Аспрікс 15,75 мг, спрей назальный

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АСПРИКС ASPRIX

действующее вещество: кеторолак; 1 флакон содержит кеторолака трометамина 0,63 г (1 доза содержит 15,75 мг кеторолака трометамина); вспомогательные вещества: декспантенол, калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, динатрия эдетат (трилон Б), метилпарабен (метилпарагидроксибензоат) (Е 218), вода очищенная.

Назальный спрей дозированный. Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость жёлтого цвета со специфическим запахом.

Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Противовоспалительные и противоревматические средства. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Кеторолак. Код АТХ М01А В15.

Механизм действия. Лекарственное средство АСПРИКС содержит кеторолак – нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Кеторолак представляет собой анальгетик, который ингибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ), ранний компонент каскада арахидоновой кислоты, что приводит к снижению синтеза простагландинов, тромбоксанов и простациклина. Кеторолак является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации кеторолака, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo. Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку кеторолак является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Периоды полувыведения при интраназальном и внутримышечном введении кеторолака схожи. Биодоступность кеторолака в дозе 31,5 мг при интраназальном введении составляет примерно 60 % по сравнению с внутримышечным (см. таблицу). Фармакокинетические параметры кеторолака после внутримышечного и интраназального введения. Кеторолак Cmax (СО) нг/мл tmax (диапазон) часы AUC 0-∞ (СО) нг . ч/мл T 1/2 (СО) часы Внутримышечно 30 мг (1,0 мл раствора 30 мг/мл) 2382,2 (432,7) 0,75 (0,25-1,03) 11152,8 (4260,1) 4,80 (1,18) Интраназально 31,5 мг (2 x 100 мкл 15 % раствора) 1805,8 (882,8) 0,75 (0,50-2,00) 7477,3 (3654,4) 5,24 (1,33) Внутримышечно 15 мг (0,5 мл раствора 30 мг/мл) 1163,4 (279,9) 0,75 (0,25-1,50) 5196,3 (2076,7) 5,00 (1,72) Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; tmax – время достижения максимальной плазменной концентрации; AUC 0-∞ – площадь под кривой «концентрация-время»; T 1/2 – период полувыведения; СО – стандартное отклонение. Абсорбция. В исследовании, в котором кеторолак (31,5 мг) вводили интраназально здоровым добровольцам 4 раза в сутки в течение 5 дней, показатели Cmax, tmax и AUC после последней дозы были сопоставимы с результатами, полученными при исследовании однократного введения. Накопление кеторолака у особых групп пациентов, таких как пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или с заболеваниями печени, не изучалось. Распределение. Сцинтиграфическая оценка распределения кеторолака после интраназального дозирования показала, что большая часть кеторолака локализуется в полости носа и глотки, менее 20 % локализуется в пищеводе и желудке, а нулевое или незначительное количество – в легких (< 0,5 %). Средний кажущийся объем (Vβ) кеторолака после полного распределения составлял примерно 13 л. Этот параметр был определен по данным однократного введения. Рацемат кеторолака показал высокую способность связываться с белками плазмы крови (99,2 %). Однако концентрации в плазме крови свыше 10 мкг/мл будут занимать примерно 5 % участков связывания альбумина. Таким образом, несвязанная часть для каждого энантиомера будет постоянной в течение терапевтического диапазона. Однако снижение альбумина в сыворотке крови приведет к повышению концентрации свободного препарата. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, ацетаминофена, фенитоина и толбутамида не влияют на связывание кеторолака с белками плазмы крови. Исследования in vitro показали, что при терапевтических концентрациях салицилата (300 мг/мл) связывание кеторолака снижается примерно на 99,2–97,5 %, что является возможным двукратным увеличением уровня несвязанного кеторолака в плазме крови. Исследования in vitro показали, что при достижении концентрации кеторолака в плазме крови 5–10 мкг/мл и связывании варфарина с белками плазмы крови концентрация кеторолака незначительно снижается (99,3 % по сравнению с 99,5 %). Кеторолак выделяется в грудное молоко. Метаболизм. Кеторолак в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы исходного лекарственного средства. Продукты метаболизма и некоторое количество неизмененного лекарственного средства выводятся с мочой. В исследованиях на животных и с участием людей нет доказательств того, что кеторолак индуцирует или ингибирует печеночные ферменты, способные метаболизировать его самого или другие лекарственные средства. Экскреция. Основным путем выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Примерно 92 % введенной дозы определяется в моче: 40 % – в виде метаболитов и 60 % – в виде неизмененного кеторолака. Примерно 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было продемонстрировано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее R-энантиомера, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера/R-энантиомера после каждой дозы уменьшается со временем. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют. Период полувыведения S-энантиомера кеторолака составляет примерно 2,5 часа (СО ± 0,4), а R-энантиомера – 5 часов (СО ± 1,7). В других исследованиях сообщалось, что период полувыведения рацемата составляет 5–6 часов. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста. При однократном интраназальном введении кеторолака (31,5 мг) было проведено сравнительное исследование фармакокинетических показателей у пациентов в возрасте ≥ 65 лет и пациентов в возрасте < 65 лет. Воздействие кеторолака было увеличено на 23 % у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет. После дозирования пожилым и молодым взрослым пациентам через 0,75 часа наблюдались пиковые концентрации 2028 нг/мл и 1840 нг/мл соответственно. У пожилых пациентов наблюдался больший конечный период полувыведения по сравнению с молодыми взрослыми пациентами (4,5 часов против 3,3 часа соответственно). Расовая принадлежность. Фармакологических различий у пациентов, принадлежащих к разным расам, выявлено не было. Печеночная недостаточность. Значения периода полувыведения, AUC ∞ и Cmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей у здоровых добровольцев. Почечная недостаточность. Опираясь только на данные, полученные после однократного введения препарата, средний период полувыведения кеторолака у пациентов с нарушениями функции почек составляет 6–19 часов и зависит от выраженности нарушений. Корреляции между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака у пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек почти нет (r = 0,5). У пациентов с заболеваниями почек значения AUC ∞ каждого из энантиомеров повышаются почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объем распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объема распределения кеторолака указывает на увеличение несвязанной фракции. Соотношение AUC ∞ энантиомеров кеторолака у здоровых добровольцев и пациентов осталось схожим, что указывает на неселективную экскрецию энантиомеров у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Аллергический ринит. Сравнение фармакокинетики кеторолака у пациентов с аллергическим ринитом с данными предыдущего исследования на здоровых добровольцах не показало различий, которые имели бы клиническое влияние на уровень безопасности и эффективности применения кеторолака. Исследования взаимодействия лекарственных средств. Ацетилсалициловая кислота. При применении НПВП с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не менялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие назальные лекарственные средства. Было проведено исследование с участием пациентов с симптоматическим аллергическим ринитом для оценки влияния препаратов для назального применения на основе оксиметазолина гидрохлорида и флутиказона пропионата на фармакокинетику кеторолака. Пробенецид. Одновременное применение перорального кеторолака и пробенецида привело к снижению клиренса и объема распределения кеторолака и значительному повышению его концентрации в плазме крови (общий AUC увеличился почти в 3 раза – с 5,4 мкг/ч/мл до 17,8 мкг/ч/мл), конечный период полувыведения повысился почти в 2 раза – с 6,6 часа до 15,1 часа. Клинические характеристики.

