Атенатив 500 МЕ 50 МЕ, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АТЕНАТИВ 500 МО АТЕНАТИВ 1000 МО

действующее вещество: антитромбин III; 1 мл содержит 50 МО антитромбина III; 1 флакон содержит 500 МО (70 – 100) мг или 1000 МО (140 – 200) мг антитромбина III; вспомогательные вещества: натрия хлорид, альбумин стабилизированный (100 мг (500 МО) или 200 мг (1000 МО), содержащий ацетилтриптофан, каприловую кислоту. Растворитель: вода для инъекций.

Порошок и растворитель для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок: белая или почти белая, гигроскопичная хрупкая масса или порошок; растворитель (вода для инъекций): прозрачная, бесцветная жидкость, без частиц.

Антитромботические средства, группа гепарина. Антитромбин III. Код АТХ B01A B02.

Антитромбин, молекулярная масса 58 кДа, состоящий из 432 аминокислот, относится к подсемейству серпинов (ингибиторов сериновых протеаз). Он является одним из важнейших природных ингибиторов свёртывания крови. Факторы, которые ингибируются в наибольшей степени, – это тромбин и фактор Ха, а также факторы контактной активации, внутреннего пути и комплекс фактора VIIa/тканевого фактора. Активность антитромбина значительно усиливается гепарином, а антикоагулянтное действие гепарина зависит от наличия антитромбина. Антитромбин содержит два функционально важных домена. Первый содержит реактивный центр и обеспечивает расщепление таких протеиназ, как тромбин, и способствует формированию стабильного комплекса протеиназа-ингибитор. Второй является доменом, связывающим гликозаминогликан, ответственным за взаимодействие с гепарином и соответствующими веществами, имеющими отношение к ускорению ингибирования тромбина. Комплексы ингибитор-фермент коагуляции выводятся ретикулоэндотелиальной системой. Активность антитромбина у взрослых составляет 80 – 120 %, а у новорождённых – около 40 – 60 %. При врождённом дефиците антитромбина она составляет около 50 %. Уровень, при котором приобретённый дефицит антитромбина становится клинически значимым, может варьировать в зависимости от этиологии. При сепсисе уровни ˂ 50–60 % связаны с неблагоприятным исходом. Существуют некоторые исследования диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома), сепсиса, преэклампсии, лечения L-аспарагиназой острого лимфобластного лейкоза, веноокклюзионной болезни и хирургии сердечно-лёгочного аппарата, где применение антитромбина положительно влияет на параметры коагуляции. Убедительное влияние на заболеваемость и смертность в этих случаях документально подтверждено не было. В KyberSept, рандомизированном, плацебоконтролируемом, двойном слепом, проспективном исследовании III фазы, были определены группы пациентов с сепсисом, которые при лечении концентратом антитромбина в высокой дозе получали преимущество в выживаемости. К таким группам относились пациенты с сепсисом, имеющие высокий риск смерти, и пациенты, не получавшие сопутствующего гепарина. Пациенты, имевшие диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (DIC) или высокий риск смерти и не получавшие сопутствующего гепарина, имели ещё большее преимущество. В исследовании KyberSept были рандомизированы 2314 пациентов с сепсисом, получавших 30 000 МО антитромбина в течение 4 дней (n = 1157) или плацебо (n = 1157). В анализе подгруппы 698 (698/2314) пациентов (346 человек из группы плацебо; 352 человек из группы антитромбина), которые не получали сопутствующего гепарина на этапе лечения (день 1–4), было выявлено, что 28-дневная смертность была ниже при применении антитромбина, чем при применении плацебо (37,8 % по сравнению с 43,6 %; абсолютное снижение: 5,8 %; относительный риск: 0,860 [95 % ДИ (доверительный интервал) 0,725–1,019]), которая увеличивалась до дня 90 (44,9 % по сравнению с 52,5 %; абсолютное снижение: 7,6 %; относительный риск: 0,851 [0,735–0,987]). В пределах этой подгруппы было идентифицировано 563 пациентов (277 человек из группы плацебо; 286 человек из группы антитромбина), которые имели достаточно данных для определения DIC. Исходно 40,7 % пациентов (229/563) имели DIC. По сравнению с плацебо, леченные антитромбином пациенты с DIC имели существенное абсолютное снижение смертности на 14,6 % (р = 0,024) и 16,2 % (р = 0,015) в дни 28 и 90 соответственно. В другом анализе подгруппы пациентов с высоким риском смерти (предполагаемая смертность 30–60 %) при включении в исследование (1008/2314; 490 человек из группы антитромбина; 518 человек из группы плацебо) частота смертности в дни 28, 56 и 90 в группе, получавшей лечение антитромбином, по сравнению с группой, получавшей плацебо, составила 36,9 % по сравнению с 40,7 % (относительный риск [95 % ДИ], 0,907 [0,776–1,059]), 42,0 % по сравнению с 48,8 % (0,859 [0,750–0,985]) и 45,5 % по сравнению с 51,6 % (0,883 [0,777–1,005]) соответственно. У пациентов, не получавших сопутствующего гепарина (140 человек из группы антитромбина; 162 человек из группы плацебо), эффект лечения в пользу антитромбина был более выраженным, чем у пациентов, получавших сопутствующий гепарин. Без сопутствующего гепарина абсолютное снижение смертности в группе, получавшей антитромбин, по сравнению с группой, получавшей плацебо, составило 8,7 % в день 28 [35,7 % по сравнению с 44,4 % (относительный риск 0,804; 95 % ДИ 0,607–1,064)] и 12,3 % в день 90 [42,8 % по сравнению с 55,1 % (относительный риск 0,776; 95 % ДИ 0,614–0,986)]. В исследовании KyberSept случаи крупного кровотечения наблюдались у 5,7 % пациентов группы плацебо (общее n = 1155) по сравнению с 10,0 % пациентов, получавших антитромбин (общее n = 1161), относительный риск (95 % ДИ) = 1,75 (1,31–2,33). В подгруппе без сопутствующего гепарина разница не достигала статистической значимости (4,6 % в группе плацебо (общее n = 345) по сравнению с 7,9 % в группе антитромбина (общее n = 354), относительный риск составил 1,71 (0,95–3,07)). В других исследованиях добавление (введение) антитромбина не было связано с повышенным риском кровотечения.

