Аспігрель, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АСПИГРЕЛЬ (ASPIGREL)

Действующие вещества: клопидогрел, ацетилсалициловая кислота; 1 капсула содержит: гранулы клопидогрела бисульфата в пересчёте на клопидогрел 75 мг; таблетку, покрытую оболочкой, замедленного высвобождения ацетилсалициловой кислоты 75 мг; вспомогательные вещества для гранул: бетациклодекстрин, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный; крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая; вспомогательные вещества для таблетки замедленного высвобождения ацетилсалициловой кислоты: крахмал, целлюлоза микрокристаллическая, тальк очищенный, лимонная кислота, кислота стеариновая, кремния диоксид коллоидный безводный; покрытие таблетки ацетилсалициловой кислоты: целлюлозы ацетофталат, дибутилфталат, тартразин (Е 102).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: капсула голубого цвета размера «0», содержащая гранулированный порошок от белого до почти белого цвета и кишечнорастворимую таблетку желтого цвета ацетилсалициловой кислоты.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Код АТХ В01А С30.

Механизм действия. Аспигрел – это комбинированный препарат, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (АСК), входящих в его состав. Клопидогрел относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогрела с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются под его действием в течение всей своей жизни (приблизительно 7-10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызываемая другими, кроме АДФ, агонистами, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью высвобождаемого АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее подавление тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в значительной мере подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3-7-й день. В равновесном состоянии средний уровень подавления тромбоцитов, наблюдавшийся на фоне дозы 75 мг в сутки, составлял от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в целом в течение 5 дней. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого подавления простагландинциклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект длится в течение всей жизни тромбоцитов.

Клопидогрел. После перорального приема дозы 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется, однако концентрация основного соединения в плазме крови невелика и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). На основании определения экскреции метаболитов клопидогрела с мочой можно утверждать, что его абсорбция составляет около 50 %. Клопидогрел метаболизируется в печени. Его основной метаболит (карбоксильное производное) является неактивным и составляет 85 % циркулирующего в плазме крови исходного соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается примерно через 1 час после приема. Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется, прежде всего, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается. Кинетика основного метаболита имеет линейную зависимость (повышение концентрации в плазме крови в зависимости от доз) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы in vitro (98 и 94 % соответственно). Период полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного применения, 50 % выводится почками, 46 % – кишечником. Ацетилсалициловая кислота. После перорального приема АСК превращается в основной активный метаболит – салициловую кислоту. Всасывание ацетилсалициловой и салициловой кислот из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плазме крови достигается через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) или через 45-120 минут (общий салицилат). Степень связывания с белками зависит от концентрации и составляет для ацетилсалициловой кислоты 49-70 %, а для салициловой – 66-98 %. АСК на 50 % метаболизируется при первом прохождении через печень. Метаболитом ацетилсалициловой кислоты, наряду с салициловой кислотой, является глицинконъюгат салициловой кислоты, гентизиновая кислота и её глицинконъюгат. Ацетилсалициловая кислота выводится в виде метаболитов преимущественно почками. Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет около 20 минут. Период полувыведения салициловой кислоты увеличивается пропорционально принятой дозе и составляет 2, 4 и 20 часов. Ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, спинномозговую жидкость, синовиальную жидкость и через гематоэнцефалический барьер. Клинические характеристики.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Для продолжения терапии в случае: - острого коронарного синдрома без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства; - острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST у больных, получающих медикаментозное лечение, и в случае возможности проведения тромболизиса.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу. · Печеночная недостаточность тяжёлой степени. · Острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние. · Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Пациенты с существующим мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжёлые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту). · Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин). · Острые пептические язвы. · Геморрагический диатез. · Сердечная недостаточность тяжёлой степени. · Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата – происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы). · III триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения вследствие потенциального аддитивного синергизма. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Другие антиагреганты. Одновременное применение антитромботических лекарственных средств повышает риск кровотечения вследствие аддитивного эффекта. Незамедлительно оцените любые признаки или симптомы кровопотери, если пациентов одновременно лечат другими антиагрегантами (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется совместное применение препарата Аспигрель с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сутки пациентам, получавшим длительную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечений вследствие независимых эффектов этих препаратов на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Препарат Аспигрель следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Аспигрель и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может повышать риск развития кровотечений. Поэтому совместное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитики. Частота клинически значимых кровотечений при совместном применении тромболитических средств (фибриноспецифических или фибринонеспецифических) и гепаринов с клопидогрелом аналогична частоте, наблюдавшейся при совместном применении тромболитических средств и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»). Безопасность совместного применения препарата Аспигрель и других тромболитических средств официально не установлена, поэтому такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные реакции»). НПВС (нестероидные противовоспалительные средства). Совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивает количество скрытой кровопотери через желудочно-кишечный тракт. Поэтому совместное применение с НПВС, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВС (вследствие взаимоусиливающего эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений. Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; при ситуативном применении ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно (см. раздел «Фармакодинамика»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью. Метамизол. Одновременное применение лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту и метамизол, может снизить клинически значимый уровень агрегации тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротективного эффекта. Другие лекарственные средства, применяемые совместно с клопидогрелом. Индукторы CYP2C19. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит частично осуществляется с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Рифампицин — мощный индуктор CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к угнетению тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит частично осуществляется с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, сильно или умеренно угнетающих активность CYP2С19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К лекарственным средствам, сильно или умеренно угнетающим активность CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, назначаемого либо в то же время, что и клопидогрел, либо с интервалом в 12 часов между приемом этих двух препаратов, снижало экспозицию активного метаболита на 45 % (после применения нагрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелом в подобное взаимодействие. Существуют противоречивые данные о клинической значимости этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать. При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное снижение экспозиции метаболита клопидогрела. На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме снижались на 20 % (после применения нагрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел можно применять совместно с пантопразолом. В настоящее время отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при совместном применении клопидогрела и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела. Карбоксильный метаболит клопидогрела может угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелом безопасно. ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие антиретровирусную терапию, усиленную ритонавиром или кобицистатом (АРТ), продемонстрировали значительное снижение воздействия активного метаболита клопидогрела и снижение ингибирования тромбоцитов. Хотя клиническая значимость этих выводов не определена, наблюдались спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших усиленную АРТ и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические явления во время лечения клопидогрелом. Действие клопидогрела и среднее ингибирование тромбоцитов могут снижаться при одновременном применении ритонавира. Таким образом, одновременное применение клопидогрела и усиленной АРТ не рекомендуется. Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8. Применение клопидогрела приводит к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет угнетения CYP2C8 метаболитом клопидогрела глюкуронидом. Ввиду риска увеличения концентраций в плазме крови следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрел и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»). Урикозурические средства. Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты. Метотрексат. Следует с осторожностью одновременно применять метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю и АСК в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение саликилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы крови). Тенофовир. Одновременное применение дизопроксилфумарата тенофовира и НПВС может увеличить риск возникновения почечной недостаточности. Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибированию её метаболизма, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет её из связи с протеинами плазмы, повышая токсичность последней. Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение 6 недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рея возникали после назначения салицилатов во время заболевания ветряной оспой. Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью одновременно применять салицилаты с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза. Антидиабетические препараты. При одновременном применении высоких доз АСК и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с протеинами плазмы крови, АСК. Дигоксин. При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается вследствие снижения почечной экскреции. Системные глюкокортикоиды. Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки. Ангиотензинпревращающие ферменты (АПФ). АПФ в комбинации с высокими дозами АСК вызывают снижение клубочковой фильтрации вследствие ингибирования вазодилатирующего эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта. Никорандил. У пациентов, одновременно принимающих никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе АСК и лизина ацетилсалицилат (ЛАС), существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). Другие виды взаимодействий с АСК. Сообщалось также о случаях взаимодействия с лекарственными средствами, применявшимися одновременно с АСК в высоких (противовоспалительных) дозах; в частности, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламидом, противосудорожными средствами (фенитоином и вальпроевой кислотой), бета-адреноблокаторами, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами. Алкоголь. Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»). Диуретические средства в комбинации с высокими дозами АСК снижают клубочковую фильтрацию вследствие снижения синтеза простагландинов в почках. Другие виды взаимодействия клопидогрела и АСК. При применении комбинации клопидогрела с АСК в поддерживающих дозах, которые были меньше или равны 325 мг, с диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, холестеринснижающими средствами, коронарными вазодилататорами, сахароснижающими препаратами (включая инсулин), противоэпилептическими средствами и антагонистами ГП IIb/IIIa, не наблюдалось признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия. Помимо информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия комбинации клопидогрела и АСК с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботической болезнью, не проводились. Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, вследствие замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антитромботического средства пациентам с острым коронарным синдромом, нуждающимся в одновременном введении морфина или других агонистов опиоидов.