Кратковременное лечение боли (до 5 дней) умеренной и умеренно выраженной интенсивности, требующей обезболивания на опиоидном уровне.

– Повышенная чувствительность к кеторолаку (анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) или к любому компоненту препарата; – активная пептическая язва, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация; – бронхиальная астма, крапивница или другие аллергические реакции в анамнезе, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (из-за возможности возникновения тяжелых, иногда летальных, анафилактических реакций); – не применяют в качестве анальгезирующего средства до и во время оперативного вмешательства; – не применяют в послеоперационном периоде на фоне аортокоронарного шунтирования; – тяжелая почечная недостаточность или риск возникновения почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости; – не применяют при схватках и родах (из-за тормозящего влияния на синтез простагландинов кеторолак может негативно повлиять на кровообращение плода и ингибировать сокращения матки, тем самым увеличивая риск возникновения маточного кровотечения); – пациенты с подозреваемым или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением, геморрагическим диатезом, включая нарушения свертывания крови и высокий риск кровотечения; – одновременное применение с пробенецидом; – одновременное применение с пентоксифиллином.

Препараты, влияющие на гемостаз. Кеторолак и антикоагулянты, такие как варфарин, проявляют синергический эффект на кровотечение. Одновременное применение кеторолака и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно. Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии. При одновременном применении кеторолака и пентоксифиллина существует повышенный риск кровотечения. Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно применяющих кеторолак и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные препараты (например, ацетилсалициловую кислоту), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), на предмет возникновения кровотечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, оказывающей обезболивающий эффект, не обусловливает никакого большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»). Как правило, не рекомендуется одновременное применение кеторолака и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах из-за повышенного риска возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Нельзя применять кеторолак вместо ацетилсалициловой кислоты в низких дозах для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и β-блокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ, БРА и β-блокаторов (включая пропранолол). Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или БРА у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями работы почек может привести к нарушению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты, как правило, обратимы. При одновременном применении кеторолака и ингибиторов АПФ, БРА или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления. При одновременном применении кеторолака и ингибиторов АПФ или БРА у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг на предмет появления признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек. Диуретики. Клинические исследования, а также постмаркетинговые наблюдения показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и тиазидных диуретиков. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении лекарственного средства АСПРИКС с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков почечной недостаточности, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»). Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение кеторолака с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода его полувыведения. Во время одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови. Литий. НПВП вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении лекарственного средства АСПРИКС с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития у пациентов. Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек). В течение одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с метотрексатом следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата. Циклоспорин. Одновременное применение кеторолака с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего. В течение одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с циклоспорином следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков нарушения функции почек. НПВП и салицилаты. Одновременное применение кеторолака с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизал и салсалат) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение кеторолака с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется. Пеметрексед. Одновременное применение кеторолака и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа). При одновременном применении кеторолака и пеметрекседа пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется от 45 мл/мин до 79 мл/мин, следует контролировать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт. Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак и индометацин) в течение 2 дней до и после, а также в день применения пеметрекседа. В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение не менее чем за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дней после его применения. Пробенецид. Сопутствующий приём кеторолака и пробенецида приводит к повышению его плазменных уровней и периода полувыведения. Одновременное применение кеторолака и пробенецида противопоказано. Противоэпилептические препараты. Сообщалось об единичных спорадических случаях судорог в течение одновременного применения кеторолака и противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин). В течение одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с противоэпилептическими препаратами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения судорог. Психотропные средства. При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетин, тиотиксен, алпразолам) сообщалось о возникновении галлюцинаций. В течение одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с психотропными средствами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения галлюцинаций. Неполяризующие миорелаксанты. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях возможного взаимодействия кеторолака и неполяризующих миорелаксантов, которое приводило к апноэ. Официальных исследований сопутствующего применения кеторолака и миорелаксантов не проводилось. В течение одновременного применения лекарственного средства АСПРИКС с неполяризующими миорелаксантами следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения апноэ.

Сердечно-сосудистые и тромботические эффекты. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в более высоких дозах. Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение наиболее короткого возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует проинформировать пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения. Прямых доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, нет. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как кеторолак, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). Состояние после хирургической операции по аortокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аortокоронарного шунтирования выявило повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аortокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе обсервационных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было продемонстрировано, что пациенты, применявшие НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же группе среди пациентов, применявших НПВП, частота летальных исходов в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов как минимум четырех последующих лет наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применявших НПВП, сохраняется. Следует избегать применения препарата АСПРИКС пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превысит риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если препарат АСПРИКС применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков ишемии сердца. Влияние на желудочно-кишечный тракт. Препарат противопоказан пациентам с активной пептической язвой и/или желудочно-кишечным кровотечением, а также пациентам с недавними желудочно-кишечными кровотечениями или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»). Кеторолак может вызывать тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, включая воспаление, кровотечение, язву и перфорацию пищевода, желудка, кишечника, которые могут быть летальными. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, применяющих препарат, в любое время (с симптомами-предвестниками или без них). Только у одного из пяти пациентов, применявших НПВП, возникшие серьезные симптомы верхних отделов желудочно-кишечного тракта являются симптоматическими. Язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сильное кровотечение или перфорация возникали примерно у 1 % пациентов, получавших лечение НПВП в течение 3–6 месяцев, и примерно у 2–4 % пациентов, получавших лечение НПВП в течение одного года. Но побочные явления могут возникать даже при непродолжительной терапии. Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации. Пациенты с ранее перенесенной язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением, получавшие лечение НПВП, имели более чем в 10 раз повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами, не имевшими такого фактора риска. Другими факторами, повышающими риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, являются более длительная терапия НПВП, одновременное применение пероральных кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое состояние здоровья в целом. Большинство спонтанных сообщений о летальных случаях вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта касались пожилых или ослабленных пациентов младшего возраста. Пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией имеют повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения. Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП: применять наименьшую эффективную дозу кеторолака в течение наиболее короткого возможного периода; избегать применения более чем одного НПВП одновременно; пациентам из группы риска, для которых ожидаемая польза не превышает риск возникновения кровотечения, назначить альтернативный вид терапии, не включающей НПВП (препарат противопоказан пациентам с активным желудочно-кишечным кровотечением); постоянно наблюдать за признаками и симптомами образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП; при возникновении нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта немедленно отменить препарат; пациенты, применяющие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, должны находиться под постоянным наблюдением врача из-за риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения; с осторожностью применять препарат пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе из-за риска их обострения. Применение пациентам с нарушениями функции печени. Значительные повышения АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза выше нормы) в сыворотке крови наблюдались в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения об единичных случаях тяжелых печеночных реакций, включая летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность. Повышение показателей АЛТ и АСТ (менее чем в 3 раза выше нормы) наблюдалось у 15 % пациентов, применявших НПВП, в том числе кеторолак. Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, вялость, диарея, зуд, желтуха, боль в правом подреберье и симптомы гриппа). Применение кеторолака отменяют при появлении клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений, таких как эозинофилия, сыпь. Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе кеторолака, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сердечная недостаточность и отеки. Результаты совместного мета-анализа «Trialists’ Collaboration» и результаты рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение случаев госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода. Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдались задержка жидкости и отек. Применение кеторолака может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата АСПРИКС пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превысит риск ухудшения сердечной недостаточности. Если препарат АСПРИКС применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности. Применение пациентам с нарушениями функции почек. Кеторолак и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Пациенты со сниженным клиренсом креатинина будут иметь сниженный клиренс препарата. Препарат АСПРИКС противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек. Нефротоксичность наблюдалась также у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависящее от дозы уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызывать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, имеющие нарушения функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, БРА, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение применения препарата обычно сопровождается возвратом к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения. В контролируемых клинических исследованиях информация о применении кеторолака пациентам с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Воздействие кеторолака на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов. Перед началом применения препарата АСПРИКС следует скорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата АСПРИКС следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если препарат АСПРИКС применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек. Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически-гипоальдостероническим состоянием. Анафилактические реакции. Применение кеторолака было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к кеторолаку или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. При возникновении анафилактических реакций необходимо обратиться за медицинской помощью. Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение препарата АСПРИКС противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата АСПРИКС пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы. Серьезные кожные реакции. Кеторолак может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса−Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть летальными. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения препарата АСПРИКС при первом появлении сыпи на коже или любых других признаках гиперчувствительности. Кеторолак противопоказан пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»). Преждевременное закрытие артериального протока плода. Кеторолак может вызывать преждевременное закрытие артериального протока, поэтому следует избегать применения препарата беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности (III триместр беременности) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Гематологическая токсичность. У пациентов, применявших НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении кеторолака имеются какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. Противопоказано применение кеторолака пациентам с повышенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Кеторолак может повышать риск возникновения кровотечения. Такие сопутствующие факторы, как нарушения свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антиагрегантов (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и СИОЗСН, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Исследования одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ОД каждые 12 часов), варфарина и декстрана не проводились, поэтому такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Поскольку данные подобных исследований отсутствуют, необходимо оценить соотношение пользы и рисков и применять такую сопутствующую терапию пациентам с особой осторожностью. За состоянием пациентов, принимающих другие лекарственные средства, негативно влияющие на гемостаз, при применении кеторолака следует внимательно наблюдать. Серьезные побочные реакции, связанные с возникновением кровотечения, чаще встречались у пациентов, применявших кеторолак, в отличие от получавших плацебо. Клинические исследования и опыт постмаркетинговой терапии кеторолаком (внутримышечное и внутривенное введение) свидетельствуют о послеоперационных гематомах и появлении кровотечения из раны при периоперационном применении. Поэтому применять препарат АСПРИКС в послеоперационном периоде необходимо с осторожностью, особенно пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения. Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность кеторолака, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций. Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих препарат в течение длительного периода, с периодическим выполнением общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на глаза. Необходимо избегать контакта препарата АСПРИКС с глазами. При попадании препарата в глаза необходимо промыть их водой или физиологическим раствором. В случае раздражения глаз, которое не исчезает в течение одного часа, необходимо обратиться к врачу. Ограничения по применению. Общая продолжительность применения препарата АСПРИКС отдельно или последовательно с другими формами кеторолака не должна превышать 5 дней. Препарат АСПРИКС не следует применять одновременно с другими формами кеторолака или другими НПВП. Пациенты пожилого возраста. Применять кеторолак пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью. Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами младшего возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или почек. Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше, чем потенциальные риски, следует начинать применение препарата с наименьшей дозы и осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет развития побочных реакций. Узнав ответ пациента на начальную терапию препаратом АСПРИКС, необходимо скорректировать дозу и частоту применения в соответствии с особенностями пациента. Известно, что кеторолак и его метаболиты в значительной степени выводятся почками, поэтому риск возникновения побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Применять кеторолак пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, поскольку они имеют больший риск снижения функции почек. Необходимо проводить постоянный мониторинг функции почек.

