Аторвастатин Крка 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Аторвастатин КРКА (Atorvastatin KRKA)

действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг, или 20 мг, или 40 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция; вспомогательные вещества: таблетки по 10 мг, 20 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка: тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3000, титана диоксид (Е 171); таблетки по 40 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кроспovidon, магния стеарат; оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые, круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ C10A A05.

Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путём взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (рецепторы ЛПНП). Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путём ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, а впоследствии – биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и устойчивое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами. Помимо влияния на липиды плазмы, аторвастатин оказывает и другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов – веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, снижает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, что снижает риск разрыва атеросклеротических бляшек. Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30–46 %), ХС ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина B (34–50 %) и триглициридов (14–33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1–2 часа. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток и в форме раствора составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — примерно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и биотрансформацией при первичном прохождении через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина равен примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет > 98 %.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется под воздействием цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4), образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты в основном выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет примерно 14 часов. Ингибирующая активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 часов благодаря присутствию активных метаболитов. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера мультирезистентного белка Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Применение в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста (возрастом ≥ 65 лет) выше, чем у молодых, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимы с наблюдаемыми у молодых пациентов.

Дети

Кажущийся клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сходным с клиренсом у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (возрастом от 6 до 17 лет, n = 39), в открытом 8-недельном исследовании. Последовательное снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина наблюдалось в течение воздействия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме (C max ) выше примерно на 20 %, а площадь под кривой (AUC) ниже на 10 %). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаковый.

Почечная недостаточность

Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность

Плазменная концентрация аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) заметно повышается (примерно в 16 раза для C max и в 11 раза для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1

Метаболизм всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в печени, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышенному риску возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением экспозиции аторвастатина (AUC) в 2,4 раза выше, чем у лиц без данного варианта генотипа (c.521TT). Генетическое нарушение усвоения печенью аторвастатина также возможно у данных пациентов. Влияние на эффективность неизвестно.

Клинические характеристики.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска развития стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;
• снижения риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

• Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС ЛПВП.
• Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке.
• Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для снижения ОХС и ХС ЛПНП в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, афаресису ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
• Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет). В качестве дополнения к диете для снижения уровней ОХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков-подростков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: – а) холестерин ЛПНП остается ≥ 4,91ммоль/л (≥ 190 мг/дл) или – б) холестерин ЛПНП ≥ 4,14 ммоль/л (≥ 160 мг/дл) и: · в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или · у пациента детского возраста присутствуют два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

· Гиперчувствительность к любому ингредиенту препарата. · Заболевания печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или более раза. · Беременным, кормящим грудью женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие методы контрацепции. · При лечении гепатита С противовирусными препаратами – глекапревир/пибрентасвир.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, принимаемых одновременно