Фармакокинетические исследования препарата Атенатив показали средний биологический период полувыведения около 3 дней. Период полувыведения может сократиться примерно до 1,5 дня при одновременном лечении гепарином. Период полувыведения антитромбина из плазмы может сократиться до нескольких часов в определённых клинических условиях значительного потребления при приобретённом дефиците антитромбина, например при тяжёлом сепсисе и диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови. Доклинические данные по безопасности: Атенатив содержит очень небольшое количество (следы) таких химических веществ, как трибутилфосфат и октоксинол, которые используются в процессе производства для инактивации вирусов. В доклинических исследованиях воздействие этих примесей наблюдалось только при концентрациях, значительно превышающих максимально возможную для человека дозу, что указывает на их незначительную клиническую значимость. Клинические характеристики.

Пациентам с врождённым дефицитом антитромбина III для: а) профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии в ситуациях клинического риска (особенно при хирургических вмешательствах или в перинатальный период), в сочетании с гепарином, если он назначается; б) предупреждения прогрессирования тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии вместе с гепарином по показанию. Пациентам с приобретённым дефицитом антитромбина. Атенатив показан для применения взрослым.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, либо к остаткам веществ, применявшихся в производственном процессе.

Заместительная терапия антитромбином во время введения гепарина в терапевтических дозах увеличивает риск кровотечения. Гепарин значительно усиливает действие антитромбина. Период полувыведения антитромбина может значительно уменьшаться при одновременном лечении гепарином из-за ускоренного обновления антитромбина. Поэтому при одновременном применении гепарина и антитромбина у пациента с повышенным риском кровотечения необходимо контролировать клиническое и биологическое состояние.

