Атазавір 300 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АТАЗАВИР (ATAZAVIR)

действующее вещество: атазанавир; 1 капсула твердая содержит атазанавира сульфата эквивалентно 150 мг или 200 мг, или 300 мг атазанавира; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: дозировка 150 мг: капсулы твёрдые желатиновые размером «1» с непрозрачным корпусом светло-зелёного цвета и непрозрачной крышкой зелёного цвета, с маркировкой чёрного цвета «Н» на крышке и «А6» — на корпусе, заполненные гранулированным порошком от почти белого до светло-жёлтого цвета; дозировка 200 мг: капсулы твёрдые желатиновые размером «0» с непрозрачным корпусом светло-зелёного цвета и непрозрачной крышкой зелёного цвета, с маркировкой чёрного цвета «Н» на крышке и «А7» — на корпусе, заполненные гранулированным порошком от почти белого до светло-жёлтого цвета; дозировка 300 мг: капсулы твёрдые желатиновые размером «00» с непрозрачным корпусом зелёного цвета и непрозрачной крышкой оранжевого цвета, с маркировкой чёрного цвета «Н» на крышке и «А8» — на корпусе, заполненные гранулированным порошком от почти белого до светло-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J 05 A E 08.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика: Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ-1. Соединение селективно ингибирует вирус-специфическую обработку вирусных белков Gag-Pol в клетках, инфицированных ВИЧ-1, тем самым предотвращая образование зрелых вирионов и инфицирование других клеток. Данные, полученные in vitro, показали, что атазанавир активен против испытанных в различных клеточных культурах ВИЧ-1 (включая все исследуемые штаммы) и ВИЧ-2.

Фармакокинетика: Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых взрослых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах; между этими группами наблюдались заметные различия. Фармакокинетика атазанавира демонстрирует нелинейный характер. Абсорбция. Многократный приём атазанавира в дозе 300 мг и ритонавира 100 мг 1 раз в сутки одновременно с приёмом лёгкой пищи показал установление пика равновесной концентрации атазанавира в плазме крови примерно через 2,5 часа после приёма. Влияние пищи. Одновременное применение атазанавира и ритонавира с пищей оптимизирует биодоступность атазанавира и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Распределение. Атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, степень связывания с белками крови не зависит от концентрации. В такой же мере атазанавир связывается с альфа-1-гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкости. Метаболизм. В основном атазанавир метаболизируется ферментом CYP 3 A 4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выводятся с желчью как в свободном, так и глюкуронизированном виде. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза. Выведение. После разовой дозы 14 C-атазанавира 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79 % и 13 % общей радиоактивности. Доля неизменённого лекарственного средства в кале и моче составляла соответственно около 20 % и 7 %. Средний период полувыведения атазанавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и добровольцев составлял приблизительно 12 часов при приёме атазанавира в дозе 300 мг с ритонавиром в дозе 100 мг в сутки с лёгкой пищей. Особые популяции. Почечная недостаточность. У здоровых пациентов почечное выведение неизменённого атазанавира составляло приблизительно 7 % от введённой дозы. Нет данных о фармакокинетике атазанавира с ритонавиром у пациентов с почечной недостаточностью. Результаты исследований показали, что фармакокинетические параметры атазанавира снижаются на 30‒50 % у пациентов, проходящих гемодиализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен. Печеночная недостаточность. Атазанавир метаболизируется и ликвидируется преимущественно печенью. Атазанавир (без ритонавира) изучали у взрослых пациентов со средней и тяжёлой печеночной недостаточностью после однократной дозы 400 мг. Средний AUC (0-∞) был на 42 % большим у пациентов с нарушением печёночной функции, чем у здоровых лиц. Средний период полувыведения атазанавира у пациентов с нарушениями функции печени составлял 12,1 часа по сравнению с 6,4 часами у здоровых лиц. Влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику атазанавира после приёма дозы 300 мг с ритонавиром не изучено. Ожидается, что концентрации атазанавира с ритонавиром или без него будут повышены у пациентов с умеренно или сильно нарушенной функцией печени. Возраст / пол. Клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от возраста и пола не выявлено. Раса. Влияния расы на фармакокинетику атазанавира не обнаружено. Педиатрическая популяция. Существует тенденция к более высокому клиренсу у детей младшего возраста при нормализации массы тела. В результате наблюдаются большие соотношения между пиком и минимумом, однако при рекомендованных дозах ожидается, что геометрические средние экспозиции атазанавира (C min, C max и AUC) у детей будут сходными с наблюдаемыми у взрослых пациентов. Клинические характеристики. Показания. Атазанавир в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения взрослых и детей от 6 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1). На основании имеющихся вирусологических и клинических данных у пациентов с штаммами, устойчивыми к множественным ингибиторам протеазы (≥ 4 ИП мутаций), у взрослых пациентов не ожидается никакой пользы. Выбор атазанавира при лечении взрослых с опытом терапии и детей должен основываться на индивидуальной вирусной резистентности и анамнезе пациента. Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Атазанавир противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжёлой степени. Атазанавир с ритонавиром противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени. Одновременное применение с симвастатином или ловастатином. Одновременное применение с ингибитором PDE5 силденафилом, только если его применяют для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Относительно одновременного применения силденафила для лечения эректильной дисфункции см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». Противопоказана комбинация с препаратами, которые метаболизируются в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 и имеют узкий терапевтический диапазон (кветиапин, лурасидон, альфузозин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил, триазолам, мидазолам для приема внутрь (относительно осторожности при парентеральном применении мидазолама см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), ломитапид и алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин, дигидроэрготамин, эргановин, метилэргановин). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются мощными индукторами CYP3A4, из-за возможности потери терапевтического эффекта и развития возможной резистентности (например, рифампицин, препараты зверобоя (Hypericum perforatum), апалутамид, энкорафениб, ивозидениб, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение с препаратами, содержащими гразопревир, включая фиксированную дозированную комбинацию элбасвир/гразопревир (применяется для лечения хронического гепатита С) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с фиксированной дозированной комбинацией глекапревир/пибрентасвир.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении атазанавира и ритонавира метаболический профиль взаимодействия последнего преобладает, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента CYP3A4, чем атазанавир. Перед началом терапии атазанавиром и ритонавиром следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства ритонавир. Атазанавир метаболизируется в печени через CYP3A4. Он подавляет CYP3A4. Таким образом, Атазанавир противопоказан с лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс: кветиапин, луразидон, альфузозин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил, триазолам, перорально вводимый мидазолам, ломитапид и алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин и дигидроэрготамин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение с препаратами, содержащими гразопревир, включая фиксированную дозированную комбинацию эльбасвир / гразопревир (применяется для лечения хронического гепатита С), противопоказано из-за увеличения концентрации гразопревира и эльбасвира в плазме крови и потенциала для повышения риска повышенного АЛТ, связанного с увеличением концентрации гразопревира (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение Атазанавира с фиксированной комбинацией глекапревир / пибрентасвир противопоказано из-за потенциального повышения риска повышения АЛТ вследствие значительного повышения концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»). Другие взаимодействия Взаимодействия между атазанавиром и другими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔»). Если они доступны, в круглых скобках отображаются 90 % доверительных интервалов (CI). Исследования, указанные в таблице, проводились на здоровых добровольцах, если не указано иное. Важно, что многие исследования проводились с применением неусиленного атазанавира, что отличается от утвержденного режима применения (см. раздел «Особенности применения»). Если отмена ритонавира медицински обоснована в ограничительных условиях (см. раздел «Особенности применения»), особое внимание следует уделять взаимодействиям атазанавира, которые могут отличаться в случае отсутствия ритонавира (см. информацию после таблицы ниже). Взаимодействие атазанавира с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство, в соответствии с терапевтической группой | Взаимодействие | Рекомендации по одновременному применению

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВГС

Глекапревир 200 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) | Атазанавир AUC ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Атазанавир C max ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Атазанавир C min ↑23 % (↑13 % ↑134 %) Глекапревир AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %) Глекапревир C max : ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Глекапревир C min : ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %) Концентрации глекапревира значительно повышались при одновременном применении с атазанавиром / ритонавиром. Одновременное применение атазанавира и элбасвира / глекапревира противопоказано из-за значительного увеличения концентрации глекапревира в плазме крови и связанного с этим потенциального увеличения риска повышения уровня АЛТ (см. раздел «Противопоказания»).

Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) | Атазанавир AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Атазанавир C max ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Атазанавир C min ↑15 % (↑2 % ↑29 %) Элбасвир AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Элбасвир C max : ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Элбасвир C min : ↑545 % (↑451 % ↑654 %) Концентрации элбасвира повышались при одновременном применении с атазанавиром / ритонавиром.

