Аромазин 25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АРОМАЗИН (AROMASIN Ò)

Действующее вещество: эксеместан; 1 таблетка содержит эксеместана 25 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), гипромеллоза, полисорбат 80, кросповидон, кремния диоксид коллоидный водный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; сахарная оболочка (гипромеллоза, эмульсия симетикона, макрогол 6000, сахароза, магния карбонат легкий, титана диоксид (Е 171), метилпарагидроксибензоат (Е 218), спирт поливиниловый, воска цетиловые эфиры, тальк, воск карнаубский); чернила: шеллак, железа оксид (Е 172), титана оксид (Е 171), спирт этиловый, спирт изобутиловый.

Таблетки, покрытые сахарной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой, от почти белого до слегка сероватого цвета, диаметром приблизительно 6 мм с надписью цифрами 7663 черными чернилами с одной стороны.

Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02B G06.

Механизм действия. Эксеместан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, структурно подобным природному веществу андростендиону. У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путём превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путём ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе эксеместан существенно снижал концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение ( > 90 %) достигается при применении дозы 10 – 25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98 %. Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Небольшая андрогенная активность, предположительно связанная с 17-гидропроизводным, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований длительного ежедневного применения эксеместан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измерялся до или после теста АКТГ (адренокортикотропный гормон); этим была продемонстрирована селективность по отношению к другим ферментам, участвующим в стероидном обмене. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное, не зависящее от дозы повышение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, ожидаем для препаратов данной фармакологической группы; предположительно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза, в результате снижения концентрации эстрогенов, что стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также и у женщин в постменопаузе). Клиническая эффективность и безопасность. Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (IES – межгрупповое исследование эксеместана), проведённом с участием 4724 женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы, пациентки, у которых не наблюдалось возникновения рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения препарата Аромазин (25 мг/сутки) или тамоксифена (20 или 30 мг/сутки) в течение 3–2 лет для прохождения полного курса гормональной терапии продолжительностью 5 лет. Последующее наблюдение с медианой 52 месяцев в межгрупповом исследовании эксеместана. Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение препаратом Аромазин после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования Аромазин снижал риск рецидива рака молочной железы на 24 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков – 0,76; p = 0,00015). Более позитивный эффект применения эксеместана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания был очевидным независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего прохождения курса химиотерапии. Применение препарата Аромазин также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (отношение рисков – 0,57; p = 0,04158). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении эксеместана (222 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исходов) с отношением рисков 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07362), что составляло снижение риска летального исхода на 15 % в пользу эксеместана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0,77; критерий хи-квадрат (критерий Вальда): p = 0,0069) наблюдалось при применении эксеместана по сравнению с тамоксифеном при корректировке заранее заданных прогностических факторов (то есть пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего прохождения курса химиотерапии, применения заместительной гормональной терапии и бисфосфонатов). Основные результаты оценки эффективности у всех пациенток (популяция пациенток, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациенток с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяцев Таблица 1. Конечная точка Популяция Эксеместан Явления/N (%) Тамоксифен Явления/N (%) Отношение рисков (95 % ДИ) p-значение* Выживаемость без признаков заболевания a Все пациентки 354/2352 (15,1 %) 453/2372 (19,1 %) 0,76 (0,67–0,88) 0,00015 ЭР+ пациентки 289/2023 (14,3 %) 370/2021 (18,3 %) 0,75 (0,65–0,88) 0,00030 Контралатеральный рак молочной железы Все пациентки 20/2352 (0,9 %) 35/2372 (1,5 %) 0,57 (0,33–0,99) 0,04158 ЭР+ пациентки 18/2023 (0,9 %) 33/2021 (1,6 %) 0,54 (0,30–0,95) 0,03048 Выживаемость без рака молочной железы б Все пациентки 289/2352 (12,3 %) 373/2372 (15,7 %) 0,76 (0,65–0,89) 0,00041 ЭР+ пациентки 232/2023 (11,5 %) 305/2021 (15,1 %) 0,73 (0,62–0,87) 0,00038 Выживаемость без системных рецидивов в Все пациентки 248/2352 (10,5 %) 297/2372 (12,5 %) 0,83 (0,70–0,98) 0,02621 ЭР+ пациентки 194/2023 (9,6 %) 242/2021 (12,0 %) 0,78 (0,65–0,95) 0,01123 Общая выживаемость г Все пациентки 222/2352 (9,4 %) 262/2372 (11,0 %) 0,85 (0,71–1,02) 0,07362 ЭР+ пациентки 178/2023 (8,8 %) 211/2021 (10,4 %) 0,84 (0,68–1,02) 0,07569 * Логарифмический ранговый критерий; ЭР+ пациентки = пациентки с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы. a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода по любой причине. б Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы. в Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы. г Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода по любой причине. По результатам дополнительного анализа подгруппы пациенток с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,83 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04250), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода на 17 %. Результаты дополнительного исследования состояния костной ткани в рамках межгруппового исследования эксеместана показали, что у женщин, применявших Аромазин после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В общем исследовании частота переломов, произошедших после начала лечения, оценивавшаяся в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациенток, применявших Аромазин, по сравнению с группой применения тамоксифена (4,5 % и 3,3 % соответственно, p = 0,038). Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния эндометрия в рамках межгруппового исследования эксеместана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33 % у пациенток, применявших Аромазин, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациенток, применявших тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное в начале применения исследуемого препарата, вернулось к норме (< 5 мм) у 54 % пациенток, применявших Аромазин. Последующее наблюдение с медианой 87 месяцев в межгрупповом исследовании эксеместана. Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение эксеместаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования Аромазин значительно снижал риск рецидива рака молочной железы на 16 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0,84; p = 0,002). В целом большая польза от применения эксеместана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего прохождения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была выявлена в нескольких подгруппах с небольшой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу эксеместана у пациенток с более чем 9 положительными узлами или предшествующим прохождением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пациенток с неизвестным статусом узлов, другим предшествующим курсом химиотерапии, а также неизвестным/отсутствующим статусом предшествующей гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена. Кроме того, эксеместан также значительно удлинял выживаемость без рака молочной железы (отношение рисков – 0,82; p = 0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (отношение рисков – 0,85; p = 0,02425). Аромазин также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым в течение этого периода наблюдения в исследовании (отношение рисков – 0,74; p = 0,12983). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении эксеместана (373 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с отношением рисков – 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,08972), что составляло снижение риска летального исхода на 11 % в пользу эксеместана. При корректировке заранее заданных прогностических факторов (то есть пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего прохождения курса химиотерапии, применения заместительной гормональной терапии и бисфосфонатов) статистически значимое снижение риска летального исхода на 18 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0,82; критерий хи-квадрат (критерий Вальда): p = 0,0082) наблюдалось при применении эксеместана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования. По результатам дополнительного анализа подгруппы пациенток с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04262), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода на 14 %. Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение эксеместана в течение 2–3 лет после применения тамоксифена в течение 3–2 лет привело к увеличению потери костной массы в ходе этого лечения (средний % изменения минеральной плотности костей (МПК) по сравнению с исходным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении эксеместана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения продолжительностью 24 месяцев изменение значения МПК по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное снижение значения МПК в группе тамоксифена было немного большим для всех участков (средний % изменения МПК через 24 месяцев по сравнению со значением на исходном уровне: -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении эксеместана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и последующего наблюдения, было значительно большим в группе лечения эксеместаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3 %) по сравнению с 122 (5,2 %); p = 0,004), но не было выявлено различий в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза. Заключительное последующее наблюдение продолжительностью 119 месяцев в межгрупповом исследовании эксеместана (IES). После терапии с медианой продолжительности приблизительно 30 месяцев и последующего наблюдения с медианой продолжительности приблизительно 119 месяцев результаты показали, что дальнейшее лечение эксеместаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением выживаемости без признаков заболевания (ВБЗ) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Анализ показал, что в течение наблюдаемого периода исследования эксеместан