Обычно при приобретённом дефиците антитромбина лишь пониженный уровень антитромбина, например, из-за нарушенного синтеза, не должен быть причиной для замещения, когда пациент находится в стабильном клиническом состоянии. Готовый раствор лекарственного средства Атенатив содержит 500 МО или 1000 МО антитромбина, полученного из лиофилизированной плазмы крови человека, во 1 флаконе. Препарат содержит 50 МО/мл антитромбина, полученного из лиофилизированной плазмы крови человека, после разведения с помощью прилагаемого растворителя (вода для инъекций), то есть 10 мл (500 МО), 20 мл (1000 МО). Активность (ME) определяется с использованием хромогенного анализа Европейской фармакопеи. Удельная активность препарата Атенатив составляет примерно 2,8 МО/мг белка. Как и при использовании любого белкового препарата для внутривенного введения, возможно возникновение реакций гиперчувствительности аллергического типа. В течение всего периода внутривенной инфузии необходимо тщательно контролировать состояние пациентов и внимательно наблюдать за любыми симптомами. Пациентов следует информировать о проявлениях ранних признаков реакций гиперчувствительности, включая сыпь, генерализованную крапивницу, стеснение в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию. При возникновении таких симптомов после введения препарата пациентам следует обратиться к врачу. В случае возникновения шока следует провести стандартное лечение. Стандартные меры для предупреждения инфицирования в результате применения лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, скрининг отдельных донаций крови и пулов плазмы крови на специфические маркеры инфекций и включение в производственный процесс эффективных этапов инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, невозможно полностью исключить возможность передачи инфекций. Это также относится к неизвестным или новым вирусам, а также другим патогенным микроорганизмам. Принятые меры считаются эффективными в отношении вирусов в оболочке, таких как вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV), и вируса без оболочки – вируса гепатита А (HAV). Принятые меры могут иметь ограничения против вирусов без оболочки, таких как парвовирус В19. Инфицирование парвовирусом В19 может иметь серьёзные последствия для беременных женщин (инфицирование плода) и лиц с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (например, с гемолитической анемией). Следует рассмотреть проведение соответствующей вакцинации (гепатиты А и В) для пациентов, которые постоянно/повторно получают препараты антитромбина, изготовленные из плазмы крови человека. Настоятельно рекомендуется при каждом введении препарата Атенатив записывать название и номер партии препарата, чтобы исследовать связь между состоянием пациента и партией препарата. Клиническое и биологическое наблюдение в случае, когда антитромбин применяют вместе с гепарином: - для коррекции дозы гепарина и во избежание чрезмерного снижения свёртываемости крови следует регулярно, через короткие промежутки времени контролировать степень антикоагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и при необходимости активность антифактора Ха), в частности в первые минуты/часы после начала применения антитромбина; - ежедневно измерять уровни антитромбина для коррекции индивидуальной дозы из-за риска снижения уровней антитромбина при длительном лечении нефракционированным гепарином. Данное лекарственное средство содержит 36 мг (Атенатив 500 МО) или 72 мг (Атенатив 1000 МО) натрия на флакон, что эквивалентно 1,8 % или 3,6 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия 2 г для взрослого. Данные, полученные в результате клинических исследований и систематических обзоров, относительно применения антитромбина III для лечения недоношенных новорождённых по неодобренному показанию респираторного дистресс-синдрома новорождённых (IRDS) дают основания предполагать повышенный риск внутричерепного кровотечения и смертности при отсутствии продемонстрированного благоприятного эффекта (воздействия).

Опыт безопасного применения препаратов человеческого антитромбина беременными женщинами ограничен. Атенатив следует назначать беременным и женщинам, кормящим грудью, с дефицитом антитромбина только при наличии чётких показаний, учитывая, что беременность создаёт повышенный риск тромбоэмболических осложнений у таких пациентов. Беременность: существуют ограниченные клинические данные о применении антитромбина беременным женщинам. Имеющиеся данные не указывают на вредное воздействие для матери или ребёнка. Исследования на животных, проводившиеся на крысах, не свидетельствуют о вредном влиянии на роды, эмбриональное/внутриутробное и постнатальное развитие. Грудное вскармливание: неизвестно, выделяется ли антитромбин или его метаболиты в грудное молоко женщин. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо принимать решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения препаратом Атенатив с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины. Фертильность: информация о возможном влиянии антитромбина на фертильность у мужчин и женщин отсутствует.

Атенатив не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы.