Применение кеторолака в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода, поэтому следует избегать применения препарата беременным женщинам начиная с 30-й недели беременности (III триместр беременности). Исследования применения кеторолака беременным женщинам не проводились. Данные обсервационных исследований о потенциальных эмбриофетальных рисках применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности не убедительны. В общей популяции пациентов США, независимо от воздействия препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4 % значительных врожденных дефектов и 15–20 % потери плода во время беременности. В репродуктивных исследованиях на животных у кроликов и крыс, которым применяли кеторолак в дозах в 0,6 и 1,5 раза выше максимальной рекомендованной интраназальной дозы для человека, составляющей 31,5 мг 4 раза в сутки, не было выявлено тератогенности и других неблагоприятных результатов развития плода. Исходя из данных, полученных на животных, было доказано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например кеторолака, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. Роды. Исследования влияния кеторолака на родовую деятельность или роды не проводились. В исследованиях на животных кеторолак ингибировал синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения. Данные, полученные для человека. Отсутствуют адекватные и контролируемые исследования применения кеторолака беременным женщинам. Данные, полученные для животных. Репродуктивные исследования проводились во время органогенеза с использованием ежедневной пероральной дозы кеторолака 3,6 мг/кг (в 0,6 раза выше системного воздействия на человека при рекомендованной максимальной интраназальной дозе, составляющей 31,5 мг в сутки, исходя из AUC) у кроликов и 10 мг/кг (в 1,5 раза выше AUC для человека) у крыс. Эти исследования не выявили доказательств тератогенности и других неблагоприятных результатов развития. Поскольку дозы для животных были ограничены токсичностью для матери, нельзя достаточно оценить потенциал возникновения неблагоприятных последствий развития у человека при применении кеторолака. Грудное вскармливание. Кеторолак выделяется в грудное молоко. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в лекарственном средстве, а также любыми потенциальными побочными эффектами кеторолака или воздействием основного заболевания матери на младенца. Применять лекарственное средство АСПРИКС женщинам, кормящим грудью, следует с осторожностью. Имеющаяся информация не продемонстрировала случаев каких-либо конкретных побочных эффектов у грудных детей. При возникновении любых побочных реакций необходимо обратиться к врачу. Ограниченные данные одного опубликованного исследования с участием 10 матерей, кормивших грудью в течение 2–6 дней после родов, свидетельствуют о низком содержании кеторолака в грудном молоке. Уровни были неопределенными (менее 5 мг/мл) у 4 пациентов. После однократного приема 10 мг кеторолака наблюдалась его максимальная концентрация в молоке – 7,3 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме составляло 0,037. После дневного дозирования кеторолака (10 мл каждые 6 часов) максимальная концентрация в молоке составляла 7,9 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме – 0,025. При условии ежедневного применения 400–1000 мл материнского молока и массы тела матери 60 кг, рассчитанная максимальная суточная доза для младенцев, составляющая 0,00263 мг/кг – 0,4 % от дозы, скорректированной с учетом массы тела матери. Фертильность. Исходя из того, что механизм действия кеторолака опосредован простагландинами, применение препарата может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших кеторолак, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены кеторолака у женщин, которые испытывают трудности с зачатием или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Лекарственное средство не влияет на управление автотранспортом и работу с другими механизмами. Но следует учитывать возможность побочных реакций со стороны нервной системы.

