Аторвакор 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АТОРВАКОР ® (ATORVAKOR)

активное вещество: аторвастатин; 1 таблетка содержит аторвастатина кальция 10,82 мг или 21,64 мг, или 43,28 мг, или 86,56 мг в пересчете на 100 % вещество (что эквивалентно аторвастатину) 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг; вспомогательные вещества: кальция карбонат; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; Opadry II 85F18422 white (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10АА05.

Аторвакор ® представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат – начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина. Аторвакор ® является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. В экспериментальных моделях на животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также путем увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин, так же как и некоторые его метаболиты, является фармакологически активным у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза лекарственного средства, в отличие от системной концентрации лекарственного средства, лучше коррелирует со снижением уровня ХС-ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы лекарственного средства следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма. Максимальная концентрация его в плазме крови (C max) достигается в течение 1 – 2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30 %. Низкую системную доступность лекарственного средства связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или с пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей C max и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня ХС-ЛПНП является сходным независимо от того, принимается ли аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % для C max и AUC), чем при приёме утром. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП является одинаковым независимо от времени приёма препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Более 98 % лекарственного средства связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее примерно 0,25, указывает на плохое проникновение лекарственного средства в эритроциты. На основании данных исследований на животных считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко человека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70 % циркулирующей ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP 3 A 4), что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако это лекарственное средство, по-видимому, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за воздействия активных метаболитов. После перорального приёма препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы. Особые популяции пациентов. Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (примерно на 40 % для C max и на 30 % для AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. раздел «Особенности применения»).

Видимый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сходным с клиренсом у взрослых при алометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, включавшими детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n=29), в открытом 8-недельном исследовании. Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации в плазме крови у мужчин (C max примерно на 20 % выше, а AUC на 10 % ниже). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, поэтому коррекция дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Гемодиализ. Хотя исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значительно клиренс аторвастатина, поскольку он интенсивно связывается с белками плазмы крови. Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Показатели C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Чайлда – Пью. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Чайлда – Пью показатели C max и AUC повышаются приблизительно в 16 раза и 11 раза соответственно (см. раздел «Противопоказания»). Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Таблица 1 Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина Одновременно применяемые лекарственные средства и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Соотношение AUC & Соотношение C max & # Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,69 10.66 # Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг, разовая доза 9,36 8,58 # Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8,28 22,00 # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг, разовая доза 7,88 10,60 #, ‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,93 4,31 # Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг, разовая доза 1,94 4,34 # Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней 40 мг, разовая доза 2,12 1,70 # Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,54 5,38 # Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,45 2,25 # Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг, разовая доза 3,32 1,20 Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней 20 мг, разовая доза 3,29 2,17 # Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 2,84 # Фосампренавир 1400 мг 2 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,3 0 4, 04 # Нелфинавир 1250 мг 2 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 2,2 2 # Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 1,37 1,16 Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,51 1,00 Эритромицин 500 мг 4 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 1,33 1,38 Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 1,18 0,91 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1, 00 0,89 Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель не применяется 0,74** Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 0,67 Efavirenz 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,59 1,01 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении) † 40 мг 1 раз в сутки 1,12 2,90 # Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † 40 мг 1 раз в сутки 0,20 0,60 # Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,35 1, 00 # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 1,03 1,02 # Боцепревир 800 мг 3 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,32 2,66 & Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». * Сообщалось о большем увеличении AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или C max (соотношение C max до 1,71) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8 – 16 часов после приема дозы. † Вследствие механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдавшееся в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой необходимой дозе. Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств Аторвастатин Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Препарат/доза (мг) Соотношение AUC Соотношение C max 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг, однократно 1,03 0,89 80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 1,15 1,20 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяцы: – норэтистерон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг 1, 28 1, 19 1, 23 1, 30 10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 1,08 0,96 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,73 0,82 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 0,99 0,94 # О клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Клинические характеристики.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска развития стенокардии.

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
• Для снижения общего холестерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (таким как аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей - В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и: · в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или · два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациента детского возраста.

- Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печёночных трансаминаз неизвестной этиологии. - Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства. - Период беременности и грудного вскармливания. - Одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапревиром/пибрентасвиром.