Антитромбин следует применять только после консультации со специалистом по свёртыванию крови. Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с дефицитом антитромбина. При врождённом дефиците дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента, учитывая семейный анамнез тромбоэмболических осложнений, существующие факторы клинического риска, а также показатели лабораторных исследований. Дозирование и продолжительность заместительной терапии при приобретённом дефиците зависят от уровня антитромбина в плазме крови, наличия признаков повышенного потребления, основного заболевания и тяжести клинических симптомов. Количество растворённого лекарственного средства, которое будет вводиться, и частота введения должны всегда определяться в соответствии с клинической эффективностью и оценкой показателей лабораторных исследований в каждом отдельном случае. Количество единиц антитромбина, назначаемое, выражается в международных единицах (МЕ), соответствующих действующему стандарту ВОЗ для антитромбина. Активность антитромбина в плазме крови выражается в процентах (относительно нормальной плазмы крови человека) или в международных единицах (МЕ) (в соответствии с международным стандартом по антитромбину в плазме крови). Одна международная единица (МЕ) активности антитромбина соответствует количеству антитромбина в 1 мл нормальной плазмы крови человека. Расчёт необходимой дозы антитромбина основан на эмпирических данных о том, что 1 международная единица (МЕ) антитромбина на 1 кг массы тела увеличивает активность антитромбина в плазме крови примерно на 1 % (поправочный коэффициент). Исходная доза определяется по следующей формуле: Количество единиц = масса тела [кг] × (целевой уровень – имеющаяся активность антитромбина) % Исходная целевая активность антитромбина зависит от клинической ситуации. Если показания к замещению антитромбина чётко установлены, доза должна быть достаточной для достижения желаемой активности антитромбина и поддержания эффективного уровня. Дозу следует определять и контролировать по показателям лабораторных измерений активности антитромбина, которые следует проводить не менее двух раз в сутки до достижения стабильной концентрации у пациента, затем один раз в сутки, предпочтительно непосредственно перед очередным внутривенным введением препарата. При коррекции дозы следует учитывать как признаки повышенного обмена антитромбина по данным лабораторных исследований, так и клиническое течение болезни. Следует поддерживать в течение всего периода лечения активность антитромбина на уровне выше 80 %, если клинические признаки не требуют иного эффективного уровня. Обычно исходная доза при врождённом дефиците антитромбина III составляет 30 – 50 МО/кг. Далее дозу, частоту и продолжительность лечения подбирают в соответствии с биологическими данными и клинической ситуацией. Пациенты с нарушением функции почек и печени: безопасность и эффективность применения лекарственного средства Атенатив пациентам с почечной недостаточностью или нарушением функции печени не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения: порошок разводят в стерильной воде для инъекций. После разведения Атенатив можно смешивать с изотоническим раствором хлорида натрия (9 мг/мл) и/или изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл) в стеклянных инфузионных флаконах, а также в пластиковых контейнерах. Атенатив нельзя использовать после даты окончания срока годности, указанной на упаковке. Обычно раствор прозрачный или слегка опалесцирующий. Нельзя использовать растворы при наличии помутнения или содержащие осадок. Препарат растворяется в течение не более 5 минут. После растворения препарат следует использовать как можно скорее и в течение 12 часов, если он хранился при температуре от 15 до 25 ºС. Любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Препарат следует применять внутривенно. Скорость инфузии для взрослых не должна превышать 300 МО/мин.

Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность применения препарата Атенатив детям не установлены.

О симптомах передозировки антитромбина не сообщалось.

Редко наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отёк, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы/гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, сонливость/вялость, тошноту, возбуждённость, тахикардию, затруднённое дыхание, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание), которые иногда могут перейти в тяжёлую анафилаксию (включая шок). Редко наблюдалась лихорадка. Информацию о вирусной безопасности см. в разделе «Особенности применения». Нежелательные реакции, выявленные при применении препарата Атенатив, представлены в таблице ниже. Поскольку сообщения о нежелательных реакциях в пострегистрационный период являются добровольными, а информация о них поступает от популяции неопределённой численности, частота таких нежелательных реакций оценивалась как неизвестная (нельзя оценить на основании имеющихся данных). Системы органов согласно MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности) Побочная реакция Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция, анафилактический шок, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность. Нарушения психики: тревога. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение (вертиго). Нарушения со стороны сердца: тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: кровотечение, гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ (затруднённое дыхание). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диарея. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: аллергический дерматит, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в спине. Общие нарушения и состояние места введения: приливы/гиперемия, лихорадка, реакция в месте введения, гипергидроз. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях: сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Порошок: 3 лет. Растворитель: 5 лет. Разведённый раствор можно хранить в течение около 12 часов при комнатной температуре (от 15 до 25 º С). Для разведённого раствора было показано, что он сохраняет свою химическую и физическую стабильность при использовании в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 °C. С точки зрения микробиологической чистоты препарат следует использовать немедленно. Если он не был использован сразу же, время и условия хранения во время использования до начала применения несёт потребитель. Как правило, время хранения не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если разведение не происходило в месте с контролируемыми и подтверждёнными асептическими условиями.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. В течение срока годности препарат может храниться при температуре 25 °С до одного месяца без повторного охлаждения в течение этого периода, после чего неиспользованный препарат должен быть изъят. Растворитель хранить при температуре от 2 до 25 ºС. Несовместимость: данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Атенатив 500 МО: картонная коробка содержит 1 флакон с порошком, 1 флакон с растворителем (10 мл) и инструкцию по применению. Атенатив 1000 МО: картонная коробка содержит 1 флакон с порошком, 1 флакон с растворителем (20 мл) и инструкцию по применению.

По рецепту.

Октафарма АБ. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция.