Атазор – Р 300 мг/100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АТАЗОР - Р ( ATAZOR - R )

действующие вещества: атазанавир, ритонавир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит атазанавира сульфата в пересчете на атазанавир 300 мг, ритонавира 100 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, сорбитана монолаурат, полисорбат 80, натрия стеарилфумарат; покрытие Opadry Yellow 15B82855*: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), полисорбат 80.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой кремово-желтого цвета, с тиснением «ЕМ» с одной стороны и «149» — с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J 05 AR 23 .

Механизм действия

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ-1. Соединение селективно ингибирует вирус-специфическую обработку вирусных белков Gag-Pol в клетках, инфицированных ВИЧ-1, тем самым предотвращая образование зрелых вирионов и инфицирование других клеток. Данные, полученные in vitro, показали, что атазанавир активен против испытанных в различных клеточных культурах ВИЧ-1 (включая все исследованные штаммы) и ВИЧ-2.

Ритонавир, дозируемый как фармакокинетический усилитель. Фармакокинетическое усиление ритонавиром основано на активности ритонавира как мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления связана с метаболическим путём одновременно применяемого ингибитора протеазы, а также с влиянием сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное подавление метаболизма одновременно применяемого ингибитора протеазы обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозируемый как антиретровирусное средство. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазе и низкую ингибирующую активность против человеческих аспартилпротеаз.

Резистентность. Резистентные к ритонавиру изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В целом по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность к выбору других ИП может уменьшаться вследствие перекрёстной резистентности. Для получения конкретной информации относительно мутаций протеазы, связанных со сниженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, вносимыми в обновлённые инструкции по медицинскому применению.

Абсорбция Атазанавир в дозе 300 мг (при применении с 100 мг ритонавира) быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (Т max) – примерно 3 часа. Атазанавир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с большими, чем пропорциональные дозе, значениями AUC и C max в диапазоне доз от 200 до 800 мг один раз в день. Равновесная концентрация достигается на 4–8 день, накопление составляет примерно 2,3 раза. Ритонавир в форме для парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Время достижения максимальной концентрации (Т max) оставалось постоянным при увеличении дозы – примерно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и был относительно постоянным в таком диапазоне доз. Влияние пищи Прием атазанавира одновременно с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Однократная доза 400 мг атазанавира в таблетках при приеме с пищей с низким содержанием жира (357 ккал, 8,2 г жира, 10,6 г белка) увеличивает показатель AUC атазанавира в среднем на 70 % и повышает C max на 57 % по сравнению с соответствующими показателями при приеме натощак. Пища несколько снижает биодоступность ритонавира в лекарственной форме таблеток. Однократная доза 100 мг ритонавира в таблетках при приеме с среднежирной (857 ккал, 31 % калорий из жира) или очень жирной (907 ккал, 52 % калорий из жира) пищей снижает показатели AUC и C max ритонавира в среднем на 20–23 %. Распределение Атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, степень связывания с белками не зависит от концентрации. В такой же мере атазанавир связывается с альфа-1-гликопротеином и альбумином (89 и 86 % соответственно). В исследовании многократных доз с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших атазанавир в дозе 400 мг один раз в сутки с пищей с низким содержанием жира в течение 12 недель, атазанавир определялся в спинномозговой и семенной жидкости. Ожидаемый объем распределения (V B /F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократного приема дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет примерно 98–99 % и является постоянной в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-кислым гликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) с сопоставимой аффинностью. Метаболизм Атазанавир широко метаболизируется в организме человека в основном путем монооксигенации и диоксигенации. Другими вспомогательными путями метаболизма атазанавира или его метаболитов являются глюкуронизация, N-деалкилирование, гидролиз и оксигенация с дегидрированием. В плазме обнаруживаются два вторичных метаболита атазанавира. Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени – CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно путем окисления. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла примерно 3 % от AUC исходного лекарственного вещества. Низкие дозы ритонавира показали выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира. Выведение После однократного приема 14 С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79 % и 13 % общей радиоактивности. Доля неизмененного лекарственного средства в кале и моче составляла соответственно около 20 % и 7 %. Исследования с радиоактивно меченным ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86 % радиационной метки были найдены в кале, часть вещества выводится в неизмененном виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных. Особые популяции Почечная недостаточность. Нет данных о фармакокинетике атазанавира с ритонавиром у пациентов с почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность. Ожидается, что концентрации атазанавира с или без ритонавира будут повышены у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Возраст/пол. Отсутствуют клинически важные фармакокинетические различия в зависимости от возраста и пола пациента. Клинические характеристики.

Применяется в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. - Печёночная недостаточность умеренной и тяжёлой степени. - Одновременное применение с симвастатином или ловастатином. - Одновременное применение с рифампицином. - Одновременное назначение с ингибитором PDE5 силденафилом при условии, что силденафил применяется для лечения лёгочной артериальной гипертензии. - Противопоказана комбинация с препаратами, метаболизирующимися в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 и имеющими узкий терапевтический диапазон (кветиапин, альфузозин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил, триазолам, мидазолам (для перорального применения) и алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин). - Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). - Одновременное применение атазанавира с лекарственными средствами, выведение которых связано с изоферментом CYP3A и повышение концентрации которых в крови приводит к тяжёлым и/или угрожающим жизни последствиям. Эти препараты приведены ниже в таблице 1. Таблица 1 Лекарственные средства, одновременное применение которых с атазанавиром/ритонавиром противопоказано Группы препаратов Лекарственные средства, одновременное применение которых с атазанавиром/ритонавиром противопоказано Комментарии Антагонист α1-адренорецепторов Альфузозин Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызывать тяжёлую артериальную гипотензию. Антимикобактериальные средства Рифабутин Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риска возникновения побочных реакций, включая увеит. Рекомендации по применению ритонавира как фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Антибиотики Рифампицин Комбинация рифампицина и атазанавира противопоказана. Алкалоиды спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что вызывает острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию. Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Цизаприд Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития серьёзных аритмий, вызванных этим веществом. Лекарственные средства растительного происхождения Препараты зверобоя (Hypericum perforatum) Может привести к снижению в плазме крови концентрации атазанавира и снижению клинического эффекта ритонавира. Следствием этих явлений могут быть потеря терапевтического эффекта и развитие резистентности. Гиполипидемические средства Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Ловастатин, симвастатин Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов Ломитапид Повышается концентрация ломитапида в плазме крови. Агонист β-адренорецепторов длительного действия Сальметерол Может привести к потенциальному увеличению риска сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных с сальметеролом. Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЭ5 Силденафил (при применении для лечения лёгочной артериальной гипертензии) Повышение концентрации силденафила в плазме крови, вследствие чего повышается риск развития побочных реакций, связанных с применением силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальный синкопе). Информацию об одновременном применении с силденафилом пациентам с эректильной дисфункцией см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». Аванафил Повышение концентрации аванафила в плазме крови. Варденафил Повышение концентрации варденафила в плазме крови. Анальгетики Петидин, пироксикам, пропоксифен Повышенная концентрация петидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Следовательно, повышенный риск возникновения серьёзной дыхательной недостаточности или нарушений со стороны системы кроветворения, или других серьёзных побочных эффектов этих препаратов. Антиангинальные средства Ранолазин Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьёзным и/или угрожающим жизни реакциям. Противоопухолевые средства Апалутамид Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьёзным нежелательным явлениям, включая судороги. Нератиниб Повышение концентрации нератиниба в плазме крови может увеличить частоту возникновения серьёзных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность. Венетоклакс Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Антиаритмические средства Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, хинидина в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития аритмии или других серьёзных побочных эффектов этих препаратов. Антибиотики Фузидовая кислота Повышенная концентрация фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови. Противогрибковые средства Вориконазол Одновременное применение ритонавира (400 мг два раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможного отсутствия терапевтического эффекта. Антигистаминные препараты Астемизол, терфенадин Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития серьёзной аритмии в связи с применением этих препаратов. Антипсихотические средства/нейролептики Лурасидон Повышается концентрация лурасидона в плазме крови, что может привести к серьёзным и/или угрожающим жизни реакциям. Кветиапин Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме. Одновременное применение с кветиапином противопоказано. Клозапин, блонансерин, пимозид Повышенная концентрация клозапина, блонансерина и пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьёзных нарушений со стороны системы кроветворения или других серьёзных нежелательных явлений, вызванных этими веществами. Противоподагрические средства Колхицин Возможно развитие серьёзных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени. Седативные/снотворные средства Клоразепат, диазепам, этазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам Повышенная концентрация клоразепата, диазепама, этазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

При одновременном применении атазанавира и ритонавира метаболический профиль взаимодействия последнего преобладает, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента CYP3A4, чем атазанавир. Другие взаимодействия Взаимодействия между комбинацией атазанавир/ритонавир и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными лекарственными средствами и другими лекарственными средствами приведены в таблице ниже. Сведения, приведенные в таблице, основаны на данных клинических исследований действия атазанавира у здоровых добровольцев, если не указано иное. Важно, что многие исследования проводились с применением неусиленного атазанавира, что отличается от утвержденного режима применения.

Таблица 2 Взаимодействие атазанавира и других лекарственных средств

Лекарственный препарат в соответствии с терапевтической группой | Взаимодействие | Рекомендации по одновременному применению

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ингибиторы протеазы: одновременное применение комбинации атазанавир/ритонавир и других ингибиторов протеазы не исследовалось, но ожидается усиление действия ингибиторов протеазы. Поэтому такая комбинация не рекомендуется.

Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки). Исследования проводились с участием ВИЧ-инфицированных пациентов. Механизм взаимодействия между атазанавиром и ритонавиром – ингибирование CYP3A4.

Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки применяется для усиления фармакокинетики атазанавира.

Индинавир | Действие индинавира связано с непрямой неконъюгированной гипербилирубинемией в связи с ингибированием УГТ (уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы). Одновременное применение комбинации атазанавир/ритонавир и индинавира не рекомендуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ламивудин 150 мг 2 раза в сутки + зидовудин 300 мг 2 раза в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) | Значительного влияния на концентрацию ламивудина и зидовудина не выявлено. Исходя из этих данных, и поскольку ритонавир, как ожидается, не будет оказывать существенного влияния на фармакокинетику ННИОТ, одновременное введение этих лекарственных средств и атазанавира, как ожидается, не будет существенно изменять воздействие одновременно вводимых препаратов. Абакавир Значительного влияния комбинации атазанавир/ ритонавир на экспозицию абакавира не ожидается. Диданозин (таблетки с буферным покрытием) 200 мг/ ставудин 40 мг (атазанавир 400 мг) Диданозин в таблетках заметно снижает действие атазанавира, поскольку таблетки диданозина содержат антациды, снижающие кислотность желудочного сока. Атазанавир не влияет на эффективность диданозина. Препараты диданозина следует принимать через 2 часа после приёма комбинации атазанавир/ритонавир. Диданозин (таблетки кишечнорастворимые) 400 мг (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Изменения концентрации атазанавира не наблюдалось, но концентрация диданозина уменьшалась при применении с пищей. Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки). Исследования проводились с участием здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Данные исследований применения комбинации атазанавир/ритонавир и тенофовира продемонстрировали эффективность в лечении ВИЧ-инфекции. Механизм взаимодействия атазанавира и тенофовира неизвестен. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов из-за возможности возникновения зависимых от тенофовира побочных реакций, в т. ч. почечных нарушений. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Атазанавир (вечером): всё принимается с пищей Атазанавир AUC ↔0 %(↓9 % ↑10 %)* Атазанавир C max ↑17 %(↑8 % ↑27 %)* Атазанавир C min ↓42 %(↓51 % ↓31 %)* Такая комбинация не рекомендуется. Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 200 мг 1 раз в сутки) Атазанавир (вечером): все принимается с пищей Атазанавир AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %) */** Атазанавир C max ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/** Атазанавир C min ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/** *При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренца. Это уменьшение C min атазанавира может негативно повлиять на эффективность атазанавира. Механизм взаимодействия эфавиренца/атазанавира — индукция CYP3A4. **На основании исторического сравнения. Невирапин 200 мг 2 раза в сутки (атазанавир 200 мг 2 раза в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Исследования проводились с участием ВИЧ-инфицированных пациентов. Невирапин AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Невирапин C max ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Невирапин C min ↑35 % (↑25 % ↑47 %) Атазанавир AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Атазанавир C max ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Атазанавир C min ↓59 % (↓73 % ↓40 %)* *При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг без невирапина. Это уменьшение C min атазанавира может негативно повлиять на эффективность атазанавира. Механизмом взаимодействия невирапина/атазанавира является индукция CYP3A4. Такая комбинация не рекомендуется. Ингибиторы интегразы Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки (атазанавир/ритонавир) Ралтегравир AUC ↑41 % Ралтегравир Cmax ↑24 % Ралтегравир C12hr ↑77 % Механизм — ингибирование UGT1A1. Коррекция дозы ралтегравира не требуется. Ингибиторы протеазы Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) Боцепревир AUC ↔5 % боцепревир c max ↔7 % боцепревир c min ↔18 % атазанавир AUC ↓35 % атазанавир c max ↓25 % атазанавир c min ↓49 % ритонавир AUC ↓36 % ритонавир C max ↓27 % ритонавир C min ↓45 % Одновременное применение атазанавира / ритонавира с боцепревиром приводило к уменьшению воздействия атазанавира, что может быть связано со снижением эффективности и потерей контроля над ВИЧ-инфекцией. Такая комбинация может рассматриваться по необходимости для ВИЧ-инфицированных пациентов со сниженной вирусной нагрузкой и вирусным штаммом, если нет подозрения на устойчивость к схеме лечения ВИЧ-инфекции. Необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг для пациентов с подавлением ВИЧ-инфекции. АНТИБИОТИКИ Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Снижение дозы кларитромицина может привести к субтерапевтическим концентрациям 14-ОН-кларитромицина. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4. Нет рекомендаций по снижению дозы, следует с осторожностью применять комбинацию атазанавир/ ритонавир с кларитромицином. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Кетоконазол 200 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Существенного влияния на концентрацию атазанавира не наблюдалось. С осторожностью следует применять кетоконазол и итраконазол совместно с Атазором - Р. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (выше 200 мг в сутки) не рекомендуются. Итраконазол Итраконазол, как и кетоконазол, является мощным ингибитором, а также субстратом CYP3A4. Изучалось только совместное применение кетоконазола и атазанавира без ритонавира; концентрации атазанавира при приеме этой комбинации повышались незначительно. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Вориконазол 200 мг 2 раза в сутки (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки). Пациенты, имеющие как минимум один функциональный аллель CYP2C19. У большинства пациентов как минимум с одним функциональным аллелем CYP2C19 ожидается снижение концентрации вориконазола и атазанавира. Одновременное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир не рекомендуется, кроме случаев, когда польза превышает риск. Во время лечения вориконазолом рекомендуется определить генотип CYP2C19 пациента. Если такая комбинация необходима, для пациентов хотя бы с одним функциональным аллелем CYP2C19 рекомендуется клинический контроль эффективности обоих препаратов: атазанавира (вирусологический ответ) и вориконазола (клинические признаки). Для пациентов без функционального аллеля CYP2C19 рекомендуется клинический и лабораторный контроль эффективности вориконазола для выявления нежелательных реакций. Если генотипирование невозможно, необходим полный контроль безопасности и эффективности. Вориконазол 50 мг 2 раз в сутки (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки). Пациенты без функционального аллеля CYPC19. У небольшого количества пациентов без функционального аллеля CYP2C19 ожидается значительное увеличение концентрации вориконазола. Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки). Концентрации атазанавира и флуконазола не изменялись при одновременном применении комбинации атазанавир/ритонавир. Коррекция доз не требуется. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА. Рифабутин 150 мг 2 раз в неделю (атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки). Фармакокинетика атазанавира не изменялась при применении вместе с рифабутином. Доза рифабутина должна составлять 150 мг 3 раз в неделю в назначенные дни (например, понедельник, среда, пятница). Необходим тщательный контроль состояния пациента из-за риска возникновения нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит; может потребоваться коррекция дозы рифабутина. Дальнейшее снижение до 150 мг 2 раз в неделю в назначенные дни рекомендуется для пациентов, для которых доза рифабутина 150 мг 3 раз в неделю неприемлема. Доза 150 мг 2 раз в неделю не может обеспечить оптимальной экспозиции рифабутина; существует риск развития резистентности и неэффективности лечения. Нет необходимости в коррекции дозы атазанавира/ритонавира. Рифампицин Рифампицин является сильным индуктором CYP3А4 и вызывает уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) атазанавира на 72 %, что может привести к вирусологической неэффективности и развитию резистентности. При попытках снизить влияние, увеличивая дозу атазанавира или других ингибиторов протеазы с ритонавиром, отмечалась высокая частота появления нежелательных реакций со стороны печени. Комбинация атазанавира с рифампицином с сопутствующей низкой дозой ритонавира противопоказана. НЕЙРОЛЕПТИКИ Кветиапин Вследствие подавления препаратом CYP3А4 концентрация кветиапина увеличивается. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и кветиапина противопоказано из-за повышения зависимой от кветиапина токсичности. Увеличение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме. БЛОКАТОРЫ Н 2 -ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Без тенофовира ВИЧ-инфицированным пациентам рекомендуется атазанавир / ритонавир в дозе 300 мг/ 100 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, не получающих тенофовир: при одновременном применении атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) и блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов доза фамотидина не должна превышать 20 мг 2 раза в сутки. Если требуются более высокие дозы блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов (например, фамотидин 40 мг 2 раза в сутки или эквивалент), можно повысить дозы атазанавира/ритонавира с 300 мг/100 мг до 400 мг/100 мг. Фамотидин 20 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Атазанавир C max ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Атазанавир C min ↓19 % (↓37 % ↑5 %)* Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Атазанавир C max ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Атазанавир C min ↓25 % (↓47 % ↑7 %)* В ходе исследований здоровым добровольцам применяли повышенные дозы атазанавира/ритонавира 400 мг/100 мг 1 раз в сутки Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Атазанавир C max ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Атазанавир C min ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* С тенофовиром 300 мг 1 раз в сутки ВИЧ-инфицированные пациенты, принимающие атазанавир/ритонавир в рекомендованной дозе 300 мг/100 мг 1 раз в сутки Для пациентов, получающих тенофовир: при одновременном применении препарата с тенофовиром и блокаторами Н 2 -гистаминовых рецепторов рекомендуется увеличение дозы атазанавира/ритонавира 400 мг/100 мг. Дозу, эквивалентную фамотидину 40 мг 2 раза в сутки, не следует превышать. Фамотидин 20 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Атазанавир C max ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Атазанавир C min ↓19 % (↓37 % ↑5 %)* Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Атазанавир C max ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Атазанавир C min ↓25 % (↓47 % ↑7 %)* ВИЧ-инфицированные пациенты, принимающие атазанавир/ритонавир в повышенной дозе 400 мг/100 мг 1 раз в сутки Фамотидин 20 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Атазанавир C max ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Атазанавир C min ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Атазанавир C max ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Атазанавир C min ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)* * По сравнению с атазанавиром по 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром по 100 мг 1 раз в сутки и тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг все как однократную дозу с пищей. По сравнению с 300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира без тенофовира дизопроксила фумарата ожидается, что концентрации атазанавира дополнительно снизятся примерно на 20 %. Механизм взаимодействия заключается в снижении растворимости атазанавира вследствие повышения рН в желудочно-кишечном тракте при применении блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Омепразол 20 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Применение атазанавира 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки. Не наблюдалось значительного снижения AUC, максимальной и минимальной концентрации при увеличении дозы атазанавир/ритонавира (400 мг/100 мг 1 раз в сутки), применявшихся без омепразола, в течение 12 часов. Аналогичные результаты ожидаются при применении других ингибиторов протонной помпы. Снижение экспозиции атазанавира может негативно влиять на эффективность препарата. Механизм взаимодействия заключается в снижении растворимости атазанавира вследствие повышения рН в желудочно-кишечном тракте при применении ингибиторов протонной помпы. Одновременное применение атазанавира с ритонавиром и ингибиторами протонной помпы не рекомендуется. Если такая комбинация считается необходимой, рекомендуется контроль состояния пациента при увеличении дозы атазанавира до 400 мг вместе с ритонавиром 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы, в частности омепразола, не должны превышать 20 мг. АНТАЦИДЫ Антациды и другие буферные средства Снижение концентрации атазанавира в плазме крови может быть следствием повышенного рН желудка, если антациды или другие буферные средства применяются одновременно с препаратом. Препарат следует применять за 2 часа до или через 1 час после приёма антацидов. Антагонисты α 1 -адренорецепторов Альфузозин Повышение концентрации альфузозина в плазме крови может привести к артериальной гипотензии. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4. Одновременное применение альфузозина и атазанавира/ритонавира противопоказано. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Варфарин Возможно уменьшение или (редко) увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется контроль международного нормализованного отношения (МНО), особенно в начале терапии. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Карбамазепин Препарат может увеличивать плазменные уровни карбамазепина вследствие ингибирования CYP3А4. Не исключено снижение экспозиции препарата. Карбамазепин следует с осторожностью назначать совместно с препаратом. При необходимости следует контролировать концентрацию карбамазепина в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу. Необходим тщательный мониторинг терапевтического ответа. Фенитоин, фенобарбитал Ритонавир может уменьшать плазменные уровни фенитоина и/или фенобарбитала вследствие индукции CYP2C9 и CYP2С19. Не исключено снижение экспозиции препарата. Фенитоин/фенобарбитал следует с осторожностью назначать совместно с препаратом. Может потребоваться коррекция дозы фенитоина или фенобарбитала. Необходим тщательный мониторинг терапевтического ответа. Ламотриджин Одновременное применение препарата и ламотриджина может уменьшить концентрацию ламотриджина в плазме крови вследствие индукции УГТ1А4. Следует с осторожностью назначать одновременно ламотриджин и атазанавир/ритонавир. При необходимости следует контролировать концентрацию ламотриджина в плазме крови и соответственно корректировать дозу. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА И ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Противоопухолевые средства Иринотекан Атазанавир ингибирует УГТ и может влиять на метаболизм иринотекана, что может привести к увеличению токсичности иринотекана. Пациентам необходим тщательный надзор вследствие возможного возникновения нежелательных реакций, связанных с иринотеканом. Иммунодепрессанты Циклоспорин Такролимус Сиролимус Концентрация этих лекарственных средств может увеличиваться при одновременном применении с препаратом за счёт ингибирования CYP3А4. Мониторинг концентрации этих лекарственных средств рекомендуется до стабилизации плазменных уровней. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Антиаритмические средства Амиодарон, лидокаин для системного применения, хинидин Концентрация этих лекарственных средств может увеличиваться при одновременном применении с препаратом. Механизм взаимодействия амиодарона или лидокаина для системного применения и атазанавира – угнетение CYP3A. Хинидин имеет узкий терапевтический диапазон и противопоказан из-за возможного угнетения CYP3А препарата. Необходимы осторожность и терапевтический мониторинг концентраций этих препаратов. Сопутствующее назначение хинидина противопоказано. Блокаторы кальциевых каналов Бепридил Атазанавир/ритонавир не следует применять в комбинации с лекарственными средствами, которые не являются субстратами CYP3А4 и имеют узкий терапевтический индекс. Комбинация препарата и бепридила противопоказана. Дилтиазем 180 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Существенного влияния на концентрацию в плазме крови атазанавира не наблюдалось. Совместное применение атазанавира с дилтиаземом не изучалось. Механизм взаимодействия дилтиазем / атазанавир – угнетение CYP3А4. Рекомендуется в начале лечения снижать дозу дилтиазема на 50 % с дальнейшим титрованием при необходимости и контролем работы сердца с помощью ЭКГ. Верапамил Концентрация верапамила в сыворотке крови может быть повышенной за счет ингибирования CYP3А4. Следует с осторожностью применять комбинацию верапамил и атазанавир/ритонавир. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Флутиказона пропионат интраназально 50 мкг 4 раза в сутки в течение 7 дней (ритонавир, капсулы по 100 мг, 2 раза в сутки) Уровни флутиказона пропионата в плазме крови значительно повышались, тогда как уровень кортизола уменьшался примерно на 86 %. Чаще следует ожидать побочных реакций при применении флутиказона пропионата ингаляционно. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных реакций системных кортикостероидов (синдром Кушинга, подавление коры надпочечников); подобные эффекты возможны при сопутствующем применении с другими системными кортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3А4, например с будесонидом. Системное воздействие флутиказона пропионата на уровне ритонавира в плазме крови неизвестно. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4. Совместное применение флутиказона пропионата и атазанавира/ритонавира не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза терапии превышает риск системных побочных реакций на применение системных кортикостероидов. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы глюкокортикостероидов с учетом местных и системных побочных эффектов или применять глюкокортикостероиды, которые не являются субстратами CYP3А4 (например беклометазон). Кроме того, при прекращении терапии глюкокортикостероидами дозу следует уменьшать постепенно в течение длительного времени.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ФУНКЦИИ Ингибиторы ФДЭ-5 Силденафил, тадалафил, варденафил. Силденафил, тадалафил и варденафил метаболизируются путем CYP3А4. При совместном применении препарата с ингибиторами ФДЭ-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, нарушение зрения, приапизм. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4. Пациентов следует предупредить о возникновении побочных явлений при применении ингибиторов ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции вместе с препаратом Атазор - Р. Известно о возникновении легочной артериальной гипертензии при применении силденафила и Атазора - Р.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). Одновременное применение препаратов зверобоя и Атазора - Р может привести к значительному снижению уровня атазанавира в плазме крови. Этот эффект обусловлен индукцией CYP3А4. Существует риск потери терапевтического эффекта и развития резистентности. Комбинация препаратов зверобоя и Атазора - Р противопоказана. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Этинилэстрадиол 25 мкг + норгестимат (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) Увеличение воздействия прогестина может привести к возникновению таких нежелательных реакций, как резистентность к инсулину, акне, дислипидемия, пятна на теле. Рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Пациент должен строго соблюдать назначенные дозы контрацептива. Совместное применение Атазора - Р с другими гормональными контрацептивами или пероральными контрацептивами, содержащими норгестимат или прогестерон, не изучено, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Рекомендуется альтернативный надежный метод контрацепции. Этинилэстрадиол 35 мкг + норэтиндрон (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Симвастатин Ловастатин Симвастатин и ловастатин в значительной степени метаболизируются с участием CYP3А4, и их концентрация в крови может повышаться при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром. Совместное применение симвастатина и ловастатина с атазанавиром/ритонавиром противопоказано из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Аторвастатин Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при применении аторвастатина, который также метаболизируется CYP3А4. Одновременное применение Атазора - Р с аторвастатином не рекомендуется. Если применение аторвастатина необходимо, следует назначать наименьшую дозу аторвастатина и наблюдать за состоянием пациента. Правастатин Флувастатин Не изучался. Есть данные, что при совместном применении с ингибиторами протеазы возможно увеличение экспозиции правастатина и флувастатина. Правастатин не метаболизируется CYP3А4, а флувастатин частично метаболизируется CYP2С9. Следует применять с осторожностью. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ β-АГОНИСТЫ (ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА) Салметерол Одновременное применение салметерола с атазанавиром/ритонавиром может привести к увеличению концентрации салметерола в плазме крови и увеличению побочных реакций, ассоциированных с салметеролом. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4. Такая комбинация не рекомендуется. ОПИОИДЫ Бупренорфин, стабильная доза 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Механизм взаимодействия – торможение CYP3А4 и УГТ. Концентрация атазанавира существенно не изменялась. При одновременном применении атазанавира и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина. Метадон, стабильная поддерживающая доза (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Существенного влияния на концентрацию метадона не наблюдалось. Назначение низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) существенно не влияло на концентрацию метадона. На основании этих данных при одновременном применении метадона с атазанавиром взаимодействие не ожидается. При совместном назначении Атазора - Р и метадона регулирование дозы не требуется. ЛЕГОЧНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Силденафил Одновременное применение атазанавира/ритонавира может привести к увеличению концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усилению побочных эффектов, связанных с ингибиторами ФДЭ-5. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4. Данные о безопасности и эффективности применения комбинации атазанавир/ритонавир и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии не установлены. Силденафил противопоказан при лечении легочной артериальной гипертензии. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА Бензодиазепины Мидазолам Триазолам Мидазолам и триазолам метаболизируются CYP3А4. Совместное применение Атазора - Р может вызвать значительное повышение концентрации бензодиазепинов в плазме крови. Ни одного исследования взаимодействия атазанавира/ритонавира с бензодиазепинами проведено не было. При применении с другими ингибиторами CYP3А4 плазменные концентрации мидазолама были значительно выше по сравнению с пероральным мидазоламом. Данные по применению парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном 3–4-кратном увеличении уровней мидазолама в плазме крови. Атазанавир/ритонавир не следует применять вместе с мидазоламом и триазоламом перорально. Следует соблюдать осторожность при применении Атазора - Р и парентерального мидазолама. Совместное применение Атазора - Р с парентеральным мидазоламом следует проводить в отделении интенсивной терапии или аналогичных учреждениях, где есть возможность оказания экстренной помощи в случае возникновения угнетения дыхания или длительной седации. Следует учитывать дозы мидазолама, особенно если вводится не одна доза. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство. Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может угнетать окисление с интенсивностью такого порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются главным образом изофементом CYP3A, может вызвать повышение плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, усиление и продление их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например альпразолама) эффект угнетения ритонавиром в отношении CYP3A4 может со временем ослабевать. Ритонавир также имеет высокую степень сходства с P‑гликопротеином, а следовательно, способен угнетать этот транспортер. Угнетение ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабевать (например, в отношении дигоксина и фексофенадина; см. « Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются »). Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции этих препаратов и уменьшению или сокращению терапевтического эффекта. Важная информация о взаимодействиях лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции по медицинскому применению, предназначенной для сопутствующего применения ингибитора протеазы. Лекарственные средства, влияющие на концентрацию ритонавира. Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный приём растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, приём следует прекратить и, если возможно, определить уровень вирусной инфекции. После прекращения приёма зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в связи с чем дозы требуют корректировки. Индуцирующий эффект зверобоя длится не менее ещё 2 недель после прекращения лечения фитопрепаратом. На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и рифампицин. Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира. Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровирусными препаратами указано ниже. Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы. Амprenавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации амprenавира (AUC ↑ 64 %, C min ↑ в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 600 мг амprenавира два раза в сутки одновременно с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Атазанавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира (AUC ↑ 86 %, C min ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 300 мг/сутки атазанавира вместе с 100 мг/сутки ритонавира при лечении пациентов, которые уже получали лечение. Дарунавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации дарунавира (AUC ↑ в 14 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Разовую дозу 600 мг дарунавира следует применять одновременно с 100 мг ритонавира два раза в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым дарунавиром не изучали. Фосампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации амprenавира (из фосампренавира) (AUC ↑ в 2,4 раза, C min ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 700 мг фосампренавира два раза в сутки вместе с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым фосампренавиром не изучали. Индинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира (AUC индинавира ↑ на 178 %, AUC ритонавира ↑ на 72 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. При совместном введении ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни. Нелфинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира (AUC ↑ на 20–39 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. Саквинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира (AUC ↑ в 15 раз, C min ↑ в 5 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира в течение более 24 часов, которого можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки. В ходе клинического исследования взаимодействия рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки) наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в > 20 раз от верхней границы нормы через 1–5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином. Симепревир. Одновременное применение 200 мг симепревира один раз в сутки с 100 мг ритонавира может привести к увеличению концентрации симепревира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревира и ритонавира. Типранавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира (AUC типранавира ↑ в 11 раз, C min ↑ в 29 раз, AUC ритонавира ↓ на 40 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться. Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы. Диданозин. Поскольку ритонавир в дозе 600 мг 2 раз в сутки рекомендовано принимать с пищей, а диданозин в дозе 200 мг 2 раз в сутки – натощак, эти препараты следует вводить с интервалом 2,5 часа. AUC ↓ на 64 %. Нет необходимости в изменении доз. Делавирдин. З учётом сравнения данных за последние годы, фармакокинетика делавирдина, применявшегося в дозе 400 мг 3 раза в сутки, не подверглась влиянию ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира (AUC ритонавира ↓ 50 %, C min ритонавира ↑ 75 %). Эфавиренц. Более высокая частота возникновения побочных реакций (таких как головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались при сопутствующем применении эфавиренца (600 мг один раз в сутки) с ритонавиром (500 мг два раза в сутки) как антиретровирусным препаратом (AUC эфавиренца ↑ 21 %, AUC ритонавира ↑ 17 %). Маравирок. Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока (AUC ↑ 161 %, C min ↑ 28 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок в дозе 100 мг 2 раза в сутки можно применять с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки с целью усиления действия маравирока. Невирапин. Одновременное применение 600 мг ритонавира 2 раза в сутки с 200 мг невирапина 2 раза в сутки не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики как невирапина, так и ритонавира. Ралтегравир. Одновременное применение 100 мг ритонавира 2 раза в сутки и разовой дозы 400 мг ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира (AUC ↓ 16 %, C min ↓ 1 %). Зидовудин. Ритонавир в дозе 300 мг 4 раза в сутки может вызывать глюкуронизацию зидовудина, применяемого в дозе 200 мг 3 раза в сутки, что приведёт к незначительному снижению уровня зидовудина (AUC ↓ 25 %). Нет необходимости в изменении дозы. Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, применяемыми одновременно. Антагонисты α1-адренорецепторов. Альфузозин. Комбинация ритонавира с альфузозином может привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и поэтому является противопоказанной. Производные амфетамина. Амфетамин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, повышает концентрации амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями. Взаимодействие ритонавира с нeантиретровирусными лекарственными средствами, применяемыми одновременно. Анальгетики Бупренорфин, норбупренорфин, глюкуронидные метаболиты. Повышение плазменных концентраций бупренорфина (AUC ↑ 57 %, C max ↑ 77 %), норбупренорфина (AUC ↑ 33 %, C max ↑ 108 %) и его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому в случае одновременного применения бупренорфина в дозе 16 мг один раз в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раз в сутки в корректировке доз нет необходимости. Если ритонавир применяют в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию по медицинскому применению одновременно вводимого ингибитора протеазы в отношении специального дозирования. Петидин, пироксикам, пропоксифен. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина, пироксикама и пропоксифена, а потому является противопоказанным. Фентанил. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями (включая дыхательную недостаточность). Метадон. В случае одновременного применения метадона в разовой дозе 5 мг и ритонавира в дозе 500 мг 2 раз в сутки (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) ввиду индукции глюкуронизации можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. AUC ↓ 36 %, C max ↓ 38 %. Учитывая клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы. Морфин. В случае одновременного применения морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут уменьшиться вследствие индукции глюкуронизации. Антиангинальные средства Ранолазин. В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение ритонавира с ранолазином противопоказано. Антиаритмические средства Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, а потому является противопоказанным. Дигоксин. Указанное взаимодействие возможно по причине опосредованного Р-гликопротеином эффлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозируемым как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина (AUC ↑ 86 %), наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем уменьшиться в результате развития индукции. Противоастматические средства Теофиллин. Повышенная доза теофиллина (3 мг/кг 3 раза в сутки) может потребоваться в случае одновременного применения с ритонавиром в дозе 500 мг 2 раза в сутки по причине индукции CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, C max ↓ 32 %). Противоопухолевые средства Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин. В случае одновременного применения с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут повышаться, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Афатиниб. Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с ингибированием белка резистентности рака молочной железы и острым ингибированием P-гликопротеина ритонавиром. Ступень увеличения AUC и C max зависит от времени приёма ритонавира: 20 мг афатиниба, разовая доза, и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (за 1 часа до разовой дозы афатиниба) – AUC ↑ 48 %, C max ↑ 39 %, 40 мг афатиниба, разовая доза, и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (одновременное применение) – AUC ↑ 19 %, C max ↑ 4 %, 40 мг афатиниба, разовая доза, и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (через 6 часов после разовой дозы афатиниба) – AUC ↑ 11 %, C max ↑ 0,5 %. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с афатинибом.