Софосбувир 400 мг / велпатасвир 100 мг / вокселапревир 100 мг разовая доза* (атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) | Софосбувир AUC : ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Софосбувир C max :↑29 % (↑9 % ↑52 %) Велпатасвир AUC : ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Велпатасвир C max : ↑29 % (↑7 % ↑56 %) Вокселапревир AUC : ↑331 % (↑276 % ↑393 %) Вокселапревир C max : ↑342 % (↑265 % ↑435%) *Отсутствие границ фармакокинетического взаимодействия 70-143 % Влияние на экспозицию атазанавира и ритонавира не исследовали. Ожидается: ↔ Атазанавир ↔ Ритонавир Механизм взаимодействия между атазанавиром / ритонавиром и софосбувиром / велпатасвиром / вокселапревиром заключается в ингибировании OATP1B, P-gp и CYP3A. Ожидается, что одновременное применение Атазанавира с препаратами, содержащими воксилапревир, повысит концентрацию воксилапревира. Одновременное применение Атазанавира со схемами, содержащими воксилапревир, не рекомендуется. Глекапревир 300 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки (атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) Глекапревир AUC: ↑553 % (↑424 % ↑714 %) Глекапревир C max : ↑306 % (↑215 % ↑423 %) Глекапревир C min : ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %) Пибрентасвир AUC: ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Пибрентасвир C max : ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Пибрентасвир C min : ↑129 % (↑95 % ↑168 %) *Сообщается о влиянии атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира. Одновременное применение Атазанавира с глекапревиром / пибрентасвиром противопоказано из-за потенциального повышения риска повышения АЛТ вследствие значительного увеличения концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»). АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА Тикагрелор Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. Одновременное применение Атазанавира с тикагрелором не рекомендуется из-за возможного повышения антитромбоцитарной активности тикагрелора. Клопидогрель Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение с клопидогрелем из-за возможного снижения антитромбоцитарной активности клопидогрела. Прасугрель Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. При одновременном применении прасугрела с Атазанавиром (с ритонавиром или без него) коррекция дозы не требуется. АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Ингибиторы протеазы: одновременное применение комбинации атазанавир / ритонавир и других ингибиторов протеазы не изучалось, но ожидается усиление действия ингибиторов протеазы. Поэтому такая комбинация не рекомендуется. Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки) Исследование проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов. Атазанавир AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)* Атазанавир C max : ↑120 % (↑56 % ↑211 %)* Атазанавир C min : ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)* *В комбинированном анализе атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг (n = 33) сравнивали с атазанавиром 400 мг без ритонавира (n = 28). Механизм взаимодействия атазанавира и ритонавира ‒ ингибирование CYP3A4. Ритонавир 100 мг 1 раз в сутки применять для усиления фармакокинетики атазанавира. Индинавир Действие индинавира связано с непрямой неконъюгированной гипербилирубинемией в связи с подавлением УГТ (уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы). Одновременное применение атазанавира и индинавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Нуклеозидные / нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Ламивудин 150 мг 2 раза в сутки + зидовудин 300 мг 2 раза в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Значительного влияния на концентрацию ламивудина и зидовудина не выявлено. Исходя из этих данных, и поскольку ритонавир, как ожидается, не будет оказывать существенного влияния на фармакокинетику НИОТ, одновременное введение этих лекарственных средств и атазанавира, как ожидается, не будет существенно изменять воздействие одновременно вводимых препаратов. Абакавир Значительного влияния комбинации атазанавир / ритонавир на экспозицию абакавира не ожидается. Диданозин (таблетки с буферным покрытием) 200 мг / ставудин 40 мг, однократная доза (атазанавир 400 мг однократная доза) Атазанавир, одновременное введение с ddI+d4T (натощак) Атазанавир AUC ↓87 % (↓92 % ↓79 %) Атазанавир C max ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Атазанавир C min ↓84 % (↓90 % ↓73 %) Атазанавир, доза через 1 час после ddI+d4T (натощак) Атазанавир AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Атазанавир C max ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Атазанавир C min ↔3 % (↓39 % ↑73 %) Концентрации атазанавира были значительно снижены при одновременном применении с диданозином (буферные таблетки) и ставудином. Механизмом взаимодействия является сниженная растворимость атазанавира при повышении рН, связанном с наличием антацидов в таблетках диданозина с буфером. Не наблюдалось существенного влияния на концентрацию диданозина и стavудина. Диданозин следует принимать натощак через 2 часа после приёма Атазанавира с пищей. Одновременное применение ставудина с Атазанавиром не должно существенно изменить влияние ставудина. Диданозин (кишечнорастворимые капсулы) 400 мг однократная доза (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Диданозин (с пищей) Диданозин AUC ↓34 % (↓41 % ↓27 %) Диданозин C max ↓38 % (↓48 % ↓26 %) Диданозин C min ↑25 % (↓8 % ↑69 %) Не наблюдалось существенного влияния на концентрацию атазанавира при введении с кишечнорастворимым диданозином, но при применении с пищей уменьшалась концентрация диданозина. Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Исследование проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов. Атазанавир AUC ↓22 % (↓35 % ↓6 %)* Атазанавир C max ↓16 % (↓30 % ↔0 %)* Атазанавир C min ↓23 % (↓43 % ↑2 %)* *В комбинированном анализе из нескольких клинических исследований было установлено, что атазанавир / ритонавир 300/100 мг, назначенный вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг, сравнивали с 300/100 мг атазанавира / ритонавира. Эффективность атазанавира / ритонавира в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов с опытом лечения и без опыта лечения была продемонстрирована в клинических исследованиях. Механизм взаимодействия между атазанавиром и тенофовира дизопроксила фумаратом неизвестен. При одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом рекомендовано применять препарат Атазавир 300 мг с ритонавиром 100 мг и тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг (всё как однократную дозу с пищей). Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Тенофовира дизопроксила фумарат AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %) Тенофовира дизопроксила фумарат C max ↑34 % (↑20 % ↑51 %) Тенофовира дизопроксила фумарат C min ↑29 % (↑21 % ↑36 %)

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов из-за возможности возникновения тенофовир-зависимых побочных реакций, в т. ч. почечных нарушений.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир (вечером): все принимается с пищей

Атазанавир AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)* Атазанавир C max ↑17 % (↑8 % ↑27 %)* Атазанавир C min ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*

Одновременное применение эфавиренца и атазанавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 200 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир (вечером): все принимается с пищей

Атазанавир AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/** Атазанавир C max ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/** Атазанавир C min ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/**

*При сравнении с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренца. Это снижение C min атазанавира может негативно повлиять на эффективность атазанавира. Механизм взаимодействия эфавиренца / атазанавира — индукция CYP3A4. **На основании исторического сравнения.

Невирапин 200 мг 2 раза в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Исследование проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Невирапин AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Невирапин C max ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Невирапин C min ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Атазанавир AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Атазанавир C max ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Атазанавир C min ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