Кровотечения и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций при появлении в ходе лечения клинических симптомов, ассоциирующихся с возникновением кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови и/или провести контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку препарат Аспигрель является антитромбоцитарным препаратом, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью больным, имеющим повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также при применении в комбинированной терапии с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения (например, с антикоагулянтами, антиагрегантами и НПВП, применяемыми на постоянной основе), в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), мощными индукторами CYP2C19, тромболитиками или другими лекарственными средствами, повышающими риск развития кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение препарата Аспигрель с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства больные должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о приеме препарата Аспигрель. Когда предполагается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромбоцитарного средства. Если следует временно прекратить антитромбоцитарную терапию препаратом Аспигрель, необходимо отменить за 7 дней до хирургического вмешательства. Препарат Аспигрель увеличивает время кровотечения; его следует применять с осторожностью больным, имеющим поражения, повышающие склонность к развитию кровотечений (в частности, желудочно-кишечных и внутриглазных). Больных также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, при приеме препарата Аспигрель, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения (по локализации или продолжительности). Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) на фоне приема клопидогрела, иногда даже после непродолжительного применения. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и требует принятия неотложных лечебных мер, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностике приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела необходимо прекратить. Недавно перенесенные транзиторная ишемическая атака или инсульт. Было показано, что применение клопидогрела в комбинации с АСК больным, недавно перенесшим транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющим высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, за исключением случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19). Фармакогенетика. У пациентов с медленным метаболизмом CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и оказывается меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2С19 (перечень ингибиторов CYP2С19 см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», также см. раздел «Фармакокинетика»). Вероятно, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Побочные реакции»). Субстраты CYP 2 C 8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрел с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная реактивность среди тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется. Почечная недостаточность. Комбинацию клопидогрела с АСК нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничен. Поэтому комбинацию клопидогрела и АСК следует применять с осторожностью в этой популяции. Печеночная недостаточность. Комбинацию клопидогрела с АСК нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения пациентам с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых может возникнуть геморрагический диатез, ограничен. Поэтому комбинацию клопидогрела и АСК следует применять с осторожностью в этой популяции. АСК следует применять с осторожностью: - больным, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск возникновения реакций повышенной чувствительности; - больным подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты; - детям (возрастом до 18 лет), поскольку возможна взаимосвязь между применением АСК и развитием синдрома Рейе. Синдром Рейе – очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни. Алкоголь. Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы данное лекарственное средство следует применять под тщательным медицинским наблюдением из-за риска возникновения гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»). Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С осторожностью следует применять препарат Аспигрель пациентам, имеющим в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, либо другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможно возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли в желудке, изжоги, тошноты, рвоты и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, распространены и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательны к признакам развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предыдущих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентов следует проинформировать о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо принять при их появлении. У пациентов, одновременно принимающих никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВП), в том числе АСК и ЛАС, существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как язвенная болезнь, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Данные о клиническом применении препарата Аспигрель в период беременности отсутствуют. Препарат Аспигрель не следует применять в течение I и II триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем/АСК. Из-за наличия в составе препарата Аспигрель АСК его применение в течение III триместра беременности противопоказано. Клопидогрель. Поскольку клинические данные о применении клопидогреля в период беременности на данный момент отсутствуют, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрель в этот период. В ходе исследований на животных не было выявлено никакого прямого или опосредованного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие. АСК. Низкие дозы (до 100 мг/сутки). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сутки для ограниченного применения в акушерстве, требующем специализированного контроля, являются безопасными. Дозы 100-500 мг/сутки. Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг/сутки и достигающих 500 мг/сутки, недостаточен. Следовательно, рекомендации относительно доз, равных и превышающих 500 мг/сутки, также относятся и к этому диапазону доз. Дозы, равные и превышающие 500 мг/сутки. Подавление синтеза простагландинов может оказывать неблагоприятное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения порока сердца и врожденной расщелины желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца увеличивался с менее чем 1 % до примерно 1,5 %. Считается, что риск возрастал вместе с дозой и продолжительностью применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии безотлагательной необходимости ацетилсалициловую кислоту не следует назначать вплоть до 24-й недели аменореи (5-го месяца беременности). Если ацетилсалициловую кислоту принимает женщина, пытающаяся забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-го месяца беременности), следует назначать наименьшую возможную дозу в течение как можно более короткого периода. Начиная с шестого месяца беременности, все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода: - легочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и легочной гипертензией); - нарушения функции почек, которые могут прогрессировать в почечную недостаточность с олигогидроамнионом; у женщины и плода в конце беременности: - возможное увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах; - подавление сокращений матки, приводящее к поздним или продолжительным родам. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения препарата Аспигрель следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность. Данные о влиянии препарата Аспигрель на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрель не изменяет фертильность. Неизвестно, изменяет ли фертильность АСК.

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При возникновении головокружения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Взрослые и пожилые люди. Препарат Аспигрель принимать 1 раз в сутки. Препарат Аспигрель применять после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами. Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ). Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение не более 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался в конце третьего месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае отмены препарата Аспигрель продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства также может давать у больных положительный эффект. Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Положительный эффект применения комбинации клопидогрела и АСК в течение более чем 4 недель при наличии такого состояния не изучали (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если препарат Аспигрель отменяют, пациенты могут продолжить лечение одним антитромбоцитарным лекарственным средством. В случае пропуска дозы: - менее чем через 12 часов после установленного времени приёма препарата: больным следует принять пропущенную дозу немедленно и затем принять следующую дозу в установленное время; - более чем через 12 часов: больным следует принять следующую дозу в установленное время, не удваивая дозу. Фармакогенетика. Пониженный CYP2C19-опосредованный метаболизм обусловливает уменьшение эффекта действия клопидогрела. Оптимального режима дозирования для пациентов с пониженным метаболизмом не определено (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Препарат Аспигрель нельзя применять пациентам, имеющим тяжёлую почечную недостаточность (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции почек недостаточен (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому таким пациентам препарат Аспигрель следует назначать с осторожностью. Печёночная недостаточность. Аспигрель нельзя применять пациентам, имеющим тяжёлую печёночную недостаточность (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции печени недостаточен (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому таким пациентам препарат Аспигрель следует назначать с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения препарата Аспигрель детям в возрасте до 18 лет не установлены. Противопоказано назначать препарат Аспигрель этой группе пациентов.