Абемациклиб. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение за возникновением возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьёзные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамида противопоказано.

Цеританиб. Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с подавлением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении цеританиба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с цеританибом.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьёзных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность. Энкорафениб и иворсидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала. Ибрутиниб. Ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может приводить к серьезному риску синдрома лизиса опухоли. Венетоклакс. Сопутствующее назначение венетоклакса и ритонавира может увеличить риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и получающих поддерживающую суточную дозу венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению венетоклакса). Антикоагулянты. Варфарин, S-варфарин, R-варфарин. При однократном применении 5 мг варфарина с ритонавиром в дозе 400 мг раза в сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R-варфарина (AUC ↑ 9 %, Cmax ↓ 9 %), однако мало влияет на фармакокинетику S-варфарина (AUC ↓ 33 %). Сниженный уровень R-варфарина вызывает снижение антикоагуляции, поэтому при одновременном применении с ритонавиром (дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции. Ривароксабан. Подавление CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усилению фармакодинамических эффектов ривароксабана (AUC ↑ 153 %, Cmax ↑ 55 %), что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки не рекомендуется пациентам, получающим ривароксабан в разовой дозе 10 мг. Вораксапар. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A ритонавиром. Одновременное применение вораксапара с ритонавиром не рекомендуется. Противосудорожные средства. Карбамазепин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как следствие, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями. Дивальпроэкс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат вызывает окисление изоферментом CYP2C9 и глюкуронизацию и, как следствие, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови. Антидепрессанты: амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен подавлять CYP2D6 и, как следствие, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира в дозах, назначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями. Дезипрамин. AUC и C max 2-гидроксиметаболита снижаются на 15 % и 67 % соответственно. При одновременном применении 100 мг дезипрамина, разовая доза, и 500 мг ритонавира 2 раз в день следует рассмотреть вопрос о снижении дозы дезипрамина. Тразодон. Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением 50 мг тразодона, разовая доза, наблюдается при одновременном применении указанного препарата с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раз в сутки, применяемом как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат (AUC ↑ 2,4 раза, C max ↑ 34 %). Указанную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с наименьшей дозы. Необходимо мониторировать клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами. Противоподагрические средства. Колхицин. При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Угрожающие для жизни лекарственные взаимодействия и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, получавших колхицин и ритонавир (ингибирование CYP3A4 и P-гликопротеина). Антигистаминные средства. Астемизол, терфенадин. Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином может привести к повышению плазменных концентраций последних, и поэтому является противопоказанным. Фексофенадин. Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать опосредованный Р-гликопротеином эфflux фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут со временем уменьшиться в результате развития индукции. Лоратадин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. При одновременном применении лоратадина и ритонавира требуется тщательное наблюдение на предмет появления терапевтических и побочных реакций. Антибактериальные средства. Фузидовая кислота. Одновременное применение ритонавира с фузидовой кислотой может привести к повышению плазменных концентраций как фузидовой кислоты, так и ритонавира, и поэтому такое взаимодействие является противопоказанным. Рифабутин, метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин. Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки и 150 мг рифабутина в сутки привели к AUC ↑ 4 раза, Cmax ↑ 2,5 раза рифабутина и AUC ↑ 38 раз, Cmax ↑ 16 раз его активного метаболита 25-O-деацетил-рифабутина соответственно. Ввиду значительного увеличения AUC рифабутина его одновременное применение с ритонавиром в качестве антиретровирусного препарата противопоказано. Снижение дозы рифабутина до 150 мг раз в сутки может быть показано для отдельных ингибиторов протеаз при одновременном применении с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что при одновременном применении ритонавира в высоких дозах (600 мг раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира незначителен или может оказывать клинически незначимое влияние на концентрации ритонавира при лечении последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно. Вориконазол. Одновременное применение ритонавира, 400 или 100 мг 2 раз в сутки, в качестве антиретровирусного препарата с вориконазолом, 200 мг 2 раз в сутки, противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола (AUC ↓ 82 % или 39 %, C max ↓ 66 % или 24 % соответственно). Сопутствующего применения вориконазола с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обосновывает применение вориконазола. Атоваквон. Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства вызывает глюкуронизацию и, как следствие, снижает плазменные концентрации атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия. Бедаквилин. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира/ритонавира показатель AUC бедаквилина увеличивался на 22 %. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и при длительном одновременном применении может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза превышает риск, при одновременном применении бедаквилина с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз. Кларитромицин, 14-гидроксиметаболит кларитромицина. Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости уменьшать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г с ритонавиром в дозе 200 мг 3 раза в сутки, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель (кларитромицин: AUC ↑ 77 %, C max ↑ 31 %; 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC ↓ 100 %, C max ↓ 99 %). При наличии почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу нужно уменьшить на 75 %. Деламанид. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучали. В исследовании лекарственного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705-метаболита деламанида увеличивалась на 30 %. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM-6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом. Эритромицин, итраконазол. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. При одновременном применении ритонавира с эритромицином или итраконазолом необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций. Кетоконазол. Ритонавир в дозе 500 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола, который применяется в дозе 200 мг в сутки. AUC ↑ в 3,4 раза, C max ↑ 55 %. Из-за высокой частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозируемым как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель. Сульфаметоксазол/триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма (800 мг/160 мг разовая доза) при сопутствующем применении с ритонавиром (500 мг 2 раза в сутки). AUC ↓ 20 %/ ↑ 20 %. Антипсихотические/нейролептические средства Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, а потому является противопоказанным. Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций. Лурасидон. Ожидается повышение концентраций лурасидона вследствие подавления CYP3A ритонавиром. Сопутствующее назначение с лурасидоном противопоказано. Кветиапин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира вместе с кветиапином. Предполагается, что вследствие ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина. β2-агонист длительного действия Сальметерол. Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается выраженное повышение плазменных концентраций сальметерола. Поэтому одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется. Блокаторы кальциевых каналов Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций препаратов. Антагонисты рецепторов эндотелина Бозентан. Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (C max ) бозентана и увеличить показатель AUC. Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется. Производные спорыньи Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин. Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано. Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Цизаприд. Параллельный приём ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано. Противовирусные препараты прямого действия Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови. Ингибитор протеазы Симепревир. Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревира в результате подавления CYP3A4 (AUC ↑ в 7,2 раза, C max ↑ в 4,7 раз). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг 2 раз в сутки и симепревир 200 мг в сутки. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (например, ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации при комбинации указанных препаратов с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация указанных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. Тогда как выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм такого взаимодействия не четкий, но может привести к подавлению переносчика. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно более низкими. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Ломитапид. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают воздействие ломитапида в 27 раз. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Гормональные контрацептивы. Этинилэстрадиол. При одновременном применении ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки с разовой дозой 50 мкг этинилэстрадиола могут снижаться концентрации этинилэстрадиола (AUC ↓ 40 %, C max ↓ 32 %). Следует рассмотреть применение барьерного или других методов негормональной контрацепции параллельно с ритонавиром (в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства). Ритонавир может изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммуносупрессивные средства. Циклоспорин, такролимус, эверолимус. Ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. Уже при совместном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций. Ингибиторы фосфодиэстеразы. Аванафил. Разовое применение 50 мг авафанила с ритонавиром в дозе 600 мг 2 раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 13 раз, C max ↑ в 2,4 раза. Силденафил. Комбинирование 100 мг силденафила (для лечения эректильной дисфункции), разовая доза, с 500 мг ритонавира 2 раза в сутки в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства следует проводить с осторожностью, а дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов. AUC ↑ в 11 раз, C max ↑ в 4 раза. Противопоказано одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией. Тадалафил. Комбинирование 20 мг тадалафила (для лечения эректильной дисфункции), разовая доза, с 200 мг ритонавира 2 раза в сутки в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства следует проводить с осторожностью, с использованием низких доз (не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций. AUC ↑ на 124 %. Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению тадалафила. Вардenafил. Применение 5 мг варденафила, разовая доза, с 600 мг ритонавира 2 раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 49 раз, C max ↑ в 13 раз. Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона. Элагolix. Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса вследствие ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может снижать экспозицию ритонавира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Елаголикс относительно дозирования при применении с сильными CYP3A4-ингибиторами. Ингибиторы киназы Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения. Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С. Элбасвир / грazoпревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира AUC повышается в 2,17 раза, C max – в 2,04 раза, C min – в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Седативные/снотворные средства. Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный и парентеральный мидазолам. Ритонавир в комбинации с клоразепамом, диазепамом, эстазоламом и флуразепамом может увеличить плазменные концентрации последних, поэтому такая комбинация противопоказана. Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации бензодиазепина. Взаимодействие ритонавира с бензодиазепинами при их одновременном применении не изучалось. Учитывая данные о других CYP3A4-ингибиторах, плазменные концентрации бензодиазепинов предполагаются значительно более высокими при применении перорального мидазолама. Поэтому не следует комбинировать ритонавир с пероральным мидазоламом, а также необходимо соблюдать осторожность при параллельном применении ритонавира и парентерального мидазолама. По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить возможность увеличения плазменной концентрации мидазолама в 3–4 раз. Если ритонавир нужно принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение следует проводить в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь в случае возникновения дыхательной недостаточности и/или длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы этого препарата. Триазолам. Параллельный прием 4 доз ритонавира по 200 мг и триазолама 0,125 мг разово может привести к повышению плазменных концентраций последнего (AUC ↑ > в 20 раз, C max ↑ 87 %), поэтому подобное применение противопоказано. Петидин (метаболит – норпетидин). Из-за риска повышения концентраций метаболита (AUC норпетидина ↑ 47 %, C max ↑ 87 %), который обладает как анальгетической, так и ЦНС-стимулирующей активностью, одновременное применение пероральной разовой дозы 50 мг петидина и ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки противопоказано. Повышенные концентрации норпетидина увеличивают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например, судорог). Альпразолам. Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама (AUC ↑ в 2,5 раза). Ингибирующее действие ритонавира, применяемого по 500 мг 2 раза в сутки, исчезает через 10 дней его применения (AUC ↓ 12 %, C max ↓ 16 %). Следует соблюдать осторожность в первые дни параллельного применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем начнется метаболизм альпразолама. Буспирон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации буспирона. В случае одновременного применения ритонавира с буспироном необходим тщательный контроль в отношении терапевтических эффектов и побочных реакций. Снотворные средства Золпидем. Следует с осторожностью применять комбинацию 5 мг золпидема и 4 дозы 200 мг ритонавира и тщательно контролировать состояние пациента в отношении чрезмерного седативного эффекта (AUC ↑ 28 %, C max ↑ 22 %). Прекращение курения Бупропион. Бупропион в основном метаболизируется с помощью CYP2B6. Одновременное применение 150 мг бупропиона и 100 мг или 600 мг ритонавира 2 раза в сутки снижает уровни последнего (AUC ↓ 22 % или 66 % соответственно, C max ↓ 21 % или 62 % соответственно). Считается, что такой эффект вызывает метаболизм бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал подавление CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендованную дозу бупропиона. Значимого взаимодействия с бупропионом после непродолжительного (в отличие от продолжительного) применения низких доз ритонавира (200 мг раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. С учетом этого наблюдения можно предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала введения ритонавира. Стероиды Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86 %), зафиксировано у пациентов, которые получали ритонавир в дозе 100 мг 2 раза в сутки и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат в дозе 200 мкг 1 раз в сутки (AUC ↑ в 350 раз, C max ↑ в 25 раз). Подобное действие также может возникнуть при применении других кортикостероидов, которые метаболизируются ферментом CYP3A, например будесонида. Поэтому не рекомендуется одновременное применение глюкокортикоида и ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечения не перевесит риска системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, который не является субстратом CYP3A4 (например беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоида существует необходимость в постепенном снижении дозы препарата в течение длительного времени.