*При сравнении с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг без невирапина. Это снижение C min атазанавира может негативно повлиять на эффективность атазанавира. Механизмом взаимодействия невирапина / атазанавира является индукция CYP3A4. Одновременное применение невирапина и Атазавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы интегразы Ралтегравир 400 мг 2 раз в сутки (атазанавир / ритонавир) Ралтегравир AUC ↑41 % Ралтегравир C max ↑24 % Ралтегравир C 12hr ↑77 % Механизм — ингибирование UGT1A1. Коррекция дозы ралтегравира не требуется. АНТИБИОТИКИ Кларитромицин 500 мг 2 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Кларитромицин AUC ↑94 % (↑75 % ↑116 %) Кларитромицин C max ↑50 % (↑32 % ↑71 %) Кларитромицин C min ↑160 % (↑135 % ↑188 %) 14-OH кларитромицин 14-OH кларитромицин AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %) 14-OH кларитромицин C max ↓72 % (↓76 % ↓67 %) 14-OH кларитромицин C min ↓62 % (↓66 % ↓58 %) Атазанавир AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Атазанавир C max ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Атазанавир C min ↑91 % (↑66 % ↑121 %) Снижение дозы кларитромицина может привести к субтерапевтическим концентрациям 14-ОН кларитромицина. Механизм взаимодействия кларитромицина / атазанавира — ингибирование CYP3A4. Нет рекомендаций по снижению дозы, следует с осторожностью применять комбинацию атазанавир / ритонавир с кларитромицином. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Кетоконазол 200 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Существенного влияния на концентрацию атазанавира не наблюдалось. С осторожностью следует применять кетоконазол и итраконазол совместно с атазанавиром / ритонавиром, высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки) не рекомендуются. Итраконазол Итраконазол, как и кетоконазол, является мощным ингибитором, а также субстратом CYP3A4. На основании данных, полученных с другими усиленными ингибиторами протеазы и кетоконазолом, где AUC кетоконазола показала трехкратное увеличение, ожидается, что атазанавир / ритонавир повысит концентрации кетоконазола или итраконазола. Вориконазол 200 мг 2 раз в сутки (атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) Субъекты, имеющие как минимум один функциональный аллель CYP2C19. Вориконазол AUC ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Вориконазол C max ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Вориконазол C min ↓39 % (↓49 % ↓28 %) Атазанавир AUC ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Атазанавир C max ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Атазанавир C min ↓20 % (↓28 % ↓10%) Ритонавир AUC ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Ритонавир C max ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Ритонавир C min ↓25 % (↓35 % ↓14 %) У большинства пациентов, по крайней мере с одним функциональным аллелем CYP 2 C 19, ожидается снижение концентрации вориконазола и атазанавира. Одновременное применение вориконазола и комбинации атазанавир / ритонавир не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает риск (см. раздел «Особенности применения»). Во время лечения вориконазолом рекомендуется определить генотип CYP2C19 пациента. Если такая комбинация необходима, для пациентов по крайней мере с одним функциональным аллелем CYP2C19 рекомендуется клинический контроль эффективности обоих препаратов: атазанавира (вирусологический ответ) и вориконазола (клинические признаки). Для пациентов без функционального аллеля CYP2C19 рекомендуется клинический и лабораторный контроль эффективности вориконазола для выявления нежелательных реакций. Если генотипирование невозможно, необходим полный контроль безопасности и эффективности. Вориконазол 50 мг 2 раз в сутки (атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) Субъекты без функционального аллеля CYP2C19. Вориконазол AUC ↑561 % (↑451 % ↑699 %) Вориконазол C max ↑438 % (↑355 % ↑539 %) Вориконазол C min ↑765 % (↑571 % ↑1020 %) Атазанавир AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %) Атазанавир C max ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %) Атазанавир C min ↓31 % (↓46 % ↓13 %) Ритонавир AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %) Ритонавир C max ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Ритонавир C min ↓19 % (↓35 % ↑1 %) У небольшого количества пациентов без функционального аллеля CYP2C19 ожидается значительное увеличение концентрации вориконазола. Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки (атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) Концентрации атазанавира и флуконазола не изменялись при одновременном применении комбинации атазанавир / ритонавир. Коррекция доз не требуется для флуконазола и атазанавира. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА Рифабутин 150 мг 2 раз в сутки (атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) Рифабутин AUC ↑48 % (↑19 % ↑84 %)** Рифабутин C max ↑149 % (↑103 % ↑206 %)** Рифабутин C min ↑40 % (↑5 % ↑87 %)** 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑990 % (↑714 % ↑1361 %)** 25-O-дезацетил-рифабутин C max ↑677 % (↑513 % ↑883 %)** 25-O-дезацетил-рифабутин C min ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)** ** По сравнению с рифабутином по 150 мг 1 раз в сутки. Общий рифабутин и 25-O-дезацетил-рифабутин AUC ↑119 % (↑78 % ↑169 %). В предыдущих исследованиях фармакокинетика атазанавира не изменялась рифабутином. Доза рифабутина должна составлять 150 мг 3 раз в неделю в назначенные дни (например: понедельник, среда, пятница). Необходим тщательный контроль состояния пациента из-за риска возникновения нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит; может потребоваться коррекция дозы рифабутина. Дальнейшее снижение до 150 мг 2 раз в неделю в назначенные дни рекомендуется для пациентов, для которых доза рифабутина 150 мг 3 раз в неделю не подходит. Доза 150 мг 2 раз в неделю не может обеспечить оптимальной экспозиции рифабутина; существует риск развития резистентности и неэффективности лечения. Нет необходимости в коррекции дозы атазанавира / ритонавира. Рифампицин Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, и было показано, что он вызывает снижение AUC атазанавира на 72 %, что может привести к вирусологической неудаче и развитию резистентности. При попытках преодолеть сниженное воздействие путём увеличения дозы атазанавира или других ингибиторов протеазы с ритонавиром наблюдалась высокая частота печёночных реакций. Комбинация рифампицина и атазанавира противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). НЕЙРОЛЕПТИКИ Кветиапин Вследствие подавления препаратом CYP 3А4 концентрация кветиапина увеличивается. Одновременное применение кветиапина и атазанавира противопоказано из-за усиления кветиапинозависимой токсичности. Увеличение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме (см. раздел «Противопоказания»). Лурасидон. Ожидается, что атазанавир повысит уровень лурасидона в плазме крови посредством ингибирования CYP3A4. Одновременное применение лурасидона с атазанавиром противопоказано, поскольку это может усилить связанную с лурасидоном токсичность (см. раздел «Противопоказания»). СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ. Антагонисты H2-рецепторов. Без тенофовира дизопроксила фумарата. У ВИЧ-инфицированных пациентов с атазанавиром/ритонавиром в рекомендуемой дозе 300/100 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, не принимающих тенофовира дизопроксила фумарат, при одновременном применении атазанавира 300 мг / ритонавира 100 мг и антагонистов H2-рецепторов доза, эквивалентная фамотидину 20 мг 2 раз в сутки, не должна превышаться. Если требуется более высокая доза антагониста H2-рецепторов (например, фамотидин 40 мг 2 раз в сутки или эквивалент), можно рассмотреть увеличение дозы атазанавира/ритонавира с 300/100 мг до 400/100 мг. Фамотидин 20 мг 2 раз в сутки. Атазанавир AUC ↓18 % (↓25 % ↑1 %). Атазанавир C max ↓20 % (↓32 % ↓7 %). Атазанавир C min ↔1 % (↓16 % ↑18 %). Фамотидин 40 мг 2 раз в сутки. Атазанавир AUC ↓23 % (↓32 % ↓14 %). Атазанавир C max ↓23 % (↓33 % ↓12 %). Атазанавир C min ↓20 % (↓31 % ↓8 %). У здоровых добровольцев с атазанавиром/ритонавиром в повышенной дозе 400/100 мг 1 раз в сутки. Фамотидин 40 мг 2 раз в сутки. Атазанавир AUC ↔3 % (↓14 % ↑22 %). Атазанавир C max ↔2 % (↓13 % ↑8 %). Атазанавир C min ↓14 % (↓32 % ↑8 %). С тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг 1 раз в сутки. У ВИЧ-инфицированных пациентов с атазанавиром/ритонавиром в рекомендуемой дозе 300/100 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, принимающих тенофовира дизопроксила фумарат, при одновременном применении атазанавира/ритонавира вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом и антагонистами H2-рецепторов рекомендуется увеличение дозы атазанавира до 400 мг и 100 мг ритонавира. Не следует превышать дозу, эквивалентную фамотидину по 40 мг 2 раза в сутки. Фамотидин 20 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Атазанавир C max ↓21 % (↓36 % ↓4 %)* Атазанавир C min ↓19 % (↓37 % ↑5 %)* Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Атазанавир C max ↓23 % (↓36 % ↓8 %)* Атазанавир C min ↓25 % (↓47 % ↑7 %)* У ВИЧ-инфицированных пациентов с атазанавиром / ритонавиром при повышенной дозе 400/100 мг 1 раз в сутки Фамотидин 20 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Атазанавир C max ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Атазанавир C min ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* Фамотидин 40 мг 2 раза в сутки Атазанавир AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Атазанавир C max ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Атазанавир C min ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)* * По сравнению с атазанавиром по 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром по 100 мг 1 раз в сутки и тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг все как однократную дозу с пищей. По сравнению с 300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира без тенофовира дизопроксила фумарата ожидается, что концентрации атазанавира дополнительно снизятся примерно на 20 %. Механизм взаимодействия заключается в уменьшении растворимости атазанавира вследствие повышения рН в желудочно-кишечном тракте при применении блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов. Ингибиторы протонной помпы Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Атазанавир (утром): 2 часа после омепразола Атазанавир AUC ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Атазанавир C max ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Атазанавир C min ↓65 % (↓71 % ↓59 %) Одновременное применение Атазанавира с ритонавиром и ингибиторами протонной помпы не рекомендуется. Если такая комбинация считается необходимой, рекомендуется контроль состояния пациента при увеличении дозы атазанавира до 400 мг вместе с ритонавиром 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы, сопоставимые с омепразолом 20 мг, не следует превышать (см. раздел «Особенности применения»). Омепразол 20 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки)

Атазанавир (утром): 1 ч после омепразола

Атазанавир AUC ↓30 % (↓43 % ↓14 %)*

Атазанавир C max ↓31 % (↓42 % ↓17 %)*

Атазанавир C min ↓31 % (↓46 % ↓12 %)*

* По сравнению с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки.