Лекарственное средство АСПРИКС рекомендуется только для кратковременного применения (до 5 суток). С целью минимизации побочных эффектов препарат следует применять в наименьшей эффективной дозе в течение наикратчайшего периода времени, необходимого для контроля симптомов. Препарат не следует применять одновременно с другими формами кеторолака трометамина или с другими НПВП (см. раздел « Особенности применения »). Взрослые пациенты. Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, то есть по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 126 мг (4 рекомендуемые дозы). Взрослые пациенты с массой тела менее 50 кг. Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, то есть по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы). Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, то есть по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы). Пациенты с нарушениями функции почек. Рекомендуемая доза составляет 31,5 мг кеторолака трометамина (по 15,75 мг кеторолака трометамина в каждую ноздрю, то есть по одному распылению) каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза составляет 63 мг (2 рекомендуемые дозы). Инструкция по применению. Для большей эффективности спрея АСПРИКС перед его применением следует прочистить носовые ходы (мягко высморкаться). Перед использованием снять защитное полукольцо. Перед первым применением препарата следует 5 раз нажать на распылитель, направляя брызги в воздух, пока не сформируется равномерное облачко спрея. Теперь препарат готов к применению. Если после последнего применения препарата прошло более суток, первое распыление следует сделать в воздух для предотвращения применения неполной дозы. При применении флакон следует держать распылителем вверх. Наклонить голову немного вперед, ввести распылитель в левую ноздрю, слегка наклонив кончик распылителя от центра носа, и сделать одно нажатие, затем повторить то же самое в правую ноздрю. С целью предотвращения несанкционированного нажатия после использования надеть защитное полукольцо. Флакон следует хранить в прохладном, защищенном от света месте (см. раздел «Условия хранения»).

Безопасность и эффективность применения препарата детям не изучались, поэтому АСПРИКС не следует применять в педиатрической практике.