Дексаметазон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. В случае одновременного применения ритонавира с дексаметазоном необходим тщательный контроль в отношении терапевтических эффектов и побочных реакций.

Преднизолон. В случае одновременного применения 200 мг ритонавира 2 раз в сутки с преднизолоном в дозе 20 мг необходим тщательный контроль в отношении терапевтических эффектов и побочных реакций. AUC метаболита преднизолона возрастает на 37 % и 28 % через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы. Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром. При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению последних.

При комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность лекарственного взаимодействия не исключается. Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учитывать возможность возникновения повышенного терапевтического и токсического действия вследствие вытеснения сопутствующих препаратов из связи с белками. Ритонавир, дозируемый как фармакокинетический усилитель. Важная информация о лекарственных взаимодействиях ритонавира, применяемого как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который одновременно применяется. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например, омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для подробной информации о влиянии одновременного применения средств, снижающих кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. Учитывая исследования лекарственного взаимодействия при применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно изменило эффективность ритонавира, применяемого как фармакокинетический усилитель, несмотря на незначительные изменения в действии препарата (примерно 6–18 %).

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачи инфекции. Перед назначением препарата следует исследовать индивидуальную вирусную резистентность и анамнез пациента. Пациентов необходимо предупреждать о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем следует принимать меры предосторожности. На сегодня недостаточно данных, чтобы рекомендовать препарат в определенной дозе пациентам, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами. Одновременное применение Атазора - Р с ритонавиром в дозах, превышающих 100 мг 1 раз в сутки, не оценивалось клинически. Повышать дозу ритонавира в комбинации с препаратом не рекомендуется. Более высокие дозы ритонавира могут изменять профиль безопасности (например, вызывать кардиотоксическое действие, гипербилирубинемию). Только тогда, когда атазанавир с ритонавиром назначают вместе с эфавирензом, возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки. Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Заболевания печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. У пациентов с существующими ранее нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, при комбинированной антиретровирусной терапии возможно повышение частоты развития нарушений функции печени. За состоянием таких пациентов следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (в том числе синдроме Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике. Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется. Однако пациентам, находящимся на гемодиализе, комбинация атазанавир/ритонавир не рекомендуется. Удлинение интервала QT. Атазанавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала QT в клинических исследованиях. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (такими как атенолол, дилтиазем, верапамил). Пациентам с уже имеющимися проблемами сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада II степени или блокада ножки пучка Гиса) атазанавир следует применять с осторожностью и только тогда, когда польза превышает риск. Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных, в анамнезе которых было заболевание сердца и имелись нарушения проводимости, или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR, при одновременном применении с ритонавиром. Препарат следует применять с осторожностью таким пациентам. Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендуется дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может сказаться на уровне всасывания и на эффективности (из-за недостаточного соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и/или диарея тяжелой формы, обусловленные приемом ритонавира, могут также сказаться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек. Гемофилия. У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы наблюдались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов потребовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Предполагают причинную связь кровотечений с лечением, хотя механизм такого действия ингибиторов протеазы не выяснен. Больных гемофилией следует предупредить о возможности таких осложнений. Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой. Как показали исследования, атазанавир/ритонавир вызывал дислипидемию в меньшей степени, чем препараты сравнения. Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. У некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела отягощающие состояния, требовавшие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемией. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови. Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны, а его механизм не выяснен. В настоящее время предполагается существование связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как более длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Во время клинического осмотра следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими лекарственными средствами. Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию ритонавиром необходимо прекратить. Гипербилирубинемия. У пациентов, получавших атазанавир, наблюдались случаи обратимого повышения уровня непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ). Следует учитывать, что повышение активности трансаминаз, отмеченное при повышении билирубина у пациентов, получавших атазанавир, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией. Если желтуха или пожелтение склер нежелательны для пациента, можно применять альтернативную антиретровирусную терапию. Снижение дозы препарата не рекомендуется, так как это может привести к потере терапевтического эффекта или к развитию резистентности. Применение индинавира может вызывать неконъюгированную гипербилирубинемию вследствие ингибирования УГТ. Комбинация атазанавира и индинавира не изучалась, поэтому она не рекомендуется к применению. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ 5). Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный прием ритонавира с этими препаратами существенно повышает концентрацию последних и может вызвать связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, поэтому, учитывая повышенный риск развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром проводится параллельно с приемом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть ингибирование переносчика. При применении параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин. Колхицин. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир. Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина снижается. Пациентам, которые уже принимают дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендуется уменьшить дозу дигоксина до половины обычной дозы и в течение нескольких недель после начала совместного приема ритонавира и дигоксина находиться под тщательным наблюдением врачей. Пациентам, которые уже принимают ритонавир, рекомендуется начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. При этом концентрации дигоксина следует контролировать тщательнее, чем обычно, со своевременной коррекцией дозы при необходимости, учитывая клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина. Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или более низких дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять их действие и изменять профиль маточного кровотечения. Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флютиказоном или другими кортикостероидами, метаболизирующимися ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию. Трazодон. С особой осторожностью ритонавир следует назначать пациентам, получающим тразодон. Трazодон – субстрат CYP3A4, поэтому предполагается, что параллельное применение ритонавира повышает концентрации трazодона. Во время исследования взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции – тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, получающим ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения. Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата. Вораксапар. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации вораксапара. Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром необходимо, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Саквинавир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг раза в сутки. Установлено, что рост дозы ритонавира увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывал тяжелые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушения функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени. Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (проявляющейся повышением уровня печеночных трансаминаз) при одновременном приеме всех трех препаратов. Типранавир. С приемом типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных случаев. Повышенного внимания требуют пациенты с коинфекцией хроническим гепатитом В или С, так как риск гепатотоксичности у них значительно выше. Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг двух раз в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности такой комбинации препаратов. Фосампренавир. Клинической оценки совместного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах, превышающих 100 мг, два раза в сутки, не проводилось. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, так как это может влиять на профиль безопасности такой комбинации. Печеночная недостаточность. Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. Данных о безопасности и эффективности применения атазанавира пациентам с тяжелыми заболеваниями печени нет. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита B и/или C, чаще отмечалось повышение активности трансаминаз, но повышение концентрации билирубина, а также частота проявления гепатита не отличались от таковых у пациентов без этой сопутствующей инфекции. У больных хроническим гепатитом B или C комбинированная антиретровирусная терапия повышает риск возникновения тяжелого потенциально летального поражения печени. У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, чаще развиваются нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому таким пациентам необходимо тщательное медицинское наблюдение. При выявлении ухудшения функции печени необходимо временно прекратить применение противовирусных препаратов или отменить их. Желчнокаменная болезнь. При применении атазанавира сообщали о желчнокаменной болезни. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнения. Если признаки желчнокаменной болезни не исчезают, следует временно или полностью прекратить терапию атазанавиром. Нефролитиаз. При применении атазанавира сообщали о нефролитиазе. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнения. В некоторых случаях нефролитиаз был связан с острой почечной недостаточностью или почечной недостаточностью. Если возникают признаки или симптомы нефролитиаза, можно рассмотреть вопрос о временном перерыве или прекращении лечения. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценивать все симптомы воспаления и, при необходимости, назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также, как сообщается, развиваются в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может меняться, и они могут проявиться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология этого заболевания многофакторна (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза возникали, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Если больной испытывает боль в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении, рекомендуется обратиться к врачу. Высыпания и связанные с ними синдромы. Макулопапулезные высыпания, как правило, легкой или умеренной степени, могут наблюдаться в течение первых 3 недель терапии атазанавиром. При применении атазанавира могут наблюдаться синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, медикаментозные высыпания с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS) и системные симптомы. Пациентов следует информировать о возможных признаках и симптомах и рекомендовать тщательно следить за возникновением любых кожных реакций. Применение атазанавира следует прекратить при развитии тяжелой сыпи. Лучший способ контролировать развитие этих явлений – раннее диагностирование и немедленное прекращение применения подозреваемого лекарственного средства. Если у пациента развился синдром Стивенса – Джонсона или DRESS, атазанавир в дальнейшем не применяют. Хроническая болезнь почек. О хронической болезни почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, сообщали при постмаркетинговом наблюдении. Большое обсервационное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и совокупным воздействием режима лечения, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с первоначально нормальным показателем расчетной скорости клубочковой фильтрации. Эта ассоциация наблюдалась независимо от влияния тенофовира дизопроксила. Регулярный контроль функции почек у больных следует поддерживать на протяжении всего времени лечения (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Комбинация атазанавира с аторвастатином не рекомендуется. Одновременное применение атазанавира с невирапином или эфавирензом не рекомендуется. Если необходима комбинация атазанавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, дозы атазанавира и ритонавира увеличивают до 400 мг и 200 мг соответственно, в сочетании с эфавирензом. Терапию проводят под пристальным наблюдением врача. Атазанавир метаболизируется главным образом CYP3А4. Совместное применение атазанавира с лекарственными средствами, ингибирующими CYP3А4, не рекомендуется. С особой осторожностью следует назначать ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил и варденафил) для лечения эректильной дисфункции; таким пациентам атазанавир и ритонавир назначают в низких дозах. При одновременном применении атазанавира с этими лекарственными средствами возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, расстройства зрения и приапизм. Совместное применение вориконазола и атазанавира с ритонавиром не рекомендуется, если только польза приема вориконазола не превышает риски. У большинства пациентов снижения экспозиции атазанавира и вориконазола не ожидается. У небольшого числа пациентов с функциональным аллелем CYP2С19 значительно усиливается экспозиция вориконазола. Одновременное применение атазанавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися CYP3А4, не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения системными кортикостероидами не превышает риск возникновения побочных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. При совместном применении салметерола с атазанавиром/ритонавиром повышается риск побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с салметеролом. Комбинация салметерола и Атазора - Р не рекомендуется. Абсорбция атазанавира может уменьшаться, когда рН желудка повышается по любым причинам. Комбинация атазанавира с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется. Если комбинация атазанавира с ингибиторами протонной помпы необходима, рекомендуется медицинское наблюдение и увеличение дозы атазанавира до 400 мг, а ритонавира до 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать соответствующие дозы омепразола 20 мг. Совместное применение атазанавира/ритонавира с гормональными пероральными контрацептивами, содержащими прогестерон (кроме норгестимата), не изучалось. Поэтому такая комбинация не рекомендуется. Влияние на показатели лабораторных исследований. Лечение пациентов с резистентностью к множественным ингибиторам протеазы (ИП) неэффективно (≥ 4 ИП мутаций). К наиболее распространенным отклонениям, выявленным в показателях лабораторных исследований у пациентов, получавших медикаментозное лечение, включавшее атазанавир в сочетании с одним или несколькими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), относятся: повышение уровня билирубина, повышение уровня амилазы, креатинкиназы, аланинаминотрансферазы/сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазы, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение содержания аспартатаминотрансферазы/сывороточной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы, а также рост уровня липазы. Лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат не применяют.

Беременность

Надлежащих и контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Применять атазанавир в период беременности следует только в случае острой необходимости. Исследования на животных продемонстрировали токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Применять Атазор-Р в период беременности следует только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения превышает возможный риск. В одном из исследований у 30 % женщин, получавших атазанавир/ритонавир в дозе 300/100 мг, и у 62 % женщин, получавших атазанавир/ритонавир в дозе 400/100 мг, наблюдали гипербилирубинемию 3 и 4 степеней. Во время исследования не сообщалось о случаях лактоацидоза. Неизвестно, усилит ли Атазор-Р, назначенный в период беременности, физиологическую гипербилирубинемию и приведет ли к билирубиновой энцефалопатии у новорожденных и грудных детей. В предродовой период требуется дополнительный мониторинг.