Аторвастатин метаболизируется с помощью CYP 3A4 и является субстратом печеночных транспортеров, переносчиком органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эфлюксного транспортера мультирезистентного белка Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентного рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP 3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и к увеличению риска миопатии. Этот риск также может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, такими как производные фибровой кислоты и эзетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ингибиторы CYP 3A4 Известно, что мощные ингибиторы CYP 3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (например элбасвир/гразопревир), азольными противогриппозными средствами и ингибиторами ВИЧ протеазы, в том числе ритонавиром, лопинавиром, симепревиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Рекомендуется проводить надлежащий клинический контроль состояния пациента (см. таблицу 1). Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению воздействия аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть целесообразность уменьшения максимальных доз аторвастатина. Также рекомендовано проводить клинический контроль состояния пациента после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Стимуляторы CYP 3A4 Одновременный прием аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A (например с эфавиренцем, рифампицином, зверобоем) может привести к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампицина (стимуляция цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампицина рекомендован, поскольку прием аторвастатина через большой промежуток времени после рифампицина связывается со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестно, и в случае невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента. Ингибиторы транспортных белков Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в распределении аторвастатина, в том числе OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к повышению (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического контроля эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения»). Гемфиброзил/производные фибриновой кислоты Применение фибратов в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Риск таких событий может быть повышен при одновременном приеме производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять наименьшую дозу аторвастатина для достижения терапевтической дозы и надлежащим образом контролировать состояние пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Эзетимиб Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический контроль состояния таких пациентов. Колестипол Концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов по отдельности. Фузидовая кислота При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Колхицин При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином. Даптомицин Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Влияние аторвастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно Дигоксин При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина незначительно повышаются. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Пероральные контрацептивы Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Варфарин В клиническом исследовании у пациентов, получавших длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к небольшому уменьшению (около 1,7 секунды) протромбинового времени в течение первых 4 дней терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение следующих 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщалось лишь о очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий. Перед началом терапии аторвастатином и достаточно часто в начале терапии пациентам, принимающим антикоагулянты кумарина, необходимо определять протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильное протромбиновое время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, принимающих антикоагулянты кумарина. В случае прекращения терапии или изменения дозы аторвастатина данную процедуру следует повторить. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или с изменениями протромбинового времени. Влияние лекарственных средств, принимаемых одновременно, на фармакокинетику аторвастатина Таблица 1 Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Соотношение AUC 1 Клинические рекомендации 2 Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8,3 Одновременное применение с препаратами, которые содержат глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 8 дней (с 14 по 21 день) 40 мг 1 раз в сутки, 10 мг разовая доза на 20-й день 9,4 Если одновременный прием аторвастатина необходим, доза не должна превышать 10 мг ежедневно. Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов. Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг разовая доза 7,9 Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,7 Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 5,9 Если одновременный прием аторвастатина необходим, рекомендуется уменьшение дозы аторвастатина. При дозировании свыше 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов. Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,5 Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир (300 мг 2 раза в сутки 5–7 дней, на 8-й день увеличить дозу до 400 мг), 4–18 дней, через 30 минут после приема аторвастатина 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,9 Если одновременный прием аторвастатина необходим, рекомендуется уменьшение дозы аторвастатина. При дозировании свыше 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов. Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,4 Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дни 40 мг разовая доза 3,3 Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,5 Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,3 Эльбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ грazопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг разовая доза 1,95 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими эльбасвир или грazопревир. Симепревир 150 мг 1 раз в сутки 10 дней 40 мг разовая доза 2,12 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими симепревир. Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней 20 мг разовая доза 3,29 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир. Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 Специфических рекомендаций нет. Грейпфрутовый сок 3 240 мл 1 раз в сутки 40 мг разовая доза 1,37 Одновременный прием больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется. Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг разовая доза 1, 51 После инициирования или коррекции дозы дилтиазема рекомендован соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов. Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг разовая доза 1, 33 Рекомендуется уменьшение максимальной дозы и клинический мониторинг состояния пациентов. Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг разовая доза 1,18 Специфических рекомендаций нет. Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1 Специфических рекомендаций нет. Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель 0,74 4 Специфических рекомендаций нет. Суспензия антацидного препарата 5, содержащая магния и алюминия гидроксид 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 Специфических рекомендаций нет. Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней в течение 10 мг дней 3 0,59 Специфических рекомендаций нет. Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении) 40 мг разовая доза 1,12 Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов. Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) 40 мг разовая доза 0,20 Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг разовая доза 1,35 Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов. Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг разовая доза 1,03 Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов. Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг разовая доза 2,3 Рекомендуется наименьшая начальная доза и клинический мониторинг состояния пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в течение одновременного применения с боцепревиром 1 Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапии аторвастатином. 2 Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». 3 Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3 A4, и могут увеличить концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3 A4, в плазме крови. Употребление одного 240 мл стакана грейпфрутового сока также привело к снижению на 20,4 % AUC активного ортогидрокси метаболита. Большое количество грейпфрутового сока (свыше 1,2 л в сутки в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1,3 раза. 4 Единичный образец, взятый через 8–16 часов после приема дозы препарата. 5 Сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %, но при этом гиполипидемическое действие аторвастатина не менялось. Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, принимаемых одновременно Таблица 2 Аторвастатин Одновременно применяемый лекарственный препарат и режим дозирования Препарат/доза (мг) Соотношение AUC 1 Клинические рекомендации 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 Рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациентов. 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяцы – норэтистерон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг 1,28 1,19 Специфических рекомендаций нет. 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Феназон 600 мг однократная доза 2 1,03 Специфических рекомендаций нет. 10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 Специфических рекомендаций нет. 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 Специфических рекомендаций нет. 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 Специфических рекомендаций нет. 1 Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов с аторвастатином и монотерапии аторвастатином. 2 При одновременном применении нескольких доз аторвастатина и феназона изменения клиренса феназона незначительны или не выявлены.