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летargiей, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома. В ходе клинических исследований случаев передозировки кеторолаком зарегистрировано не было. В контролируемых исследованиях передозировки с применением внутримышечной инъекции кеторолака в дозе 360 мг, применявшейся ежедневно в течение 5 дней (что примерно в 3 раз превышает максимальную суточную дозу кеторолака), наблюдались случаи боли в животе и язвенной болезни желудка, которые проходили после прекращения применения лекарственного средства. Единичные случаи передозировки кеторолаком по-разному были связаны с возникновением боли в желудке, тошноты, рвоты, гипервентиляции, язвенных болезней и/или эрозивного гастрита, нарушения функции почек. После передозировки препарата пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальные антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение 4 часов после осуществления инъекции наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, в 5–10 раз превышающая рекомендуемую дозу). Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками.

Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. По данным клинических исследований, наиболее распространёнными побочными реакциями, регистрировавшимися у пациентов, применявших кеторолак, были дискомфорт в носу или раздражение. Эти побочные реакции обычно были лёгкими и преходящими. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению применения лекарственного средства, были дискомфорт в носу или боль в носу (риналгия). Побочные реакции, зафиксированные в клинических исследованиях с другими дозами и лекарственными формами кеторолака или другими НПВП. Скорость наступления побочных реакций увеличивается при применении более высоких доз кеторолака. Необходимо внимательно следить за серьёзными осложнениями, которые могут наблюдаться при применении кеторолака, а именно язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции, печёночная недостаточность. При неправильном применении кеторолака вышеперечисленные осложнения могут иметь серьёзные последствия. Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 1–10 % пациентов, применявших кеторолак или другие НПВП: со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечная боль, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, стоматит, запор, диарея, ощущение переполнения желудка, изжога, рвота, диспепсия, пептическая язва (желудка/двенадцатиперстной кишки), тошнота. Прочие: нарушение функции почек, сонливость, головная боль, боль в месте введения, сыпь, анемия, отёки, артериальная гипертензия, зуд, звон в ушах, головокружение, повышение печёночных ферментов, удлинение времени кровотечения, пурпура, повышенная потливость. Единичные побочные реакции, зафиксированные в клинических исследованиях у < 1 % пациентов, применявших кеторолак или другие НПВП: инфекции и инвазии: лихорадка, инфекции, сепсис. Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, пальпитация, бледность, тахикардия, синкопе. Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, усиленная жажда, гастрит, глоссит, кровавая рвота, гепатит, повышение аппетита, желтуха, мелена, ректальное кровотечение. Со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, носовое кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны метаболизма и обмена веществ: изменения массы тела. Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушения мышления, тревожность, недомогание, спутанность сознания, депрессия, эйфория, экстрапирамидные симптомы, галлюцинации, гиперкинезия, неспособность сконцентрироваться, бессонница, нервозность, парестезия, сонливость, ступор, тремор, головокружение, недомогание. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, одышка, отёк лёгких, ринит. Специфические реакции: нарушение вкусовых ощущений, нарушение зрения, помутнение зрения, потеря слуха. Со стороны почек и мочевыделительной системы: цистит, дизурия, гематурия, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, задержка мочи. Постмаркетинговый опыт. Следующие побочные реакции были выявлены при применении кеторолака или других НПВС. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от неизвестного количества популяции, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства. Общие нарушения: ангионевротический отёк, реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, которая может иметь летальный исход, анафилактоидные реакции, отёк гортани, отёк языка, миалгия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, боль в груди, гиперемия, гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит. Со стороны кожи и подкожных тканей: эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Лайелла, буллёзные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, печёночная недостаточность, язвенный стоматит, обострение язвенного колита и болезни Крона. Со стороны системы крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения, послеоперационное кровотечение (редко требует переливания крови). Нарушения метаболизма и обмена веществ: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Со стороны центральной нервной системы: асептический менингит, судороги, кома, психоз. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, угнетение дыхания, пневмония. Специфические реакции: конъюнктивит. Со стороны почек и мочевыделительной системы: боль в боку (с/без гематурии и/или азотемии), гемолитико-уремический синдром.

2 лет.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 4 мл (40 доз) во флаконах из светозащитного стекла в картонной пачке.

По рецепту

ООО НПФ «МИКРОХИМ».

Украина, 93000, Луганская обл., г. Рубежное, ул. Ленина, д. 33. Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по телефону +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно). ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АСПРИКС ASPRIX