Период грудного вскармливания

Атазанавир способен выделяться в грудное молоко. ВИЧ-инфицированные женщины должны избегать грудного вскармливания в связи с риском инфицирования ребенка.

Поскольку сонливость и головокружение являются известной побочной реакцией при применении препарата, это необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Назначение препарата Атазор-Р должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование Рекомендуемая доза препарата – одна таблетка один раз в сутки перорально во время еды. Рекомендуемая пероральная доза атазанавира/ритонавира зависит от истории лечения пациента и применения сопутствующих лекарственных средств. При одновременном применении с блокаторами Н2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы рекомендуется коррекция доз. Доза блокатора Н2-рецепторов не должна превышать дозу, эквивалентную фамотидину 40 мг 2 раза в сутки. Применять атазанавир/ритонавир следует одновременно и/или по меньшей мере через 10 часов после введения блокатора Н2-рецепторов. Дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать дозу, эквивалентную омепразолу 20 мг в сутки, и должны быть введены за 12 часов перед применением атазанавира/ритонавира. Пациентам, ранее получавшим лечение, не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира с эфавиренцем. Особые популяции Пациенты с нарушением функции почек. Атазор-Р не рекомендуется пациентам, проходящим гемодиализ. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врач должен ознакомиться с информацией о дозировании, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции печени. Применение атазанавира с ритонавиром пациентам с нарушениями функции печени не изучалось. Атазанавир с ритонавиром следует применять с осторожностью пациентам с легким нарушением функции печени. Атазанавир с ритонавиром не следует применять пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени. Пациенты пожилого возраста. Следует соблюдать надлежащие меры безопасности и тщательный мониторинг при назначении препарата пациентам пожилого возраста в связи с повышенной частотой негативного влияния на функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы, а также с возможным наличием сопутствующих заболеваний или лекарственного взаимодействия. Беременность и послеродовой период II и III триместры беременности. Атазанавир с ритонавиром может не обеспечить достаточного эффекта атазанавира, особенно если активность атазанавира или всего режима лечения может быть нивелирована из-за лекарственной резистентности. Поскольку имеется ограниченное количество доступных данных и из-за различий между пациентами в период беременности, для обеспечения надлежащего эффекта может рассматриваться терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Возможен риск дальнейшего снижения экспозиции атазанавира, если атазанавир применяется с лекарственными средствами, которые, как известно, снижают его экспозицию (например, тенофовира дизопроксил фумарат или антагонисты Н2-рецепторов). · Если необходимо применение тенофовира дизопроксила фумарата или антагонистов Н2-рецепторов, следует рассмотреть увеличение дозы атазанавира 400 мг с ритонавиром 100 мг с ТЛМ. · Не рекомендуется назначать атазанавир с ритонавиром беременным, получающим как тенофовира дизопроксил фумарат, так и антагонисты Н2-рецепторов. Послеродовой период. После возможного снижения воздействия атазанавира в течение II и III триместра такое воздействие может увеличиться в течение первых 2 месяцев после родов. Поэтому необходимо тщательно контролировать у послеродовых пациенток побочные реакции. ▪ В это время послеродовые пациентки должны соблюдать те же рекомендации по дозе, что и небеременные пациентки, включая рекомендации по одновременному введению лекарственных средств, которые, как известно, влияют на экспозицию атазанавира. Способ применения Атазор-Р рекомендован для перорального приема во время еды. Дети Препарат не применяют детям.

Опыт острой передозировки атазанавира у людей ограничен. Разовые дозы до 1200 мг принимали здоровые добровольцы без симптоматических нежелательных эффектов. При высоких дозах, приводящих к высокой степени воздействия препарата, может наблюдаться желтуха вследствие непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (без соответствующих изменений в анализе функций печени) или удлинение периода PR. Опыт острой передозировки ритонавира у человека достаточно ограничен. В ходе клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после снижения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией. Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мышей и крыс), включали снижение активности, атаксию, диспноэ и тремор. Лечение При передозировке препарата необходимо принимать следующие меры: контроль основных физиологических показателей и ЭКГ, промывание желудка, провокация рвоты для удаления препарата, не всосавшегося в кровь, приём активированного угля, наблюдение за общим состоянием пациента. Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками крови, диализ неэффективен для выведения препарата из организма. Специфического антидота при передозировке ритонавира нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая растворимость препарата и возможность трансинтестинальной элиминации, в лечение передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, диализ навряд ли будет полезен для выведения значительного количества препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки ротовой полости), утомляемость/астения. О хронической болезни почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, сообщалось при пострегистрационном наблюдении. Большое обсервационное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и совокупным воздействием схемы лечения, содержащей атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с исходно нормальным показателем расчетной скорости клубочковой фильтрации. Эта ассоциация наблюдалась независимо от воздействия тенофовира дизопроксила. Регулярный контроль функции почек у больных следует поддерживать на протяжении всего лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении атазанавира и ритонавира согласно данным клинических исследований и пострегистрационным данным. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто: снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения Нечасто: повышение уровня нейтрофилов

Со стороны иммунной системы Часто: повышенная чувствительность, в том числе крапивница и отек лица Редко: анафилаксия, гиперчувствительность

Нарушения обмена веществ, метаболизма Часто: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно связанная с желудочно-кишечными симптомами) Нечасто: уменьшение или увеличение массы тела, анорексия, повышенный аппетит, сахарный диабет Редко: гипергликемия

Со стороны психики Нечасто: депрессия, дезориентация, беспокойство, бессонница, расстройства сна, аномальные сновидения

Со стороны нервной системы Очень часто: дисгевзия, парестезия слизистой оболочки ротовой полости и периферическая парестезия, головокружение, периферическая нейропатия, головная боль Часто: бессонница, тревожность, спутанность сознания, невнимательность, синкопе, судороги Нечасто: амнезия, сонливость

Со стороны органов зрения Часто: иктеричность склер, затуманивание зрения

Со стороны сердца Нечасто: инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsades de pointes) Редко: удлинение интервала QT, отек, пальпитация

Со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: фарингит, боль в ротоглотке, кашель Нечасто: диспноэ

Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (в том числе тяжелая, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия Часто: анорексия, метеоризм, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит Нечасто: панкреатит, гастрит, вздутие живота, афтозный стоматит, метеоризм, сухость во рту

Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: желтуха, гепатит (в том числе повышение АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение билирубина в крови (в том числе желтуха) Нечасто: гепатит, холелитиаз, холестаз Редко: гепатоспленомегалия, холецистит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: зуд, высыпания (в том числе эритематозные и маculopapулезные) Часто: акне Нечасто: мультиформная эритема, медикаментозные высыпания с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS), облысение, зуд, крапивница, отек Квинке Редко: синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), везикулобуллезные высыпания, экзема, вазодилатация

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто: артралгия и боль в спине Часто: миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышение креатинфосфокиназы Нечасто: мышечная атрофия, артралгия Редко: миопатия

Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например, олигурия, повышение уровня креатинина крови) Нечасто: нефролитиаз, гематурия, протеинурия, полакиурия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность Редко: почечная боль

Со стороны половых органов и молочных желез Часто: меноррагия Нечасто: гинекомастия

Общие расстройства Очень часто: утомляемость, включая астению, приливы, ощущение жара Часто: лихорадка, потеря массы тела, липодистрофия Нечасто: боль в груди, лихорадка, общее недомогание, астения Редко: нарушения походки

Лабораторные исследования Часто: повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина Нечасто: повышение уровня глюкозы, повышение уровня магния, повышение уровня щелочной фосфатазы

Описание отдельных побочных реакций

Метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также фиксировались; однако время возникновения побочных реакций может меняться, и они могут проявиться через много месяцев после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Частота таких явлений неизвестна.

Комплексная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных связана с перераспределением подкожного жира (липодистрофией), в том числе с потерей периферического и подкожного жира на лице, увеличением объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и накоплением жира в верхней части спины и в области шейного отдела («бычий горб»). Комплексная антиретровирусная терапия связана с метаболическими нарушениями, например с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, инсулиновой резистентностью, гипергликемией и гиперлактатемией.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе. По 1 флакона в картонной упаковке.

По рецепту

Эмкур Фармасьютикалс Лтд.

Партия № П-1 и П-2, I.T.V.T. Парк, Фаза II, MIDC, Хиндивади, Пуне - 411 057, Махараштра, Индия.