снижал риск рецидива рака молочной железы на 14 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков – 0,86, p = 0,00393). Польза эксеместана по сравнению с тамоксифеном в отношении ВБЗ была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующей химиотерапии. Эксеместан также значительно удлинял выживаемость без рака молочной железы (отношение рисков – 0,83, p < 0,00152) и выживаемость без системных рецидивов (отношение рисков – 0,86, p = 0,02213). Эксеместан также снижал риск контралатерального рака молочной железы; однако эффект уже не был статистически значимым (отношение рисков – 0,75, p = 0,10707). В общей популяции исследования общая выживаемость статистически не различалась в двух группах: 467 смертей (19,9 %) в группе эксеместана и 510 смертей (21,5 %) в группе тамоксифена (отношение рисков – 0,91, p = 0,15737, не скорректировано для множественного сравнения). Для подгруппы пациенток с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07881) в группе эксеместана по сравнению с группой тамоксифена. В общей популяции исследования наблюдалось статистически значимое снижение риска смерти на 14 % (отношение рисков для общей выживаемости (ОВ) 0,86; критерий хи-квадрат (критерий Вальда): p = 0,0257) при применении эксеместана по сравнению с тамоксифеном после корректировки по заранее определённым прогностическим факторам (то есть пробе на эстрогеновые рецепторы, статусу лимфатических узлов, предшествующему прохождению курса химиотерапии, применению заместительной гормональной терапии и бисфосфонатов). У пациенток, получавших эксеместан, наблюдалась меньшая частота первичных случаев других (не молочной железы) видов рака по сравнению с пациентками, получавшими только тамоксифен (9,9 % по сравнению с 12,4 %). В основном исследовании, в котором медиана продолжительности наблюдения для всех участников составляла 119 месяцев (0–163,94), а медиана продолжительности лечения эксеместаном составляла 30 месяцев (0–40,41), переломы костей были зарегистрированы у 169 (7,3 %) пациенток в группе эксеместана по сравнению с 122 (5,2 %) пациентками в группе тамоксифена (p = 0,004). Результаты эффективности из IES у женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранних стадиях (ITT) Таблица 2. Показатель Число явлений Отношение рисков Эксеместан Тамоксифен Отношение рисков p-значение Терапия с медианой продолжительности 30 месяцев и последующее наблюдение с медианой продолжительности 34,5 месяца Выживаемость без признаков заболевания a 213 306 0,69 (95 % ДИ: 0,58 – 0,82) 0,00003 Выживаемость без рака молочной железы б 171 262 0,65 (95 % ДИ: 0,54 – 0,79) < 0,00001 Контралатеральный рак молочной железы 8 25 0,32 (95 % ДИ: 0,15 – 0,72) 0,00340 Выживаемость без системных рецидивов в 142 204 0,70 (95 % ДИ: 0,56 – 0,86) 0,00083 Общая выживаемость г 116 137 0,86 (95 % ДИ: 0,67 – 1,10) 0,22962 Терапия с медианой продолжительности 30 месяцев и последующее наблюдение с медианой продолжительности 52 месяцы Выживаемость без признаков заболевания a 354 453 0,77 (95 % ДИ: 0,67 – 0,88) 0,00015 Выживаемость без рака молочной железы б 289 373 0,76 (95 % ДИ: 0,65 – 0,89) 0,00041 Контралатеральный рак молочной железы 20 35 0,57 (95 % ДИ: 0,33 – 0,99) 0,04158 Выживаемость без системных рецидивов в 248 297 0,83 (95 % ДИ: 0,70 – 0,98) 0,02621 Общая выживаемость г 222 262 0,85 (95 % ДИ: 0,71 – 1,02) 0,07362 Терапия с медианой продолжительности 30 месяцев и последующее наблюдение с медианой продолжительности 87 месяцев Выживаемость без признаков заболевания a 552 641 0,84 (95 % ДИ: 0,75 – 0,94) 0,002 Выживаемость без рака молочной железы б 434 513 0,82 (95 % ДИ: 0,72 – 0,94) 0,00263 Контралатеральный рак молочной железы 43 58 0,74 (95 % ДИ: 0,50 – 1,10) 0,12983 Выживаемость без системных рецидивов в 353 409 0,85 (95 % ДИ: 0,74 – 0,98) 0,02425 Общая выживаемость г 373 420 0,89 (95 % ДИ: 0,77 – 1,02) 0,08972 Терапия с медианой продолжительности 30 месяцев и последующее наблюдение с медианой продолжительности 119 месяцев Выживаемость без признаков заболевания a 672 761 0,86 (95 % ДИ: 0,77 – 0,95) 0,00393 Выживаемость без рака молочной железы б 517 608 0,83 (95 % ДИ: 0,74 – 0,93) 0,00152 Контралатеральный рак молочной железы 57 75 0,75 (95 % ДИ: 0,53 – 1,06) 0,10707 Выживаемость без системных рецидивов в 411 472 0,86 (95 % ДИ: 0,75 – 0,98) 0,02213 Общая выживаемость г 467 510 0,91 (95 % ДИ: 0,81 – 1,04) 0,15737 ДИ – доверительный интервал; IES – межгрупповое исследование эксеместана; ITT – популяция всех пациенток, рандомизированных для получения лечения. a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или смерти по любой причине. б Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или смерти от рака молочной железы. в Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или смерти от рака молочной железы. г Общая выживаемость определяется как наступление смерти по любой причине. Лечение распространённого рака молочной железы. В рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании применение препарата Аромазин в суточной дозе 25 мг продемонстрировало статистически значимое увеличение периода выживаемости, времени до прогрессирования заболевания, времени до констатации отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартным гормональным лечением с применением мегестрола ацетата у женщин с распространённым раком молочной железы в период постменопаузы, который прогрессировал после или во время лечения тамоксифеном, применявшимся как адъювантная терапия или терапия первой линии распространённого рака.