Миопатия и рабдомиолиз

Лекарственное средство может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без нее). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст от 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и применение повышенных доз лекарственного средства Аторвастатин КРКА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры для предотвращения или снижения риска развития миопатии и рабдомиолиза

Экспозиция лекарственного средства Аторвастатин КРКА может увеличиваться за счет взаимодействия с другими препаратами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/OATP1B3], гликопротеин P [P-gp]), что повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственным средством Аторвастатин КРКА циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификация дозирования лекарственным средством рекомендуется пациентам, принимающим определенные противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превосходит ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентам, принимающим аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить прием лекарственного средства Аторвастатин КРКА, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия либо есть подозрение на ее возникновение. Мышечные симптомы и повышение уровня КК исчезают после отмены аторвастатина.

Следует временно отменить Аторвастатин КРКА пациентам с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; серьезная хирургическая операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Пациентов необходимо проинформировать о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы лекарственного средства Аторвастатин КРКА. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия

Сообщалось о редких случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенной креатинкиназой в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительным результатом на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; биопсия мышц выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Влияние на печень

Перед началом терапии препаратом рекомендуется получить результаты анализов для определения показателей ферментов печени и проводить анализы периодически после этого. Пациентам, у которых возникают симптомы, свидетельствующие о поражении печени, необходимо проводить анализ функции печени. Пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функции печени, пока аномалии не будут устранены. Если происходит стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз в сыворотке крови в 3 или более раз выше верхней границы нормы (ВГН), рекомендуется прекратить лечение препаратом (см. раздел «Побочные реакции»). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевание печени.

Предотвращение инсульта путем интенсивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

Сообщалось, что при постоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приеме аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование. Для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и пользы при приеме аторвастатина в дозе 80 мг не определен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта (см. раздел «Побочные реакции»).

Скелетные мышцы

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза – потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося заметно повышенным содержанием креатинкиназы (КК) (> 10 раз выше нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности. Существуют очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротической миопатии (ИМНМ) во время или после лечения некоторыми статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе и улучшение при применении иммунодепрессантов. ИМНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющимися несмотря на прекращение лечения статинами.

Миастения гравис

В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием аторвастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

До начала лечения

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесенных ранее случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных ранее заболеваниях печени и/или при злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении особыми группами пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить расшифровку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

• Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
• В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.
• Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.
• После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начало лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы аторвастатина и тщательного наблюдения за состоянием пациента.
• Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрении на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летенавир и ингибиторы ВИЧ-протеаз, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др. Риск миопатии также может повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фибровой кислоты, противовирусных средств для лечения гепатита С (например, боцепревира, телапревира, элбасвира/грazопревира, ледипасвира/софосбувира), эритромицина, ниацина или эзетимиба. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски их одновременного применения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аторвастатин не следует применять совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых лечение фузидовой кислотой считается необходимым, терапию статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, одновременно получавших фузидовую кислоту и статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при появлении признаков мышечной слабости, боли или чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и проводить под постоянным медицинским наблюдением.

Риск развития миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства Аторвастатин КРКА пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раз в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Дети

Данные трехлетних исследований, основанных на оценке общего развития ребенка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание (по шкале Таннера) (см. раздел «Побочные реакции»).

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и у некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, при котором уместно соответствующее лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. В соответствии с государственными стандартами необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия).

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липидмодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер оказалось недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Препарат не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Если во время лечения аторвастатином пациентка решит забеременеть, она должна прекратить приём препарата не позднее чем за месяц до наступления запланированной беременности. Беременность Аторвастатин противопоказан в период беременности, поскольку не установлена безопасность приёма и нет контролируемых исследований применения аторвастатина беременным женщинам. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных показали токсическое влияние на репродуктивную функцию. Лечение аторвастатином может уменьшить внутриутробный уровень мевалоната, необходимого для биосинтеза холестерина. Атеросклероз – это хронический процесс, и, следовательно, перерыв в приёме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому аторвастатин не следует применять беременным женщинам и женщинам, которые планируют или подозревают беременность. Лечение аторвастатином следует прекратить в период беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»). Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество аторвастатина или его метаболитов проникает в молоко крыс. Поскольку существует потенциальный риск возникновения серьёзных побочных эффектов, женщины, принимающие аторвастатин, должны прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Противопоказания»). Аторвастатин противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность При исследовании на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов или самок.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на управление автотранспортом или другими механизмами.