Информация о передозировке препарата Аспигрель отсутствует. Клопидогрел. Передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и осложнениям кровотечений. При кровотечении следует назначить соответствующую терапию. Антидот для фармакологической активности клопидогрела не выявлен. Если необходима быстрая коррекция увеличенного времени кровотечения, может быть эффективным переливание тромбоцитарной массы. АСК. О умеренной интоксикации свидетельствуют следующие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в области желудка). При тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к respiratorному алкалозу. Со временем в результате угнетающего действия на дыхательный центр возникает респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, у них обычно уже развивается состояние ацидоза. Также могут появиться следующие симптомы: гипертермия и потливость, приводящие к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты – 25- 30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации. Передозировка комбинированным лекарственным средством с фиксированными дозами АСК/клопидогрела может быть связана с усилением кровотечения и последующими геморрагическими осложнениями из-за фармакологической активности клопидогрела и АСК. При остром и хроническом передозировании АСК может развиваться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочные реакции»). При приеме внутрь токсичной дозы необходима госпитализация. При умеренной интоксикации необходимо вызвать рвоту; если это не удалось сделать, показано промывание желудка. Затем следует назначить активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов) с контролем pH мочи. При тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось как в ходе исследований, так и в постмаркетинговом периоде, было кровотечение. Сообщения поступали в основном в течение первого месяца лечения. Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), нарушения костномозгового кроветворения, апластическая анемия, панцитопения, бицитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидные/анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек, астматическое состояние; сывороточная болезнь, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель 5) (см. раздел «Особенности применения»), усиление симптомов пищевой аллергии, инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом анти-гена лейкоцитов человека DRA4 (чаще у японцев). Возможны реакции повышенной чувствительности со стороны респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, включая ринит, заложенность носа, сердечно-дыхательную недостаточность. Нарушения метаболизма и расстройства пищеварения: гипогликемия, подагра (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны психики: галлюцинации, спутанность сознания. Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения (по сообщениям, некоторые случаи имели летальный исход), головная боль, парестезия, головокружение, нарушения вкусовых ощущений, агевзия. Со стороны органов зрения: глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, орбитальные, ретинальные). Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго, потеря слуха или звон в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда, вызванные медиаторами аллергии) в контексте реакции гиперчувствительности к АСК или клопидогрелю. Со стороны сосудистой системы: гематомы, серьезные кровотечения, кровотечения из операционной раны, васкулит (включая пурпуру Шёнляйна-Геноха), артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках реакции гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту, эозинофильная пневмония, астма, ринит, заложенность носа. Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из десен, ретроперитонеальные кровоизлияния, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом; диарея, боль в животе, диспепсия, рвота, тошнота, запор, вздутие живота (метеоризм); язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, перфорация язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; стоматит; панкреатит, острый панкреатит в рамках гиперчувствительности к АСК; колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), расстройства верхних отделов ЖКТ (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язва/перфорация); расстройства нижних отделов ЖКТ (язвы тонкого кишечника [тощей и подвздошной кишки] и толстого кишечника [ободочной и прямой кишки], колит и перфорация кишечника); симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как боль в желудке (см. раздел «Особенности применения»); желудочно-кишечные реакции, связанные с применением АСК, могут сопровождаться (или не сопровождаться) кровотечением/кровоизлиянием и могут возникать на фоне применения любой дозы АСК и у пациентов с наличием или отсутствием предупреждающей симптоматики или серьезных желудочно-кишечных событий в анамнезе. Со стороны гепатобилиарной системы: нарушения функции печени, острая печеночная недостаточность, поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение уровней печеночных ферментов, отклонения от нормы показателей функции печени, хронический гепатит. Со стороны кожи и подкожных тканей: появление синяков; высыпания, зуд, кровоизлияния в кожу (пурпура); буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай, фиксированная эритема. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: кровоизлияния в опорно-двигательный аппарат (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, кровотечения из органов мочеполовой системы, гематурия, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, декомпенсацией сердца, нефротическим синдромом или при одновременном применении диуретиков), гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови. Общие нарушения и реакции в месте введения: кровотечения в месте инъекции, лихорадка, отеки. Лабораторные показатели: удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов. Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства регистрирующими органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех предполагаемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера или 10 блистеров в картонной коробке.

За рецептом

Мепро Фармасьютикалс Прайвит Лимитед. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Unit II, Q-Роад, Фейз IV, GIDC, Вадхван, Сурендранагар, Гуджарат, 363 035, Индия. Заявитель: Милли Хелскэр Лимитед. Местонахождение заявителя: Фэрфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY, Великобритания.