Абсорбция. После перорального приёма таблеток препарата Аромазин экземестан быстро абсорбируется. Часть дозы, всасывающаяся из желудочно-кишечного тракта, высока. Абсолютная биологическая доступность у человека не определена, хотя ожидается, что распределение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. Аналогичный эффект приводил к тому, что показатель абсолютной биологической доступности у крыс и собак составлял 5 %. При однократном приёме дозы 25 мг средний уровень в плазме достигает максимума через 2 часа и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40 %. Распределение. Объём распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность составляет примерно 20 000 л. Фармакокинетика экземестана является линейной, и конечный период полувыведения препарата составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90 % и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не кумулируется непредсказуемым образом после применения повторных доз. Выведение. Экземестан метаболизируется путём окисления метиленовой группы (6) при помощи изофермента CYP3А4 и/или путём восстановления 17-кетогруппы при помощи альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс экземестана составляет примерно 500 л/ч без коррекции на пероральную биодоступность. Что касается ингибирования ароматазы, эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизменённом виде, выделяемое с мочой, составляет 1 % дозы. Одинаковое количество (40 %) экземестана, меченного изотопом 14 C, выделялось с мочой и калом в течение недели. Специальные группы. Возраст. Существенной корреляции между системной экспозицией препарата Аромазин и возрастом пациентов не наблюдалось. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с поражением почек тяжёлой степени (CL cr < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. С учётом профиля безопасности экземестана коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с поражением печени средней или тяжёлой степени уровень экспозиции экземестана в 2 – 3 раза выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. С учётом профиля безопасности экземестана коррекция дозы не требуется. Клинические характеристики.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2 – 3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Лечение распространённого рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после терапии антиэстрогенами. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Гиперчувствительность к активному ингредиенту препарата или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Препарат также противопоказан женщинам в пременопаузальном периоде, женщинам в период беременности или кормления грудью.

