Аторвастатин 10 Ананта, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА, АТОРВАСТАТИН 20 АНАНТА (ATORVASTATIN 10 ANANTA, ATORVASTATIN 20 ANANTA)

действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка содержит аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; натрия кроскармеллоза; крахмал кукурузный; гидроксипропилцеллюлоза; гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль; титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КоА - редуктазы. Код АТХ С10А А05.

Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Он является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, с учетом показателей C max и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является подобным при приеме аторвастатина как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % по показателям C max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Средний объем распределения препарата составляет приблизительно 381 литра. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов вследствие влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка резистентности к лекарственным средствам 1 (MDR1) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечное всасывание и желчный клиренс аторвастатина. Особые популяции пациентов. Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (приблизительно на 40 % для C max и на 30 % для AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Кажущийся клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренсу у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой коварьятой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании. Пол. Концентрация препарата в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (приблизительно на 20 % выше по показателю C max и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, а следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Гемодиализ. Несмотря на то что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови. Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд–Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлд–Пью значения показателей C max и AUC повышаются приблизительно в 16 раз и в 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»). Таблица 1 Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Соотношение AUC & Соотношение C max & # Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,69 10,66 # Типранавир 500 мг два раза в сутки/ ритонавир 200 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг РД (разовая доза) 9, 36 8, 58 # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг РД 7,88 10,60 #, ‡ Саквинавир 400 мг два раза в сутки/ ритонавир 400 мг два раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3, 93 4, 31 # Кларитромицин 500 мг два раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4, 54 5, 38 # Дарунавир 300 мг два раза в сутки/ ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,45 2,25 # Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг РД 3,32 1,20 # Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 2,84 # Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,30 4,04 # Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 2,22 # Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 1,37 1,16 Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,51 1,00 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 1,33 1,38 Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 1,18 0,91 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1,00 0,89 Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель Не применяется 0,74 ** Маалокс TC ® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 0,67 Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,59 1,01 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) † 40 мг 1 раз в сутки 1,12 2,90 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † 40 мг 1 раз в сутки 0,20 0,60 # Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,35 1,00 # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,03 1,02 # Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,32 2,66 Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней *** 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8.3 – # Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ грazопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг 2 раза в сутки 1.95 – & Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». * Сообщалось о больших повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или C max (соотношение C max до 1,71) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл–1,2 литра в сутки или больше). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после применения дозы. *** Одновременное лечение препаратами глекапревир/пибрентасвир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). † Вследствие механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств Аторвастатин Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Препарат/доза (мг) Соотношение AUC Соотношение C max 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг однократно 1,03 0,89 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 1,20 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца – норэтистерон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг 1, 28 1, 19 1, 23 1, 30 10 мг раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 0,96 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 0,82 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 0,94 # Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Клинические характеристики.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, табакокурение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, препарат показан для: - снижения риска развития инфаркта миокарда; - снижения риска развития инсульта; - снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии. Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, табакокурение или артериальная гипертензия, препарат показан для: - снижения риска развития инфаркта миокарда; - снижения риска развития инсульта. Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для: - снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда; - снижения риска развития летального и нелетального инсульта; - снижения риска проведения процедур реваскуляризации; - снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью; - снижения риска развития стенокардии. Гиперлипидемия У взрослых пациентов — В качестве дополнения к диете, чтобы снизить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). — В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона). — Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно. — Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. У детей — В качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг мг/дл (4,91 ммоль ммоль/л) или б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг мг/дл (4,41 ммоль ммоль/л) и: · в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или · два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. Гиперчувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства. Период беременности. Период кормления грудью. Одновременное лечение противовирусными препаратами глекапревир/пибрентасвир против гепатита С.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фибровой кислоты, липидмодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка резистентности к лекарственным средствам 1 (MDR1) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечное всасывание и желчный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортеров, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышению риска миопатии. Риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые потенциально могут индуцировать миопатию, такими как производные фибриновой кислоты и эзетимиб (см. раздел «Особенности применения»). Мощные ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 3 и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, противовирусными препаратами для лечения гепатита С (ВГС) (например, элбасвир/грazопревир) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3). Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы. Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и могущих повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки). Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг два раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Комбинация ингибиторов протеаз. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения аторвастатина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг; применять их следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов. Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»). Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов суммированы в таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Таблица 3. Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза Взаимодействующие препараты Медицинские рекомендации по применению Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир) Избегать применения аторвастатина Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир) Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир) Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир) Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир) Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки * Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»). Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, препарат следует применять с осторожностью при совместном назначении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»). Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренц, рифампицин) может приводить к нестабильному уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магния и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не менялось. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспортеров. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или того и другого одновременно) на данный момент неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин. Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином. Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать с осторожностью. Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов, а также его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Скелетные мышцы. Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Таким пациентам требуется более тщательный мониторинг для выявления нарушений со стороны скелетных мышц. Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза. Сообщалось о редких случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается недомоганием или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию. Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фибровой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фибровой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азолов или липидмодифицирующими дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов на предмет любых проявлений боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в течение любых периодов титрования дозы в сторону увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии. Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию препаратом следует временно или полностью прекратить любому пациенту с острым серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, а также неконтролируемые судороги). В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием аторвастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Нарушение функции печени. Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Имеются данные, что при приеме препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах. Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»). Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и влияет ли вообще, на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин. Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. При терапии аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без ишемической болезни сердца, имевших в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предшествующих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта по сравнению с группой плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения. Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с группой плацебо. Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин. Среди пациентов, получавших аторвастатин, в возрасте 65–75 лет не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключить большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (от 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, препарат следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Печеночная недостаточность. Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»). До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: - нарушении функции почек; - гипофункции щитовидной железы; - наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем. Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения у особых популяций пациентов, в том числе пациентов с наследственными болезнями. В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (либо есть подозрение на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут служить мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, противовирусными средствами для лечения гепатита С (боцепревиром, телапревиром, элбасвир/грazопревир), эритромицином, ниацином или эзетимибом также возрастает риск развития миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения аторвастатина пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раз в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами. Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидмодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты. Ограничения применения. Аторвастатин не изучался в условиях, когда основным отклонением от нормы в отношении липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Беременность. Оценка рисков. Препарат противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приема липидснижающих препаратов в период беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может оказывать вредное влияние на плод. Прием препарата следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»). Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Контрацепция. Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом. Клинические данные. Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности. Период кормления грудью. Препарат противопоказан в период кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребенка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время суток и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет). Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Препарат следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия. Препарат можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом назначать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения препаратом пациентам, принимающим циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы вируса гепатита С элбасвир/грazопревир одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

В таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований. Клинические нежелательные реакции, возникавшие более чем у 2 % пациентов, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов). Таблица 4 Нежелательная реакция* Любая доза N=8755 10 мг N=3908 20 мг N=188 40 мг N=604 80 мг N=4055 Плацебо N=7311 Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2 Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5 Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3 Боль в конечностях 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9 Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6 Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3 Тошнота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5 Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6 Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3 Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1 Бессонница 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9 Фаринголарингеальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1 * Нежелательная реакция > 2 % при любой дозе больше, чем в группе плацебо. К другим нежелательным реакциям относятся: - общие нарушения: боль в грудной клетке, отек лица, лихорадка, астения, ригидность мышц шеи, слабость, реакции фоточувствительности, генерализованные отеки, недомогание, пирексия, периферические отеки, утомляемость; - со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, парестезия, сонливость, амнезия, нарушения сна, кошмарные сновидения, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушения координации, периферическая нейропатия, кривошея, паралич лицевого нерва, гиперкинезия, депрессия, гипестезия, гипертония, головная боль, дисгевзия; - со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроэнтерит, нарушения функции печени, колиты, рвота, тошнота, гастрит, сухость во рту, геморрагии прямой кишки, эзофагит, глоссит, язвы полости рта, анорексия, повышенный аппетит, стоматит, хейлит, язвы двенадцатиперстной кишки, дисфагия, энтерит, мелена, кровоточивость десен, язвы желудка, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, дискомфорт в области эпигастрия, отрыжка, холестаз; - со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит, миопатия, миалгия, миозит, судороги мышц; бурситы, тендосиновиты, миастения, контрактура сухожилий, мышечно-скелетная боль, мышечные спазмы, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия), боль в суставах, боль в спине, рабдомиолиз; - со стороны метаболизма и питания: периферические отеки, гипергликемия, повышение уровня креатинфосфокиназы, подагра, увеличение массы тела, гипогликемия, анорексия, повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; - со стороны печени и желчного пузыря: печеночная недостаточность; - со стороны кожи и соединительной ткани: алопеция, зуд, контактный дерматит, сухость кожи, повышение потоотделения, акне, крапивница, экзема, себорея, язвы кожи, сыпь, ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; лихеноидная реакция, вызванная лекарственным средством; - со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани, бронхит, ринит, пневмония, диспноэ, астма, носовое кровотечение, назофарингит; - со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, петехии; - со стороны иммунной системы: аллергические реакции; анафилаксия; - со стороны органов чувств: амблиопия, паросмия, утрата вкуса, искажение вкуса; - со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушения зрения, сухость глаз, нарушения рефракции, катаракта, кровоизлияния в глаз, глаукома, затуманивание зрения; - со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах, глухота; - со стороны мочевыделительной и репродуктивной систем: инфекция мочевыделительной системы, гематурия, альбуминурия, частое мочеиспускание, цистит, дизурия, мочекаменная болезнь, никтурия, эпидидимит, мастопатия, геморрагии влагалища, маточное кровотечение, увеличение молочных желез, метроррагия, нефрит, недержание мочи, задержка мочи, острая задержка мочи, импотенция, нарушения эякуляции, лейкоцитурия, гинекомастия; - со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, вазодилатация, синкопальные состояния, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, приступ стенокардии, гипотензия, васкулит; - изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавший верхнюю границу нормы более чем в 3 раз. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт. Дети (10–17 лет). У пациентов, применявших аторвастатин, отмечались побочные проявления, подобные проявлениям у пациентов группы плацебо. Наиболее распространенным побочным проявлением, наблюдавшимся в обеих группах, независимо от причинной связи, были инфекции. Опыт пострегистрационного применения препарата. В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеследующие нежелательные реакции. Поскольку о этих реакциях сообщали на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (таких как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели). Во время применения некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеследующих побочных реакциях. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия; миастения гравис (частота возникновения данного расстройства неизвестна). Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны органов зрения: глазная миастения (частота возникновения данного расстройства неизвестна). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине. Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистеров в коробке.

По рецепту.

Ананта Медикеар Лимитед.

Чак 17 МЛ, Агро фуд парк Роуд, РИИКО Индастриал Ариа, Удиог Вихар, Шригангангар-335002 (Раджастан), Индия. Заявитель: Ананта Медикеар Лтд. Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя: Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Импириал Варф, Таунмед Роуд, Фулхэм, Лондон, Великобритания. ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АТОРВАСТАТИН 10 АНАНТА, АТОРВАСТАТИН 20 АНАНТА (ATORVASTATIN 10 ANANTA, ATORVASTATIN 20 ANANTA)