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз никотиновой кислоты, циклоспорина или мощных ингибиторов цитохрома Р450 3А4 CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С и итраконазола) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвакор ® метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Аторвакор ® с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависит от воздействия на CYP 3A4. По возможности следует избегать одновременного применения аторвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения HCV (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1). Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования лекарственного взаимодействия для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и могущих повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (более чем 1,2 литра в сутки). Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении его в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять Аторвакор ® в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Комбинация ингибиторов протеаз. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеаз (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир, следует избегать одновременного применения препарата Аторвакор ®. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, Аторвакор ® следует применять в наименьшей необходимой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или элбасвир + гразопревир, доза препарата Аторвакор ® не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир, доза препарата Аторвакор ® не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Итак, в отношении пациентов, принимающих итраконазол, следует проявлять осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении лекарственного средства в дозе 10 мг с циклоспорином в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения препарата Аторвакор ® и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»). Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»). Летермовир является ингибитором эффлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом он повышает уровень воздействия аторвастатина. Доза лекарственного средства Аторвакор ® не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие лекарственные средства может быть различной при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение лекарственного средства Аторвакор ® не рекомендуется пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином. Глекапревир и пибрентасвир, элбасвир и гразопревир. Сопутствующее применение глекапревира и пибрентасвира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии. При одновременном применении глекапревира и пибрентасвира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается в 8,3 раза частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому не рекомендуется одновременное применение лекарственного средства Аторвакор ® пациентам, которые сопутствующе принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пибрентасвир. При одновременном применении элбасвира и гразопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается в 1,9 раза частично из-за ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A, поэтому доза лекарственного средства Аторвакор ® не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, которые сопутствующе принимают лекарственные средства, содержащие элбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных средств приведены в таблице 3 (см. также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Таблица 3 Лекарственные взаимодействия, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза Взаимодействующие препараты Медицинские рекомендации по применению Циклоспорин, типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, летермовир при одновременном применении с циклоспорином Избегать применения аторвастатина Кларитромицин, итраконазол, саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир, летермовир Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки Нелфинавир Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки Лопинавир + ритонавир, симепревир, производные фибриновой кислоты, эритромицин, азольные противогрибковые средства, липидомодифицирующие дозы никотиновой кислоты, колхицин Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе * Применять в наименьшей необходимой дозе. Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать сопутствующего применения препарата Аторвакор ® с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»). Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Аторвакор ® следует с осторожностью применять при сопутствующем применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»). Никотиновая кислота. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц увеличивается при применении лекарственного средства Аторвакор ® в комбинации с никотиновой кислотой, поэтому в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы данного лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»). Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как efavirenz, рифампицин) может привести к непостоянному уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение препарата Аторвакор ® с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. Во время исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и гидроксид алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снизить дозу и провести клинический мониторинг эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб. Применение эзетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Дигоксин. При одновременном применении многократных доз лекарственного средства Аторвакор ® и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Это повышение следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих Аторвакор ®. Варфарин. Аторвакор ® не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении пациентам, получавшим длительное лечение варфарином. Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином. Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в процессе эстрогенозаместительной терапии не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Скелетные мышцы Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушений функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении для выявления нарушений со стороны скелетных мышц. Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется болями в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита C), повышает риск миопатии/рабдомиолиза. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротическую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается недомоганием или повышением температуры, или если симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема лекарственного средства Аторвакор®. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию. Риск миопатии при применении лекарственных средств этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в таблице 3. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препаратом Аторвакор® и любым из этих препаратов, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно следить за состоянием пациентов на предмет любых симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в периоды титрования дозы в сторону увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме вышеупомянутых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться необходимость периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии. Терапию препаратом Аторвакор® следует временно прекратить или полностью отменить любому пациенту с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелой острой инфекции, гипотензии, хирургической операции, травмы, тяжелых метаболических, эндокринных и электролитных нарушений, а также неконтролируемых судорог).

Нарушения функции печени Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раз выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раз или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно. В ходе клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов с стойким повышением показателей ФПП продолжали применение аторвастатина в меньших дозах. Перед началом применения лекарственного средства Аторвакор® рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и повторять анализы при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Аторвакор® необходимо немедленно прекратить лечение. Если не установлена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Аторвакор® следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы – гипофиз – гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем интенсивного снижения уровня холестерина), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг в отличие от плацебо применяли 4731 пациентам без ишемической болезни сердца, имевшим в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта на момент включения в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пациенты в возрасте от 65 лет склонны к миопатии, следует с осторожностью назначать им Аторвакор®.