Результаты исследований in vitro показали, что этот препарат метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 (CYP3А4) и альдокеторедуктаз (см. раздел «Фармакокинетика») и не ингибирует ни один из основных CYP-изоферментов. Во время клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику экземестана. В исследовании взаимодействия с рифампицином, мощным индуктором CYP450, при суточной дозе 600 мг и разовой дозе экземестана, составляющей 25 мг, значения AUC экземестана уменьшились на 54 %, а С max – на 41 %. Поскольку клиническая значимость данного взаимодействия не изучена, одновременное применение таких лекарственных средств, как рифампицин, противосудорожные средства (например фенитоин и карбамазепин) и фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный, которые, как известно, индуцируют CYP3А4, может снижать эффективность препарата Аромазин. Аромазин следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения препарата Аромазин с другими противоопухолевыми лекарственными средствами отсутствует. Аромазин не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении их фармакологическое действие нивелируется.

Аромазин не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола. Аромазин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печени или почек. Таблетки Аромазин содержат сахарозу, их нельзя назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы и галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы. Таблетки Аромазин содержат метилпарагидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные). Аромазин является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов; наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей и увеличение частоты переломов после применения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, которые страдают остеопорозом или имеют риск его возникновения, следует оценить минеральную плотность костей на исходном уровне, основываясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. Минеральную плотность костей у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке. Хотя нет достаточных данных относительно влияния терапии на потерю минеральной плотности костей, вызванную препаратом Аромазин, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, применяющих препарат Аромазин, и начать лечение или профилактику остеопороза у пациентов группы риска. До начала лечения ингибиторами ароматазы следует провести обычную оценку уровней 25-гидрокси-метаболитов витамина D, поскольку у женщин с раком молочной железы ранних стадий часто возникает тяжелый дефицит витамина D. Женщины с дефицитом витамина D должны получать его дополнительно. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. 1 таблетка содержит 30,2 мг сахарозы и 0,003 мг метилпарагидроксибензоата (E 218).

Беременность. Клинические данные о применении препарата Ароматзин беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому Ароматзин противопоказан к применению беременным женщинам. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Ароматзин не следует применять женщинам в период грудного вскармливания. Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста. Врач должен обсудить необходимость соответствующей контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, находящимися в перименопаузальном периоде или недавно перешедшими в постменопаузальный период, пока их постменопаузальный статус не будет полностью установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эксеместан оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Во время применения эксеместана сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. Пациентам следует сообщить о том, что в случае возникновения этих симптомов возможно нарушение их физических и/или психических реакций, необходимых для управления автомобилем или другими механизмами.

Дорослые и пациенты пожилого возраста. Аромазин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, желательно после еды. У пациентов с раком молочной железы ранних стадий лечение препаратом Аромазин необходимо продолжать до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии препаратом Аромазин после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли. У пациентов с распространенным раком молочной железы лечение препаратом Аромазин следует продолжать, пока прогрессирование опухоли очевидно. Пациентам с недостаточностью функции печени или почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат не рекомендуется для применения детям.

В клинических исследованиях препарата Аромазин однократная доза до 800 мг здоровым добровольцам женского пола и доза до 600 мг в сутки женщинам в постменопаузе с распространённым раком молочной железы; данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза препарата Аромазин, которая может вызвать появление симптомов, опасных для жизни, не установлена. В опытах на животных летальность регистрировалась после введения однократной пероральной дозы, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 рекомендованной человеческой дозы в мг/м 2. Специфических антидотов при передозировке не существует; следует проводить симптоматическое лечение. Показано общее поддерживающее лечение, в том числе частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение за пациентами.

