Атокор 20 мг, таблетки

АТОКОР (ATOCOR)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства

действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аторвастатина кальция тригидрата в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), натрия крахмалгликолят (тип А), меглюмин, полоксамер, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, краситель Опадрай белый 03Н18479 (титана диоксид (E 171), гипромеллоза, пропиленгликоль, тальк).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, треугольные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «А» с одной стороны и тиснением «10» или «20» с другой стороны таблетки.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Аторкор представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат – ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛПPП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ОХ), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо В) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В экспериментальных моделях на животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин уменьшает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами. Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Аналогичным образом, сниженные уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса – апо А) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП. Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПОНП и ТГ, а также вызывает нестойкое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина А-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией. Подобно ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме часто выявляются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВП и мелкими частицами ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. Аторвастатин, так же как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма, и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей С max и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП является сходным независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % для С max и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приёма препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет примерно 381 литров. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особые указания»). Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70 % циркулирующей ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом Р450 3А4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма, однако данный препарат, по-видимому, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов за счёт вклада активных метаболитов. После перорального приёма препарата с мочой выводится менее 2 % дозы. Аторвастатин является субстратом печёночных транспортёров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортёра 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эфflux-транспортёра мультирезистентного белка 1 (MDR 1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина. Популяции пациентов. Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме выше (примерно на 40 % для С max и на 30 % для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (в возрасте 65 лет или старше), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особые указания»).

Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют. Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от концентраций в плазме у мужчин (примерно на 20 % выше для С max и на 10 % ниже для AUC). Однако нет клинически значимой разницы в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме или снижение ХС-ЛПНП, и, следовательно, коррекция дозы препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводили, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы. Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей С max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлд-Пью значения показателей С max и AUC повышаются примерно в 16 раза и в 11 раза соответственно (см. раздел «Противопоказания»). Таблица 1. Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина. Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Изменение AUC & Изменение С max & # Циклоспорин 5,2 мг/кг / сутки, стабильная доза 10 мг один раз в сутки в течение 28 дней ↑ в 8,7 раза ↑ в 10,7 раза # Типранавир 500 мг два раза в сутки / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг РД ↑ в 9,4 раза ↑ в 8,6 раза # Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг РД ↑ в 7,88 раза ↑ в 10,6 раза #, ‡ Саквинавир 400 мг два раза в сутки / ритонавир 400 мг два раза в сутки, 15 дней 40 мг один раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 3,9 раза ↑ в 4,3 раза # Кларитромицин 500 мг два раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней ↑ в 4,4 раза ↑ в 5,4 раза # Дарунавир 300 мг два раза в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 3,4 раза ↑ в 2,25 раза # Итраконазол 200 мг 1 р.д., 4 дни 40 мг, РД ↑ в 3,3 раза ↑ на 20 % # Фосампренавир 700 мг два раза в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней 10 мг один раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 2,53 раза ↑ в 2,84 раза # Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 2,3 раза ↑ в 4,04 раза # Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ↑ на 74 % ↑ в 2,2 раза # Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, 1 раз в сутки ↑ на 37 % ↑ на 16 % Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, 28 дней 40 мг, 1 раз в сутки ↑ на 51 % Без изменений Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки ↑ на 33 % ↑ на 38 % Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки ↑ на 15 % ↓ на 12 % Циметидин 300 мг один раз в сутки, 4 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель ↓ менее чем на 1 % ↓ на 11 % Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель Не определено ↑ на 26 %** Маалокс ТС ® 30 мл один раз в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней ↓ на 33 % ↓ на 34 % Efavirenz 600 мг один раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней ↓ на 41 % ↓ на 1 % # Рифампицин 600 мг один раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении) † 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 30 % ↑ в 2,7 раза # Рифампицин 600 мг один раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) † 40 мг 1 раз в сутки ↓ на 80 % ↓ на 40 % # Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 35 % ↓ менее чем на 1 % # Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 3 % ↑ на 2 % # Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ в 2,30 раза ↑ в 2,66 раза Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8,3 Клинические рекомендации: одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг разовая доза 1,95 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир & Данные, представленные как изменение в х раз, являют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применением только аторвастатина (то есть, 1-кратный = без изменений). Данные, представленные в % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть, 0 % = без изменений). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». * Сообщали о более значительных повышениях AUC (до 2,5 раза) и/или С max (до 71 %) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или больше). ** Единичный образец, взятый через 8-16 часов после приема дозы препарата. † Вследствие механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. ‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в наименьшей необходимой дозе. Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств. Аторвастатин Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Препарат/доза (мг) Изменение AUC Изменение С max 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин, 600 мг 1 раз в сутки ↑ на 3 % ↓ на 11 % 80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней # Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней ↑ на 15 % ↑ на 20 % 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяцы - норэтистерон 1 мг - этинилэстрадиол 35 мкг ↑ на 28 % ↑ на 19 % ↑ на 23 % ↑ на 30 % 10 мг раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней Без изменений Без изменений 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней ↓ на 27 % ↓ на 18 % 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней Без изменений Без изменений # Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Клинические характеристики.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых. Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Аторкор показан для: - снижения риска возникновения инфаркта миокарда; - снижения риска возникновения инсульта; - снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии. Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторкор показан для: - снижения риска возникновения инфаркта миокарда; - снижения риска возникновения инсульта. Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Аторкор показан для: - снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда; - снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта; - снижения риска проведения процедур реваскуляризации; - снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью; - снижения риска возникновения стенокардии. Гиперлипидемия. У взрослых пациентов. - В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). - В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона). - Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно. - Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны. У детей. - В качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (≥ 4,91 ммоль/л) или б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (≥ 4,14 ммоль/л) и: • в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или • два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

- Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии. - Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства. - Беременность. - Период кормления грудью. - При лечении гепатита С противовирусными препаратами – гликапревиром/пибрентасвир.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, которые принимают одновременно. Аторвастатин метаболизируется с помощью CYP 3A4 и является субстратом печеночных транспортеров, переносчика органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат множественного резистентного белка 1 (MDR 1) и белка резистентного рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать всасывание в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3 A 4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Мощные ингибиторы CYP 3 A 4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3 A 4 может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости влияния на CYP 3 A 4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3 A 4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения вируса гепатита С (например, элбасвир/гразопревир), ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и т. д.). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1). Умеренные ингибиторы CYP 3 A 4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования лекарственного взаимодействия для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3 A 4, а значит, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3 A 4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3А4 и могущих повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более чем 1,2 литра в сутки). Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг два раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому у пациентов, принимающих кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Комбинация ингибиторов протеаз. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С телапревир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или элбасвир + грazопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, и их следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов. Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому у пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»). Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов обобщены в Таблице 3 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Таблица 3. Лекарственные взаимодействия, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза. Взаимодействующие препараты. Медицинские рекомендации по применению. Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). Избегать применения аторвастатина. Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир). Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир). Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки. Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир). Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир). Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки. *Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе. Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»). Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»). Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Рифампицин или другие индукторы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома Р450 3А4 (например, efavirenz, рифампицин) может приводить к нестабильному уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин. По результатам проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно. Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20 %. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значения AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин. Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, которые проходили длительное лечение варфарином. Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином. Даптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Скелетные мышцы. Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Таким пациентам требуется более тщательный мониторинг для выявления нарушений со стороны скелетных мышц. Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или мышечная слабость в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3А4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита С), повышает риск миопатии/рабдомиолиза. Поступали редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается недомоганием или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию. Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азолов или липидмодифицирующими дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов на предмет любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в сторону увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии. Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги). Миастения гравис, глазная миастения. В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Аткор. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Нарушения функции печени. Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло в 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах. Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»). Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA 1 c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает надпочечниковый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и влияет ли вообще, на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин. Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Предотвращение инсульта путем интенсивного снижения уровней холестерина), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли у 4731 пациентов без ишемической болезни сердца, имевших в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; р=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакой общей разницы в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами в соответствии с другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, аторвастатин следует с осторожностью назначать пожилым людям. Печеночная недостаточность. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»). До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: - нарушении функции почек; - гипофункции щитовидной железы; - наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе; - перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; - перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении больших количеств алкоголя. Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении у особых популяций пациентов, в том числе у пациентов с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует. Измерение уровня креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить расшифровку результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата. Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза). Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусными средствами для лечения гепатита С (HCV) (боцепревиром, телапревир, элбасвир/грazопревир, эритромицином, ниацином или эзетимибом) также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временной приостановки применения лекарственного средства Аткор пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не перевешивает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, нужно контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раз в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Аторвастатин нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Интерстициальная болезнь легких. При лечении некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами. Терапия липидмодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер оказалось недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты. Ограничения применения. Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы в отношении липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Период беременности. Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут причинять вред плоду при применении беременным женщинам. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить приём препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приёма препарата в период беременности. При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Приём гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз – это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приёме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводили. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинов, частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных летальных исходов/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в течение I триместра после обнаружения беременности. Контрацепция. Атокор может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции во время лечения данным препаратом. Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение аторвастатином, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время и независимо от приёма пищи. Начальная и поддерживающие дозы аторвастатина должны подбираться индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет). Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг/сутки (дозы препарата, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия. Аторвастатин можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом использовать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определённые ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения аторвастатином для пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, элбасвир + грazопревир или у пациентов с ВИЧ, принимающих в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата с помощью гемодиализа.

Пять наиболее распространённых нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, приводивших к прекращению применения препарата и встречавшихся с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печёночных ферментов (0,4 %). У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n =8755), чаще всего наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев 2 % или больше и выше, чем плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %). В таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или больше и с частотой, большей, чем в группах плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n =8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований. Таблица 4. Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой, большей, чем плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов). Нежелательная реакция* Любая доза N-8755 10 мг N=3908 20 мг N=188 40 мг N=604 80 мг N=4055 Плацебо N=7311 Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7,0 4,2 8,2 Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5 Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3 Боль в конечностях 6,0 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9 Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8,0 4,1 5,6 Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6,0 3,3 4,3 Тошнота 4,0 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5 Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6 Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3,0 Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1 Бессонница 3,0 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9 Фаринголарингеальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1 * Нежелательная реакция > 2 % при любой дозе больше, чем плацебо. К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали в ходе плацебо-контролируемых исследований, относятся: общие нарушения: недомогание, пирексия; со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз; со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отёк суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия); со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия; со стороны нервной системы: кошмарные сновидения; со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение; со стороны кожи и её придатков: крапивница; со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушение зрения; со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах; со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия; расстройства репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000). Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферические нейропатии; частота неизвестна: миастения гравис. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз. Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отёки, утомляемость. Со стороны метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Со стороны печени и желчного пузыря: очень редко: печёночная недостаточность. Со стороны кожи/подкожной клетчатки и соединительной ткани: редко: лекарственно обусловленная лихеноидная реакция; нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редко: ангионевротический отёк, буллёзный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения. Со стороны сосудов: редко: васкулит. Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; очень редко: анафилаксия. Со стороны органов зрения: нечасто: затуманивание зрения; частота неизвестна: глазная миастения. Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раза превышавший верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Нежелательные реакции, возникшие в ходе клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт. Дети (в возрасте 10-17 лет). В ходе 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и у девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n =140, 31 % женского пола; 92 % представителей европеоидной расы, 1,6 % представителей негроидной расы, 1,6 % представителей монголоидной расы и 4,8 % представителей других этнических групп), профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина В был в целом сходным с профилем плацебо. Опыт пострегистрационного применения. В период пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщали на добровольной основе от неизвестного числа пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отёк, буллёзные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печёночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь лёгких. Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства регистрировались при применении всех статинов. Сообщения, как правило, не относились к категории серьёзных нежелательных реакций, и эти проявления были обратимыми после прекращения приёма статинов, со временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана длительности составляла 3 недели). При применении некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при długosрочном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеперечисленных побочных реакциях. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: гипестезия, дисгевзия, головная боль. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине. Общие нарушения: боль в груди, периферический отёк, недомогание, утомление. Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в коробке.

По рецепту

Д-р Редди'с Лабораториз Лтд (Производственный участок – VI)

с. Кхол, Налагар Роуд, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш, Индия. Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам: +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com (круглосуточно).