Снижение показателей AUC, C max и C min не уменьшалось при увеличении дозы атазанавира / ритонавира (400 мг/100 мг 1 раз в сутки), которые применялись отдельно от омепразола через 12 часов.

Аналогичные результаты ожидаются при применении других ингибиторов протонной помпы. Снижение экспозиции атазанавира может негативно влиять на эффективность препарата. Механизм взаимодействия заключается в снижении растворимости атазанавира вследствие повышения рН в пищеварительном тракте при применении ингибиторов протонной помпы.

Антациды

Антациды и лекарственные средства, содержащие буферы

Снижение концентрации атазанавира в плазме крови может быть следствием повышенного рН желудка, если антациды или другие буферные средства применяются одновременно с препаратом. Атазанавир следует применять за 2 часа или через 1 час после применения антацидов или буферизированных лекарственных средств.

АНТАГОНИСТЫ Α 1 -АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Альфузозин

Увеличение концентрации альфузозина в плазме крови может привести к артериальной гипотензии. Механизмом взаимодействия является ингибирование CYP3A4 с помощью атазанавира и/или ритонавира. Одновременное применение альфузозина и атазанавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC)

Апиксабан

Ривароксабан

Возможное повышение концентрации апиксабана и ривароксабана, что может привести к повышению риска кровотечения. Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4/и P-gp атазанавиром / ритонавиром. Ритонавир является мощным ингибитором как CYP3A4, так и P-gp. Атазанавир является ингибитором CYP3A4. Потенциальное ингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и его нельзя исключить. Одновременное применение апиксабана или ривароксабана и Атазавира с ритонавиром не рекомендуется. Дабигатран Возможное повышение концентрации дабигатрана, что может привести к повышению риска кровотечения. Механизм взаимодействия заключается в ингибировании P-gp. Ритонавир является сильным ингибитором P-gp. Потенциальное ингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и не может быть исключено. Не рекомендуется одновременное применение дабигатрана и Атазавира с ритонавиром. Эдоксабан Возможное повышение концентрации эдоксабана, что может привести к повышению риска кровотечения. Механизм взаимодействия заключается в ингибировании P-gp атазанавиром / ритонавиром. Ритонавир является сильным ингибитором P-gp. Потенциальное ингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и не может быть исключено. Будьте осторожны при применении эдоксабана с Атазавиром. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства эдоксабан для соответствующих рекомендаций по дозированию эдоксабана при одновременном применении с ингибиторами P-gp. Антагонисты витамина К Варфарин Одновременное применение с атазанавиром может как увеличивать, так и уменьшать концентрацию варфарина. Рекомендуется регулярно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) во время лечения Атазавиром, особенно в начале терапии. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Карбамазепин Атазанавир может увеличивать уровень карбамазепина в плазме крови за счёт ингибирования CYP3A4. Из-за индуцирующего эффекта карбамазепина нельзя исключить снижение экспозиции атазанавира. Карбамазепин следует применять с осторожностью в комбинации с Атазавиром. При необходимости следует контролировать концентрации карбамазепина в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозу. Необходимо проводить тщательный мониторинг вирусологического ответа пациента. Фенитоин, фенобарбитал Ритонавир может уменьшать уровень фенитоина и/или фенобарбитала в плазме крови за счёт индукции CYP2C9 и CYP2C19. Из-за индуцирующего эффекта фенитоина / фенобарбитала нельзя исключить снижение экспозиции атазанавира. Фенобарбитал и фенитоин следует применять с осторожностью в сочетании с атазанавиром / ритонавиром. Если атазанавир / ритонавир применять одновременно с фенитоином или фенобарбиталом, может потребоваться корректировка дозы фенитоина или фенобарбитала. Необходимо проводить тщательный мониторинг вирусологического ответа пациента.

Ламотриджин

Одновременное применение ламотриджина и атазанавира / ритонавира может привести к снижению концентрации ламотриджина в плазме крови вследствие индукции UGT1A4. Ламотриджин следует применять с осторожностью в сочетании с атазанавиром / ритонавиром. При необходимости следует контролировать концентрации ламотриджина и соответственно корректировать дозу.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА И ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Противоопухолевые средства

Апалутамид

Механизм взаимодействия заключается в индукции CYP3A4 апалутамидом и ингибировании CYP3A4 атазанавиром / ритонавиром. Одновременное применение с Атазавиром (с ритонавиром или без него) противопоказано из-за возможности снижения концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови с последующей потерей вирусологического ответа и возможной резистентностью к классу ингибиторов протеазы (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, сывороточные концентрации апалутамида могут повышаться при одновременном применении с атазанавиром / ритонавиром, что может привести к серьезным побочным эффектам, включая судороги.

Энкорафениб

Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. Одновременное применение энкорафениба с Атазавиром (с ритонавиром или без него) противопоказано из-за возможности потери вирусологического ответа, развития резистентности, повышения концентрации энкорафениба в плазме крови и последующего риска серьезных побочных эффектов, таких как удлинение интервала QT (см. раздел «Противопоказания»).