Аромазин в целом хорошо переносился во всех клинических исследованиях при применении стандартной дозы 25 мг в сутки; нежелательные явления обычно были от слабой до умеренной степени тяжести. Частота прекращений лечения из-за нежелательных явлений составила 7,4 % у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, получавших адъювантную терапию препаратом Аромазин после стартовой адъювантной терапии тамоксифеном. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях, как приливы (22 %), артралгия (18 %) и повышенная утомляемость (16 %). Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 2,8 % в общей популяции больных распространенным раком молочной железы. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях, как приливы (14 %) и тошнота (12 %). Большинство нежелательных явлений может быть объяснено нормальными фармакологическими последствиями блокады эстрогена (например, приливы). Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата, приведены ниже в соответствии с классами систем органов и частотой. Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения ** ; часто – тромбоцитопения ** ; частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов ** . Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность. Метаболические и алиментарные нарушения: часто – анорексия. Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сонливость. Со стороны сосудов: очень часто – приливы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота; часто – рвота, диарея, запор, диспепсия. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышенные уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови; редко – гепатит †, холестатический гепатит †. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – повышенная потливость; часто – алопеция, высыпания, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулез †. Со стороны опорно-двигательного аппарата и костей: очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль *; часто – перелом, остеопороз. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферический отек, астения. * Включает артралгию и реже боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгию и скованность суставов. ** У пациентов с распространенным раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20 % пациентов, получавших Аромазин, в том числе у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Однако средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов со временем существенно не менялись, и соответствующего повышения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий. † Частота, рассчитанная по правилу 3/X. В таблице 3 приведены показатели частоты предварительно определенных побочных реакций и заболеваний в межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, независимо от причинной связи, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом, и в течение периода до 30 дней после ее завершения. Таблица 3. Побочные реакции и заболевания Экземестан (N = 2249) Тамоксифен (N = 2279) Приливы 491 (21,8 %) 457 (20,1 %) Повышенная утомляемость 367 (16,3 %) 344 (15,1 %) Головная боль 305 (13,6 %) 255 (11,2 %) Бессонница 290 (12,9 %) 204 (9,0 %) Повышенная потливость 270 (12,0 %) 242 (10,6 %) Гинекологические заболевания 235 (10,5 %) 340 (14,9 %) Головокружение 224 (10,0 %) 200 (8,8 %) Тошнота 200 (8,9 %) 208 (9,1 %) Остеопороз 116 (5,2 %) 66 (2,9 %) Вагинальное кровотечение 90 (4,0 %) 121 (5,3 %) Другой первичный рак 84 (3,6 %) 125 (5,3 %) Рвота 50 (2,2 %) 54 (2,4 %) Нарушения зрения 45 (2,0 %) 53 (2,3 %) Тромбоэмболия 16 (0,7 %) 42 (1,8 %) Остеопорозный перелом 14 (0,6 %) 12 (0,5 %) Инфаркт миокарда 13 (0,6 %) 4 (0,2 %) В межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5 % и 4,2 % соответственно. Никаких значимых различий для каких-либо отдельных сердечно-сосудистых явлений, в том числе артериальной гипертензии (9,9 % по сравнению с 8,4 %), инфаркта миокарда (0,6 % по сравнению с 0,2 %) и сердечной недостаточности (1,1 % по сравнению с 0,7 %), не наблюдалось. В межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7 % по сравнению с 2,1 %). В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием женщин в постменопаузе с раком молочной железы ранних стадий в группе низкого риска, получавших лечение экземестаном (N = 73) или плацебо (N = 73) в течение 24 месяцев, применение экземестана ассоциировалось со снижением уровней холестерина ЛПВП в плазме крови в среднем на 7–9 % по сравнению с повышением на 1 % в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровней аполипопротеина A1 на 5–6 % в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0–2 % в группе плацебо. Влияние на все прочие проанализированные параметры липидов (уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина(а)) было аналогичным в двух группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. В межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7 % по сравнению с < 0,1 %). Большинство пациентов, применявших экземестан и имевших язву желудка, также одновременно применяли и/или ранее применяли нестероидные противовоспалительные препараты. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua /.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке или по 20 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Пфайзер Италия С.р.л. / Pfizer Italia S . r . l .

Локалитет Мариино дель Тронто – 63100 Асколи Пичено (АП), Италия/ Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno ( AP ), Italy .