой, превышающей плацебо, были: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение аланинаминотрансферазы (0,4 %), повышение печеночного фермента (0,4 %). Чаще всего сообщалось о побочных реакциях (частота ≥ 2 % и больше, чем плацебо), независимо от причинности, у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), были: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекции мочевыводящих путей (5,7 %). В таблице 4 обобщена частота клинических побочных реакций, независимо от причинности, о которых сообщали у ≥ 2 % и с частотой, превышающей плацебо, у пациентов, получавших аторвастатин (n=8755), из семнадцати плацебо-контролируемых исследований. Таблица 4 Клинические побочные реакции, возникающие у ≥ 2 % пациентов, получавших любую дозу аторвастатина, и с частотой, большей плацебо, независимо от причинности (% пациентов) Побочная реакция * Любая доза n=8755 10 мг, n=3908 20 мг, n=188 40 мг, n=604 80 мг, n=4055 Плацебо, n=7311 Назофарингит 8, 3 12, 9 5, 3 7, 0 4, 2 8, 2 Артралгия 6, 9 8, 9 11, 7 10, 6 4, 3 6, 5 Диарея 6, 8 7, 3 6, 4 14, 1 5, 2 6, 3 Боль в конечностях 6, 0 8, 5 3, 7 9, 3 3, 1 5, 9 Инфекции мочевыводящих путей 5, 7 6, 9 6, 4 8, 0 4, 1 5, 6 Диспепсия 4, 7 5, 9 3, 2 6, 0 3, 3 4, 3 Тошнота 4, 0 3, 7 3, 7 7, 1 3, 8 3, 5 Боль в скелетно-мышечной системе 3, 8 5, 2 3, 2 5, 1 2, 3 3, 6 Спазмы мышц 3, 6 4, 6 4, 8 5, 1 2, 4 3, 0 Миалгия 3, 5 3, 6 5, 9 8, 4 2, 7 3, 1 Бессонница 3, 0 2, 8 1, 1 5, 3 2, 8 2, 9 Боль в глотке и гортани 2, 3 3, 9 1, 6 2, 8 0, 7 2, 1 * Побочная реакция ≥ 2 % при любой дозе, большей плацебо. К другим побочным реакциям, о которых сообщали в ходе плацебо-контролируемых исследований, относятся: Общие нарушения: недомогание, пирексия. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия). Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия. Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения, миастения гравис. Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, лекарственная лихеноидная реакция. Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушения зрения, глазная миастения. Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах. Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия. Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия; частота неизвестна – миастения гравис. Со стороны пищеварительной системы: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз. Общие нарушения: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость. Нарушения метаболизма и питания: нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Нарушения функции печени и желчного пузыря: очень редко – печеночная недостаточность. Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто – кожная сыпь, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; редко – лекарственная лихеноидная реакция. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – васкулит. Со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения; частота неизвестна – глазная миастения. Изменения результатов лабораторных анализов: часто – отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший ВГН более чем в 3 раза. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие ВГН более чем в 10 раз. В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южноазиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/других), которые получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39–77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южноазиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, которые получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте побочных реакций или серьезных побочных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось. В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), включавшем 10001 пациентов (возрастной диапазон 29–78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ИБС, которые получали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьезные побочные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за побочных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН, 2 раза в течение 4–10 дней) наблюдались у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения уровней КК (в 10 раз или более выше ВГН) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %). В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), включавшем 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26–80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), которые получали аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никакого различия в общей частоте побочных реакций или серьезных побочных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года. В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), включавшем 4731 пациентов (возрастной диапазон 21–92 лет, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ИБС, но с наличием в анамнезе инсульта или ТИА в течение предшествующих 6 месяцев, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН 2 раза в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше ВГН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как побочная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сопоставимой между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, вступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо). Значимых различий между группами лечения по летальности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг в сутки, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Число пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, было численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Число пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, было численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %). Побочные реакции в ходе клинических исследований применения препарата у детей В ходе 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 % – представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения ОХС, уровня ХС-ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом сходным с профилем плацебо. Опыт пострегистрационного применения препарата В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку о этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (таких как потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных побочных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели различное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели). При применении некоторых статинов были описаны следующие побочные реакции: нарушение половой функции; единичные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия. Со стороны пищеварительной системы: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине. Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал-Прадеш, 174101, Индия.