Иво­сидениб

Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. Одновременное применение иводенибу с атазанавиром (с ритонавиром или без него) противопоказано из-за возможности потери вирусологического ответа, развития резистентности, повышения концентрации иводенибу в плазме крови и последующего риска серьёзных побочных эффектов, таких как удлинение интервала QT (см. раздел «Противопоказания»). Иринотекан Атазанавир ингибирует UGT и может мешать метаболизму иринотекана, в результате чего повышается токсичность иринотекана. Пациентам требуется тщательное наблюдение из-за возможного возникновения нежелательных реакций, связанных с иринотеканом. Иммунодепрессанты Циклоспорин Такролимус Сиролимус Концентрация этих лекарственных средств может увеличиваться при одновременном применении с атазанавиром за счёт ингибирования CYP 3А4. Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации этих лекарственных средств до стабилизации плазменных уровней. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Антиаритмические средства Амиодарон, лидокаин для системного применения, хинидин Концентрация этих лекарственных средств может увеличиваться при одновременном применении с препаратом. Механизм взаимодействия амиодарона или лидокаина для системного применения и атазанавира – ингибирование CYP 3 A. Хинидин имеет узкий терапевтический диапазон и противопоказан из-за возможного ингибирования CYP 3А препарата. Необходимы осторожность и терапевтический мониторинг концентраций этих препаратов. Сопутствующее назначение хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Блокаторы кальциевых каналов Бепридил Атазанавир не следует применять в комбинации с лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс. Одновременное применение с бепридилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Дилтиазем 180 мг 1 раз в сутки (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Дилтиазем AUC ↑125 % (↑109 % ↑141 %) Дилтиазем C max ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Дилтиазем C min ↑142 % (↑114 % ↑173 %) Дезацетил-дилтиазем AUC ↑165 % (↑145 % ↑187 %) Дезацетил-дилтиазем C max ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Дезацетил-дилтиазем C min ↑121 % (↑102 % ↑142 %) Не наблюдалось существенного влияния на концентрации атазанавира. Максимальный интервал PR увеличивался по сравнению с одним атазанавиром. Одновременное введение дилтиазема и атазанавира / ритонавира не изучалось. Механизм взаимодействия дилтиазема с атазанавиром – ингибирование CYP3A4. Рекомендуется первоначальное снижение дозы дилтиазема на 50 %, с последующим титрованием, при необходимости, и мониторинг ЭКГ. Верапамил Концентрации верапамила в сыворотке крови могут быть повышены атазанавиром вследствие ингибирования CYP3A4. Следует с осторожностью применять комбинацию верапамила и атазанавира. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Дексаметазон и другие кортикостероиды (все пути введения) Одновременное применение с дексаметазоном или другими кортикостероидами, которые индуцируют CYP3A, может привести к утрате терапевтического эффекта атазанавира и развитию резистентности к атазанавиру и/или ритонавиру. Следует рассмотреть альтернативные кортикостероиды. Механизм взаимодействия заключается в индукции CYP3A4 дексаметазоном и ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. Одновременное применение с кортикостероидами (все пути введения), которые метаболизируются CYP3A, особенно при длительном применении, может увеличить риск развития системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников. Необходимо учитывать потенциальную пользу лечения по сравнению с риском системных эффектов кортикостероидов. Для совместного введения кортикостероидов, вводимых подкожно, чувствительных к ингибированию CYP3A, обратитесь к краткой характеристике продукта кортикостероида относительно состояний или способов применения, которые усиливают его системное всасывание. Флутиказона пропионат интраназально 50 мкг 4 раза в сутки в течение 7 дней (ритонавир, капсулы по 100 мг 2 раза в сутки) и Ингаляционные / назальные кортикостероиды Уровни флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличивались, в то время как уровень кортизола уменьшался примерно на 86 % (90 % доверительный интервал 82‒89 %). Можно ожидать большего эффекта при ингаляционном применении флутиказона пропионата. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных реакций системных кортикостероидов (синдром Кушинга, подавление коры надпочечников); подобные эффекты возможны при сопутствующем применении с другими системными кортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP 3А4, например с будесонидом. Системное воздействие флутиказона пропионата на уровни ритонавира в плазме крови неизвестно. Механизм взаимодействия связан с индукцией CYP3A4. Ожидается, что одновременное применение атазанавира (с ритонавиром или без него) и других ингаляционных / назальных кортикостероидов приведет к таким же эффектам. Совместное применение флутиказона пропионата и атазанавира / ритонавира не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза терапии превышает риск системных побочных реакций системных кортикостероидов (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть необходимость снижения дозы глюкокортикостероидов, учитывая местные и системные побочные эффекты, или следует применять глюкокортикостероиды, которые не являются субстратами CYP 3А4 (например беклометазон). Кроме того, при прекращении терапии глюкокортикостероидами дозу следует уменьшать постепенно в течение длительного времени. Одновременное применение ингаляционных / назальных кортикостероидов и атазанавира (с или без ритонавира) может повысить плазменные концентрации ингаляционных / назальных кортикостероидов. Использовать с осторожностью. Следует рассмотреть альтернативы ингаляционным / назальным кортикостероидам, особенно для длительного применения. ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ФУНКЦИИ Ингибиторы ФДЭ-5 Силденафил, тадалафил, варденафил Силденафил, тадалафил и варденафил метаболизируются путём CYP 3А4. При совместном применении атазанавира с ингибиторами ФДЭ-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, нарушение зрения, приапизм. Механизм этого взаимодействия – ингибирование CYP3A4. Пациентов следует предупредить о возникновении побочных явлений при применении ингибиторов ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции вместе с Атазавиром (см. раздел «Особенности применения»). Известно о возникновении лёгочной артериальной гипертензии при применении силденафила и атазанавира. АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОНА (ГнРГ) Элагролекс Механизм взаимодействия предполагает увеличение экспозиции элагролекса при наличии ингибирования CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. Одновременное применение элагролекса в дозе 200 мг два раза в сутки с Атазавиром (с ритонавиром или без него) в течение более 1 месяца не рекомендуется из-за потенциального риска побочных явлений, таких как потеря костной массы и повышение уровня печёночных трансаминаз. Ограничить одновременное применение элагролекса 150 мг один раз в сутки с Атазавиром (с ритонавиром или без него) до 6 месяцев. ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ Фостаматиниб Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. Одновременное применение фостаматиниба с Атазавиром (с ритонавиром или без него) может повысить концентрацию R406 в плазме, активного метаболита фостаматиниба. Контролировать токсичность воздействия R406, приводящую к дозозависимым побочным явлениям, таким как гепатотоксичность и нейтропения. Может потребоваться снижение дозы фостаматиниба. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ТРАВЫ Препараты зверобоя (Hypericum perforatum) Ожидается, что одновременное применение зверобоя с атазанавиром приведёт к значительному снижению уровня атазанавира в плазме крови. Этот эффект может быть связан с индукцией CYP3A4. Существует риск потери терапевтического эффекта и развития резистентности. Комбинация препаратов зверобоя и Атазанавира противопоказана. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Этинилэстрадиол 25 мкг + норгестимат (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол AUC ↓19 % (↓25 % ↓13 %) Этинилэстрадиол C max ↓16 % (↓26 % ↓5 %) Этинилэстрадиол C min ↓37 % (↓45 % ↓29 %) Норгестимат AUC ↑85 % (↑67 % ↑105 %) Норгестимат C max ↑68 % (↑51 % ↑88 %) Норгестимат C min ↑102 % (↑77 % ↑131 %) Несмотря на то, что концентрация этинилэстрадиола была повышена при применении одного атазанавира, вследствие ингибирования UGT и CYP3A4 атазанавиром, чистым эффектом атазанавира / ритонавира является снижение уровня этинилэстрадиола вследствие индуцирующего эффекта ритонавира. Увеличение экспозиции прогестина может вызвать побочные эффекты (например, резистентность к инсулину, дислипидемия, прыщи и появление кровянистых выделений), что, вероятно, влияет на приверженность. Рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Необходимо строго соблюдать назначенные дозы контрацептива. Одновременное применение атазанавира / ритонавира с другими гормональными контрацептивами или пероральными контрацептивами, содержащими норгестимат или прогестерон, не изучено, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Рекомендуется альтернативный надежный метод контрацепции. Этинилэстрадиол 35 мкг + норэтиндрон (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол AUC ↑48 % (↑31 % ↑68 %) Этинилэстрадиол C max ↑15 % (↓1 % ↑32 %) Этинилэстрадиол C min ↑91 % (↑57 % ↑133 %) Норэтиндрон AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Норэтиндрон C max ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Норэтиндрон C min ↑262 % (↑157 % ↑409 %) Увеличение экспозиции прогестина может вызвать побочные эффекты (например, резистентность к инсулину, дислипидемия, прыщи и появление кровянистых выделений), что, вероятно, влияет на приверженность. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Симвастатин Ловастатин Симвастатин и ловастатин в значительной степени метаболизируются с участием CYP 3А4, и их концентрация в крови может повышаться при одновременном применении с атазанавиром. Одновременное применение симвастатина и ловастатина с атазанавиром противопоказано из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Противопоказания»). Аторвастатин Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при применении аторвастатина, который также метаболизируется CYP 3А4. Одновременное применение атазанавира с аторвастатином не рекомендуется. Если применение аторвастатина необходимо, следует назначать наименьшую дозу аторвастатина и наблюдать за пациентом (см. раздел «Особенности применения»). Правастатин Флувастатин Не изучали. Есть данные, что при совместном применении с ингибиторами протеазы возможно увеличение экспозиции правастатина и флувастатина. Правастатин не метаболизируется CYP 3А4, а флувастатин частично метаболизируется CYP 2С9. Необходима осторожность. Другие липидмодифицирующие агенты Ломитапид Метаболизм ломитапида сильно зависит от CYP3A4, и одновременное применение атазанавира с ритонавиром может привести к повышению концентрации. Одновременное применение ломитапида и атазавира с ритонавиром противопоказано из-за потенциального риска значительного повышения уровня трансаминаз и гепатотоксичности (см. раздел «Противопоказания»). ИНГАЛЯЦИОННЫЕ β-АГОНИСТЫ Салметерол Одновременное применение с атазанавиром может привести к увеличению концентрации салметерола и увеличению побочных эффектов, связанных с салметеролом. Механизм взаимодействия – ингибирование CYP3A4 с помощью атазанавира и/или ритонавира. Одновременное применение салметерола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). ОПИОИДЫ Бупренорфин, 1 раз в сутки, стабильная поддерживающая доза (атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки) Бупренорфин AUC ↑67 % Бупренорфин C max ↑37 % Бупренорфин C min ↑69 % Норбупренорфин AUC ↑105 % Норбупренорфин C max ↑61 % Норбупренорфин C min ↑101 % Механизм взаимодействия – ингибирование CYP3A4 и UGT1A1. Концентрация атазанавира (при применении с ритонавиром) существенно не изменялась. Одновременное применение с атазанавиром и ритонавиром требует клинического мониторинга седации и когнитивных эффектов. Можно рассмотреть снижение дозы бупренорфина. Метадон, стабильная поддерживающая доза (атазанавир 400 мг 1 раз в сутки) Существенного влияния на концентрацию метадона не наблюдалось. Назначение низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) существенно не влияло на концентрацию метадона. На основании этих данных при одновременном применении метадона с атазанавиром взаимодействие не ожидается. При применении метадона вместе с атазанавиром корректировка дозы не требуется. ЛЕГОЧНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ИНГИБИТОРЫ ФДЭ-5 Силденафил Одновременное применение атазанавира / ритонавира может привести к увеличению концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усилению побочных эффектов, связанных с ингибиторами ФДЭ-5. Механизм взаимодействия – ингибирование CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. Безопасная и эффективная доза в комбинации с атазанавиром для силденафила при лечении легочной артериальной гипертензии не была установлена. Силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА Бензодиазепины Мидазолам Триазолам Мидазолам и триазолам метаболизируются CYP 3А4. Совместное применение атазавира может вызвать значительное повышение концентрации бензодиазепинов в плазме крови. Исследований взаимодействия атазанавира с бензодиазепинами проведено не было. На основании данных для других ингибиторов CYP3A4 ожидается, что концентрации мидазолама в плазме крови будут значительно выше, если мидазолам вводить перорально. Данные об одновременном применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном 3-4-кратном увеличении уровня мидазолама в плазме крови. Одновременное применение атазанавира с триазоламом или пероральным мидазоламом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), тогда как осторожными следует быть при одновременном применении атазанавира и парентерального мидазолама. Одновременное применение атазанавира с парентеральным мидазоламом следует осуществлять в отделении интенсивной терапии или аналогичных учреждениях, где есть возможность оказания экстренной помощи в случае возникновения угнетения дыхания или длительной седации. Следует учитывать дозы мидазолама, особенно если вводится не одна доза. В случае отмены ритонавира из рекомендованного режима лечения усиленным атазанавиром см. раздел «Особенности применения». Те же самые рекомендации по взаимодействию лекарственных средств будут применяться, за исключением: · одновременное применение не рекомендуется с тенофовиром, ингибиторами протонной помпы и бупренорфином; противопоказано с карбамазепином, фенитоином и фенобарбиталом; · одновременное применение с фамотидином не рекомендуется, но при необходимости атазанавир без ритонавира следует вводить через 2 часов после фамотидина или за 12 часов до него; ни одна отдельная доза фамотидина не должна превышать 20 мг, а общая суточная доза фамотидина не должна превышать 40 мг; · необходимо учитывать, что: · одновременное применение апиксабана, дабигатрана или ривароксабана и атазанавира без ритонавира может повлиять на концентрацию апиксабана, дабигатрана или ривароксабана; · одновременное применение вориконазола и атазанавира без ритонавира может влиять на концентрацию атазанавира; · одновременное применение флутиказона и атазанавира без ритонавира может увеличить концентрацию флутиказона по отношению к флутиказону, вводимому отдельно; · если пероральный контрацептив применять вместе с атазанавиром без ритонавира, рекомендуется, чтобы пероральный контрацептив не содержал более 30 мкг этинилэстрадиола; · ламотриджин не требует коррекции дозы. Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Особенности применения Перед назначением препарата следует исследовать индивидуальную вирусную резистентность и анамнез пациента. Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, нельзя исключить остаточный риск. Пациентов необходимо предупреждать о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем следует принимать меры предосторожности. Одновременное применение атазанавира с ритонавиром в дозах более 100 мг 1 раз в сутки клинически не оценивалось. Применение более высоких доз ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (сердечный эффект, гипербилирубинемия), поэтому не рекомендуется. Только тогда, когда атазанавир с ритонавиром одновременно применяют с эфавиренцом, можно рассмотреть увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки. В этом случае обосновано надлежащее клиническое мониторирование (см. « Взаимодействие с другими лекарственными средствами » ниже). Пациенты с сопутствующими заболеваниями Печеночная недостаточность. Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, и повышенная концентрация в плазме крови наблюдается у пациентов с нарушениями функции печени. Данных о безопасности и эффективности применения атазанавира пациентам с тяжелыми заболеваниями печени нет. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При наличии сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует обратиться также к соответствующим инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных средств. Пациенты с имеющейся дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, их состояние следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. При выявлении ухудшения функции печени необходимо временно прекратить применение противовирусных препаратов или отменить их. Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется. Однако пациентам, находящимся на гемодиализе, Атазавир не рекомендуется к применению. Удлинение интервала QT. Наблюдалось дозозависимое бессимптомное удлинение интервала PR при применении атазанавира. Осторожно следует применять лекарственные средства, которые, как известно, индуцируют удлинение интервала PR. Пациентам с уже имеющимися проблемами сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада II степени или блокада ножки пучка Гиса) Атазанавир следует применять с осторожностью и только тогда, когда польза превышает риск. Особую осторожность следует соблюдать при назначении Атазанавира одновременно с лекарственными средствами, которые имеют потенциал для увеличения интервала QT, и/или у пациентов с предшествующими факторами риска (брадикардия, врожденный удлиненный интервал QT, дисбаланс электролитов). Пациенты с гемофилией. У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы наблюдались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов потребовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Предполагают причинно-следственную связь кровотечений с лечением, хотя механизм такого действия ингибиторов протеазы не выяснен. Больных гемофилией следует предупредить о возможности таких осложнений. Масса тела и метаболические нарушения. Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем над болезнью и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для какого-либо конкретного лечения. Необходимо проводить мониторинг уровня липидов крови и глюкозы в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Для устранения липидных нарушений необходима консультация специалиста. В клинических исследованиях показано, что атазанавир с ритонавиром в меньшей степени вызывает дислипидемию, чем лопинавир с ритонавиром, у пациентов, ранее не получавших лечение, или у пациентов, которые уже получали лечение. Гипербилирубинемия У пациентов, получавших атазанавир, наблюдались случаи обратимого повышения уровня непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Повышение печеночных трансаминаз, возникающее при повышенном билирубине у пациентов, получающих атазанавир, следует оценивать на предмет альтернативных этиологий. Если желтуха или пожелтение склер нежелательны для пациента, можно применять альтернативную антиретровирусную терапию. Снижение дозы препарата не рекомендуется, так как это может привести к потере терапевтического эффекта или к развитию резистентности. Индинавир также ассоциируется с непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемией вследствие ингибирования УГТ. Комбинация атазанавира и индинавира не изучалась, поэтому она не рекомендована для применения. Отмена ритонавира только в ограничивающих условиях Рекомендуемое стандартное лечение – атазанавир, усиленный ритонавиром, который обеспечивает оптимальные фармакокинетические параметры и уровень вирусологического подавления. Отмена ритонавира из усиленной схемы лечения атазанавиром не рекомендуется, но может рассматриваться у взрослых пациентов в дозе 400 мг 1 раз в сутки с пищей только при следующих комбинированных ограничивающих условиях: · отсутствие предшествующей вирусологической неудачи лечения; · необнаруживаемая вирусная нагрузка в течение последних 6 месяцев по текущему режиму; · вирусные штаммы, не имеющие мутаций, ассоциированных с ВИЧ-резистентностью (RAM), к текущему режиму. Лечение атазанавиром без ритонавира не следует рассматривать для пациентов, получающих базовые схемы, содержащие тенофовира дизопроксила фумарат, и другие сопутствующие препараты, снижающие биодоступность атазанавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно исключения ритонавира из рекомендованной усиленной схемы лечения атазанавиром), или при наличии воспринимаемого стимулирующего соответствия. Атазанавир без ритонавира не следует применять беременным, поскольку это может привести к неоптимальному воздействию, что вызывает особую озабоченность в отношении материнской инфекции и вертикальной передачи. Желчнокаменная болезнь. При применении атазанавира сообщали о желчнокаменной болезни. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнения. Если признаки желчнокаменной болезни не исчезают, следует временно или полностью прекратить терапию Атазанавиром. Хроническое заболевание почек. О хроническом заболевании почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, сообщали во время постмаркетингового наблюдения. Большое наблюдательное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и совокупным воздействием режима, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с изначально нормальным показателем расчетной скорости клубочковой фильтрации. Эта ассоциация наблюдалась независимо от воздействия тенофовира дизопроксила. Регулярный контроль функции почек у больных следует поддерживать на протяжении всей продолжительности лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Нефролитиаз. При применении атазанавира сообщали о нефролитиазе. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнения. В некоторых случаях нефролитиаз был связан с острой почечной недостаточностью или почечной недостаточностью. Если возникают признаки или симптомы нефролитиаза, может рассматриваться временный перерыв или прекращение лечения. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции на инфекцию с бессимптомным или оппортунистическим течением, что может вызвать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие симптомы наблюдаются в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Необходимо определять тяжесть любых воспалительных симптомов и назначать соответствующее лечение. Установлено также, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) возникают при наступлении иммунной реактивации; однако сообщения о времени начала являются более изменчивыми, и эти события могут возникать через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечались, в частности, у пациентов с развившейся ВИЧ-инфекцией и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу при появлении боли в суставах, скованности в суставах или затруднения при ходьбе. Высыпания и связанные с ними синдромы. Макулопапулезные высыпания, обычно легкой или средней степени, могут наблюдаться в течение первых 3 недель терапии препаратом Атазавир. При применении атазанавира могут наблюдаться синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, медикаментозные высыпания с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS) и системные симптомы. При первых проявлениях любых кожных реакций следует прекратить применение препарата. Если у пациента развился синдром Стивенса-Джонсона или DRESS, препарат Атазавир впредь не следует применять. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Комбинация Атазавира с аторвастатином не рекомендуется. Одновременное применение Атазавира с невирапином или эфавиренцом не рекомендуется. Если необходима комбинация Атазавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, дозы Атазавира и ритонавира следует увеличить до 400 мг и 200 мг соответственно, в сочетании с эфавиренцом; терапию проводить с тщательным клиническим контролем. Атазанавир метаболизируется главным образом CYP 3А4. Одновременное применение Атазанавира с лекарственными средствами, ингибирующими CYP 3А4, не рекомендуется. С особой осторожностью следует назначать ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил и варденафил) для лечения эректильной дисфункции; таким пациентам Атазанавир и ритонавир следует назначать в низких дозах. При одновременном применении Атазанавира с этими лекарственными средствами возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, нарушения зрения и приапизм. Одновременное применение вориконазола и Атазанавира с ритонавиром не рекомендуется, если только польза от приема вориконазола не превышает риски. У большинства пациентов ожидается уменьшение экспозиции как вориконазола, так и атазанавира. У небольшого количества пациентов без функционального аллеля CYP2C19 ожидается значительное повышение экспозиции вориконазола. Одновременное применение атазанавира / ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися CYP 3А4, не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения системными кортикостероидами не превышает риск возникновения побочных эффектов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. При одновременном применении салметерола с атазанавиром / ритонавиром повышается риск побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с салметеролом. Комбинация салметерола и Атазанавира не рекомендуется. Абсорбция атазанавира может уменьшаться, когда рН в желудке увеличивается по любым причинам. Комбинация Атазанавира с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется. Если комбинация Атазанавира с ингибиторами протонной помпы необходима, рекомендуется медицинское наблюдение и увеличение дозы Атазанавира до 400 мг, а ритонавира — до 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать соответствующие дозы омепразола 20 мг. Одновременное применение атазанавира с гормональными пероральными контрацептивами, содержащими прогестерон (кроме норгестимата), не изучалось. Поэтому такая комбинация не рекомендована. Дети Безопасность Бессимптомное увеличение интервала PR наблюдалось чаще у педиатрических пациентов, чем у взрослых. Бессимптомная атриовентрикулярная блокада I и II степеней была зарегистрирована у педиатрических пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Осторожно следует применять лекарственные средства, которые, как известно, индуцируют продление PR. У педиатрических пациентов с предшествующими проблемами проводимости (атриовентрикулярная блокада II степени или блокада ножки пучка Гиса) Атазавир следует применять с осторожностью и только в том случае, если преимущества превышают риск. Кардиологический мониторинг рекомендуется на основании наличия клинических данных (например, брадикардии). Эффективность Атазанавир / ритонавир неэффективен у штаммов вируса, содержащих несколько мутаций резистентности. Вспомогательные вещества Лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат не применять. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Умеренный объем данных у беременных женщин (от 300 до 1000 результатов беременности) указывает на отсутствие врождённой токсичности атазанавира. Исследования на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Применение атазанавира с ритонавиром можно рассматривать в период беременности только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск. В клиническом исследовании атазанавир / ритонавир (300/100 мг или 400/100 мг) в комбинации с зидовудином / ламивудином применяли беременные женщины в течение II или III триместра. У 30 % женщин, получавших атазанавир / ритонавир 300/100 мг, и у 62 % женщин, получавших атазанавир / ритонавир 400/100 мг, возникла гипербилирубинемия 3–4 степени. В другом клиническом исследовании случаев лактоацидоза не наблюдалось. В исследовании оценивали 40 новорождённых, получавших профилактическое антиретровирусное лечение (которое не включало атазанавир) и были негативными по ДНК ВИЧ-1 во время родов и/или в течение первых 6 месяцев после родов. У 15 % новорождённых, рождённых женщинами, получавшими атазанавир / ритонавир 300/100 мг, и у 20 % новорождённых, рождённых женщинами, получавшими атазанавир / ритонавир 400/100 мг, наблюдался билирубин 3-4 степени. Не было никаких признаков патологической желтухи, и шесть из 40 новорождённых в этом исследовании получали фототерапию в течение максимум 4 дней. Не было зарегистрировано случаев сердечной желтухи у новорождённых. Неизвестно, усилят ли атазанавир с ритонавиром, введённые матери в период беременности, физиологическую гипербилирубинемию и приведут ли к билирубиновой энцефалопатии у новорождённых и грудных детей. В предродовой период необходим дополнительный мониторинг. Кормление грудью Атазанавир был обнаружен в женском молоке. Чтобы избежать передачи ВИЧ ребёнку, женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется кормить своих детей грудью. В послеродовой период следует тщательно контролировать состояние пациенток из-за повышенного риска возникновения побочных реакций. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения головокружения при приёме атазанавира. Способ применения и дозы Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций. Препарат применять внутрь. Капсулы глотать целыми. Взрослые Рекомендуемая доза Атазавира ‒ 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки с пищей. Ритонавир используется как усилитель фармакокинетики атазанавира (см. раздел «Особенности применения»: Отмена ритонавира ‒ только в ограничивающих условиях). Дети (в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 15 кг) Дозу капсул атазанавира для детей определять на основании массы тела, как показано в таблице ниже, и не следует превышать рекомендованную дозу для взрослых. Атазанавир нужно принимать вместе с ритонавиром и вместе с пищей. Доза для детей (в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 15 кг) для Атазанавира с ритонавиром Масса тела (кг) Атазанавир, 1 раз в сутки Ритонавир, 1 раз в сутки От 15 до 35 200 мг 100 мг Не менее 35 300 мг 100 мг Особые популяции Почечная недостаточность Коррекция дозирования не требуется. Атазанавир с ритонавиром не рекомендуется пациентам, проходящим гемодиализ (см. раздел «Особенности применения»). Печеночная недостаточность Применение атазанавира с ритонавиром не изучали у пациентов с нарушениями функции печени. Атазанавир с ритонавиром следует применять с осторожностью пациентам с легким нарушением печени. Атазанавир с ритонавиром не следует применять пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В случае отмены ритонавира из начального рекомендованного режима с ритонавиром непосиленный Атазанавир может поддерживаться у пациентов с легким нарушением печени в дозе 400 мг и у пациентов с умеренным нарушением печени с уменьшенной дозой 300 мг 1 раз в сутки с пищей. Непосиленный Атазанавир не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Беременность и послеродовой период II и III триместры беременности Атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг может не обеспечить достаточного воздействия атазанавира, особенно если активность атазанавира или всего режима может быть скомпрометирована из-за лекарственной резистентности. Поскольку существует ограниченное количество имеющихся данных и вследствие разнообразия между пациентами в период беременности, терапевтический мониторинг лекарственных средств (ТМЛС) может рассматриваться как обеспечение надлежащего воздействия. Риск дальнейшего снижения экспозиции атазанавира ожидается, когда атазанавир вводится с лекарственными средствами, которые, как известно, снижают его экспозицию (например, тенофовира дизопроксила фумарат или антагонисты Н2-рецепторов). · Если необходимы тенофовира дизопроксила фумарат или антагонисты Н2-рецепторов, следует учитывать увеличение