Печеночная недостаточность Аторвакор® противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). До начала лечения аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень креатинкиназы (КК) при: - нарушении функции почек; - гипофункции щитовидной железы; - наследственных нарушениях мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня лекарственного средства в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и при применении особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, так как это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у данного пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы лекарственного средства и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или при установлении диагноза рабдомиолиза (или подозрении на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких лекарственных средств могут быть мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, нужно тщательно взвесить пользу и риски от такого лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Аторвакор® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Вспомогательные вещества В состав препарата Аторвакор® входит лактоза. При установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Лекарственное средство Аторвакор® содержит менее 1 ммоль/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Аторвакор® можно начинать одновременно с соблюдением диеты. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временной приостановки применения лекарственного средства Аторвакор® пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2 – 3 раз в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Ограничения применения Аторвакор® не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона). В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Аторвакор®. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Беременность Аторвакор ® противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы от приема липидснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, Аторвакор ® может оказывать вредное воздействие на плод. Прием лекарственного средства Аторвакор ® следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»). Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Контрацепция Лекарственное средство Аторвакор ® может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время применения данного лекарственного средства. Клинические данные Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности. Период кормления грудью Аторвакор ® противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребенка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым необходимо лечение препаратом Аторвакор ®, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственное средство оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия Рекомендуемая начальная доза препарата Аторвакор ® составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Аторвакор ® находится в пределах от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать однократной дозой в любое время суток независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы препарата Аторвакор ® подбирают индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Аторвакор ® следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10 – 17 лет) Рекомендуемая начальная доза препарата Аторвакор ® составляет 10 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг в сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Коррекцию дозы необходимо проводить с интервалом 4 недели или более. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Доза препарата Аторвакор ® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвакор ® необходимо применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия Аторвакор ® можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек Заболевания почек не влияют ни на концентрацию лекарственного средства Аторвакор ® в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП, поэтому коррекция дозы данного лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определенные ингибиторы протеаз Следует избегать лечения препаратом Аторвакор ® пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, Аторвакор ® следует применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + грazoprevir, а также пациентам с ВИЧ, принимающим в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата Аторвакор ® следует ограничить дозой 20 мг, также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Аторвакор ® . Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение препаратом Аторвакор ® следует ограничить дозой до 40 мг. При сопутствующем назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы лекарственного средства Аторвакор ® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Специфического лечения передозировки препаратом Аторвакор ® нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости использовать поддерживающие меры. Ввиду высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного увеличения клиренса препарата Аторвакор ® с помощью гемодиализа.

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемой в клинической практике. В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10‒93 лет, 39 % – женщины; 91 % – европеоидной расы, 3 % – негроидной расы, 2 % – монголоидной расы, 4 % – другие) с медианой лечения, составлявшей 53 недель, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом. Зафиксированы пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой, более высокой, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %). У пациентов, применявших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), чаще всего наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев > 2 % и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %), инфекции мочевыводящих путей (5,7 %). В таблице 4 суммирована частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у > 2 % пациентов и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, применявших аторвастатин (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований. Таблица 4 Клинические нежелательные реакции, возникавшие у > 2 % пациентов, применявших аторвастатин в любой дозе и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов). Нежелательная реакция* Любая доза, n =8755 10 мг, n =3908 20 мг, n =188 40 мг, n =604 80 мг, n =4055 Плацебо, n =7311 Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2 Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5 Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3 Боль в конечностях 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9 Инфекции мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6 Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3 Тошнота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5 Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6 Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3 Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1 Бессонница 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9 Фаринголарингеальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1 * У > 2 % пациентов, применявших аторвастатин в любой дозе, частота нежелательных реакций была больше, чем в группе плацебо. К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся: Общие нарушения: недомогание, пирексия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз. Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия). Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия. Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения. Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение. Со стороны кожи и ее придатков: крапивница. Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения. Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах. Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия. Частоту возникновения нежелательных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не подлежит оценке по имеющимся данным). Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферическая нейропатия; частота неизвестна: миастения гравис. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы; очень редко: волчаночный синдром. Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость. Нарушения метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко: печеночная недостаточность. Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто: кожная сыпь, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная лихеноидная реакция. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани. Со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения. Со стороны сосудов: редко: васкулит. Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: анафилаксия. Со стороны органов зрения: нечасто: затуманивание зрения; частота неизвестна: глазная миастения. Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности КК сыворотки крови, более чем в 3 раза превышавшей ВГН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдался уровень, превышавший ВГН более чем в 10 раз. Нежелательные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекции мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт. В исследовании, включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40‒80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южноазиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/других), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5 168) или плацебо (n=5 137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года. В исследовании, включавшем 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39‒77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южноазиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n=1 428) или плацебо (n=1 410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось. В исследовании, включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29‒78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы, дважды в течение 4‒10 дней) наблюдались у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения уровней КК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %). В исследовании, включавшем 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26‒80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сутки (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года. В исследовании, включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21‒92 лет, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы дважды в течение 4‒10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, вступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо). Значимых различий между группами лечения по летальности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сутки, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Число пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, было численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Число пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, было численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %). Нежелательные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей: Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 % – представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ХС-ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом сходен с профилем плацебо. Опыт пострегистрационного применения препарата. В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели различное время до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели). При применении некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных нежелательных реакциях: Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине; редко: разрыв мышцы; очень редко: волчаночный синдром. Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АЛТ, повышение активности КФК крови. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https//aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 10 мг: № 30 (10 х3), № 60 (10х6) в блистерах, вложенных в пачку. Таблетки по 20 мг: № 30 (10 х3), № 40 (10х4) в блистерах, вложенных в пачку. Таблетки по 40 мг: № 30 (10 х3) в блистерах, вложенных в пачку. Таблетки по 80 мг: № 30 (6 х5) в блистерах, вложенных в пачку.

Я не могу выполнить этот перевод. Вы написали только «За рецептом» — это не текст инструкции, который нужно перевести, и в вашем сообщении нет фрагмента для работы.

Если вы пришлёте нужную секцию инструкции на украинском языке, я переведу её на русский, сохраняя все плейсхолдеры в точности как в оригинале и не меняя медицинскую терминологию.

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.