До начала лечения препаратом следует определить уровень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физических нагрузок, снижения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата пациент должен придерживаться стандартной диеты, снижающей уровень холестерина. Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона) Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня ХС ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время суток независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет) Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг/сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовали). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин КРКА следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия Препарат можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, элбасвир + грazопревир, или для пациентов с ВИЧ, принимающих комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг. При сопутствующем назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются: – а) холестерин ЛПНП остается ≥ 4,91ммоль/л (³ 190 мг/дл) или – б) холестерин ЛПНП ≥ 4,14 ммоль/л (³ 160 мг/дл) и: o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства или o присутствуют два или более других фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Показание для применения аторвастатина подтверждено на основании исследований: · Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом сходный профиль нежелательных реакций с таковым у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния аторвастатина на рост или половое созревание мальчиков, либо на продолжительность менструального цикла у девочек. · Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствуют показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования. Необходима консультация девочек после начала менструаций по контрацепции, если это уместно для пациента. Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и летальности во взрослом возрасте, не установлена. Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Специфического лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемым в клинической практике. Согласно данным клинических исследований у пациентов, получавших аторвастатин, наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции, приводившие к прекращению применения аторвастатина и встречавшиеся с частотой, выше чем в группе плацебо (> 2 %): миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %). Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % по сравнению с плацебо) независимо от причины, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (п = 8755), были: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %). К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся: общие нарушения: недомогание, пирексия. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отёк суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия). Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия. Со стороны нервной системы: частота неизвестна: кошмарные сновидения. Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница. Со стороны органов зрения: частота неизвестна: нечеткость зрения, нарушение зрения; частота неизвестна: глазная миастения. Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах. Со стороны сосудов: васкулит. Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100), редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (≤ 1/100000). Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: назофарингит, анафилаксия. Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия, головокружение, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферическая нейропатия; частота неизвестна: миастения гравис. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения. Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто: звон в ушах. Со стороны метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота. Гепатобилиарные нарушения: очень редко: печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожная сыпь, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отёк, буллёзный дерматит, включая экссудативную эритему, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством. Со стороны скелетно-мышечной системы: часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отёк суставов; нечасто: боль в спине, боль в шее, мышечная слабость; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия) и красно-коричневое окрашивание мочи; очень редко: волчаночный синдром; частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»). Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отёки, утомляемость. Лабораторные показатели: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови; нечасто: наличие лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раза превышавшей ВГН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт. Дети (10–17 лет) Дети в возрасте от 10 до 17 лет, получавшие аторвастатин, имели профиль безопасности и переносимости, сходный с профилем плацебо. Наиболее распространёнными побочными реакциями, выявленными в обеих группах, независимо от оценки причинности, были инфекции. Данные трёхлетних исследований по Таннеру, основанные на оценке общего развития ребёнка, свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния аторвастатина на рост, массу тела и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей был сходен с профилем безопасности у взрослых пациентов. База данных профиля безопасности включает 520 детей, получавших аторвастатин, из которых 7 пациентов в возрасте < 6 лет, 121 пациент в возрасте от 6 до 9 лет, а 392 пациентов в возрасте от 10 до 17 лет. Исходя из имеющихся данных, частота, тип и степень побочных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых. Опыт пострегистрационного применения аторвастатина. Поскольку о этих реакциях поступали сообщения на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отёк, буллёзные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печёночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь лёгких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (таких как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьёзных нежелательных реакций и были обратимы после прекращения приёма статинов, имели различное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели). Во время применения некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеуказанных побочных реакциях. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине. Общие нарушения: боль в груди, периферический отёк, недомогание, утомление. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови. При возникновении серьёзных побочных реакций лечение препаратом следует прекратить. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.