дозы препарата Атазавир400 мг с ритонавиром100 мг с ТМЛЗ. · Не рекомендуется использовать Атазавир с ритонавиром для беременных, которые получают как тенофовира дизопроксила фумарат, так и антагонисты Н2-рецепторов. (См. раздел «Особенности применения» Отмена ритонавира только в ограничительных условиях). В послеродовой период После возможного снижения воздействия атазанавира в течение II и III триместра воздействие атазанавира может увеличиться в течение первых 2 месяцев после родов. Поэтому необходимо тщательно контролировать послеродовых пациенток на предмет нежелательных реакций. ▪ В это время послеродовые пациенты должны применять те же рекомендации по дозе, что и для небеременных пациентов, включая те, что назначаются для одновременного введения лекарственных средств, которые, как известно, влияют на экспозицию атазанавира. Дети Применять детям в возрасте от 6 лет. Передозировка Опыт острой передозировки атазанавиром у пациентов ограничен. Разовые дозы до 1200 мг принимали здоровые добровольцы без симптоматических нежелательных эффектов. При высоких дозах, приводящих к высокой степени воздействия препарата, может наблюдаться желтуха вследствие непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (без соответствующих изменений в анализе функций печени) или удлинение периода PR (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лечение передозировки атазанавиром должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных показателей и электрокардиограммы (ЭКГ), а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Если показано, выведение неабсорбированного атазанавира должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Активированный уголь также можно применять для удаления неабсорбированного препарата. Нет специфического антидота при передозировке атазанавиром. Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками крови, диализ неэффективен для выведения препарата из организма. Побочные реакции Безопасность применения атазанавира оценивали в комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, принимавших атазанавир 400 мг 1 раз в сутки или атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки. Побочные реакции были одинаковыми в этих группах, за исключением возникновения желтухи и повышенного уровня билирубина у пациентов, принимавших атазанавир с ритонавиром. Среди пациентов, получавших атазанавир 400 мг 1 раз в сутки или атазанавир 300 мг с ритонавиром по 100 мг 1 раз в сутки, единственными побочными реакциями любой тяжести, о которых сообщали очень часто, по крайней мере, возможно связанными с режимами, содержащими атазанавир и один или несколько НИОТ, были тошнота (20 %), диарея (10 %), желтуха (13 %). Среди пациентов, получавших атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг, частота желтухи составила 19 %. В большинстве случаев желтуха регистрировалась в течение нескольких дней или нескольких месяцев после начала лечения. Сообщалось о хронической болезни почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших атазанавир с ритонавиром или без него, в ходе постмаркетингового наблюдения. Крупное перспективное наблюдательное исследование показало связь между увеличением частоты хронических заболеваний почек и совокупным воздействием режима, содержащего атазанавир/ритонавир, у ВИЧ-инфицированных пациентов с изначально нормальной СКФ (eGFR). Эта ассоциация наблюдалась независимо от воздействия тенофовира дизопроксила. Регулярный мониторинг функции почек у пациентов должен поддерживаться в течение всей продолжительности лечения. Ниже приведены побочные реакции согласно данным клинических исследований и постмаркетинговым данным. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частот побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений. С стороны иммунной системы нечасто: гиперчувствительность С стороны метаболизма нечасто: уменьшение или увеличение массы тела, анорексия, повышенный аппетит С стороны психики нечасто: депрессия, дезориентация, беспокойство, бессонница, расстройства сна, аномальные сновидения С стороны нервной системы часто: головная боль; нечасто: периферическая нейропатия, обморок, амнезия, головокружение, сонливость, извращение вкуса С стороны органов зрения часто: иктеричность склеры С стороны сердечно-сосудистой системы нечасто: желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (torsades de pointes) a редко: удлинение интервала QT a, отёк, пальпитация нечасто: артериальная гипертензия С стороны дыхательной системы нечасто: диспноэ С стороны желудочно-кишечного тракта часто: рвота, диарея, боль в животе, тошнота, диспепсия; нечасто: панкреатит, гастрит, вздутие живота, афтозный стоматит, метеоризм, сухость во рту С стороны гепатобилиарной системы часто: желтуха; нечасто: гепатит, холелитиаз a, холестаз a; редко: гепатоспленомегалия, холецистит a С стороны кожи и подкожных тканей часто: сыпь; нечасто: мультиформная эритема a,b, токсические кожные высыпания a,b, медикаментозные сыпи с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS) a,b, ангионевротический отёк a, крапивница, облысение, зуд; редко: синдром Стивенса-Джонсона a,b, везикулобуллёзные высыпания, экзема, вазодилатация С стороны костно-мышечной системы нечасто: мышечная атрофия, артралгия, миалгия; редко: миопатия С стороны мочевыделительной системы нечасто: нефролитиаз a, гематурия, протеинурия, полакиурия, интерстициальный нефрит, хроническая болезнь почек a; редко: почечная боль С стороны репродуктивной системы нечасто: гинекомастия Общие нарушения часто: утомляемость; нечасто: боль в груди, недомогание, лихорадка, астения; редко: нарушение походки a Эти побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения, однако частоты оценивались путём статистического вычисления на основании общего количества пациентов, принимавших атазанавир в рандомизированных контрольных и других доступных клинических исследованиях (n = 2321). См. описание выбранных побочных реакций для более подробной информации. Описание выбранных побочных реакций У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунным дефицитом при инициации комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако сообщения о времени начала более разнообразны, и эти события могут произойти через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, распространённой ВИЧ-инфекцией или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота этого неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Метаболические параметры Масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Сыпь и связанные с ней синдромы Сыпи – это, как правило, лёгкие или умеренные макулопапулёзные кожные высыпания, которые возникают в течение первых 3 недель начала лечения атазанавиром. При применении атазанавира были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсические кожные высыпания, медикаментозные высыпания с эозинофилией, токсические кожные реакции (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»). Лабораторные отклонения Наиболее часто регистрируемым лабораторным отклонением у пациентов, получавших схемы, содержащие атазанавир и один или несколько НИОТ, было повышение общего уровня билирубина, о котором сообщали преимущественно как о повышении непрямого (неконъюгированного) билирубина (87 %, 1, 2, 3 или 4 степень). Степень 3 или 4 повышения суммарного билирубина отмечали у 37 % (6 %, 4 степень). Серед пациентов с опытом предшествующего лечения, получавших атазанавир 300 мг 1 один раз в сутки и 100 мг ритонавира 1 один раз в сутки со средней продолжительностью 95 недель, у 53 % пациентов повышался общий уровень билирубина 3-4 степени. Среди пациентов без опыта предшествующего лечения, получавших атазанавир 300 мг 1 один раз в сутки и 100 мг ритонавира 1 один раз в сутки со средней продолжительностью 96 недель, у 48 % пациентов наблюдалось повышение общего уровня билирубина 3-4 степени (см. раздел «Особенности применения»). Другие отмеченные клинические отклонения в лабораторных показателях (3 или 4 степень), о которых сообщали у ≥ 2 % пациентов, получавших схемы, содержащие атазанавир и один или более НИОТ, включали: повышенную креатинкиназу (7 %), повышенную аланинаминотрансферазу / сывороточную глутамо-пировиноградную трансаминазу (ALT/SGPT) (5 %), низкие нейтрофилы (5 %), повышенную аспартатаминотрансферазу / сывороточную глутамо-щавелевоуксусную трансаминазу (AST/SGOT) (3 %) и повышенную липазу (3 %). Двум процентам пациентов, получавших атазанавир, одновременно повысился уровень ALT/AST 3-4 уровня и общего билирубина 3-4 уровня. Педиатрическая популяция У педиатрических пациентов в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, получавших пероральный порошок или капсулы атазанавира, профиль безопасности в целом был сопоставим с наблюдавшимся у взрослых. У педиатрических пациентов были зарегистрированы как бессимптомные атриовентрикулярные блокады первой степени (23 %) и второй степени (1 %). Наиболее часто зарегистрированная лабораторная аномалия у детей, получавших атазанавир, было повышение общего билирубина (≥ 2,6 раз выше нормы 3-4 степени), наблюдавшееся у 45 % пациентов. В двух клинических исследованиях педиатрические пациенты в возрасте от 3 месяцев до 11 лет имели среднюю продолжительность лечения пероральным порошком атазанавира 80 недель. Погибших не было. Профиль безопасности в этих исследованиях в целом был сопоставим с тем, что наблюдалось в предыдущих педиатрических исследованиях и исследованиях у взрослых. Наиболее частыми сообщениями о нарушениях лабораторных показателей у педиатрических пациентов, получавших порошок атазанавира для приема внутрь, были повышение уровня общего билирубина (≥ 2,6 раза выше ВГН, 3-4 класс; 16 %) и повышение уровня амилазы (3-4 класс; 33 %), как правило, непанкреатического происхождения. Повышение уровня АЛТ в этих исследованиях чаще сообщалось у детей, чем у взрослых. Другие специальные популяции Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита B и/или гепатита C Коинфицированные пациенты более склонны к исходному повышению печеночных трансаминаз, чем у тех, у кого нет хронического вирусного гепатита. Отсутствие различий в частоте повышения билирубина между этими и другими пациентами без вирусного гепатита. Частота возникновения гепатита или увеличения трансаминаз у инфицированных пациентов является сопоставимой между режимами атазанавира и компаратором (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза / риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Условия хранения: хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в месте, недоступном для детей. Упаковка: Капсулы по 150 мг, 200 мг: по 60 капсул в контейнере, по 1 контейнеров в картонной коробке. Капсулы по 300 мг: по 30 капсул в контейнере, по 1 контейнеров в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Юнит III, Формьюлейшн Плот № № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.