Арісол 15 мг, таблетки

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства АРИСОЛ

действующее вещество: дарифенацина гидробромид (darifenacin hydrobromide); 1 таблетка с пролонгированным высвобождением содержит дарифенацина гидробромида 8,923 мг или 17,846 мг (эквивалентно дарифенацину 7,5 мг или 15 мг соответственно); вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, гипромеллоза, магния стеарат; состав оболочки: таблетка 7,5 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк; таблетка 15 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа (III) оксид красный (Е 172).

Таблетки с пролонгированным высвобождением. Основные физико-химические свойства: 7,5 мг: таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «7.5» на одной стороне; 15 мг: таблетки светло-персикового цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой.

Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частого мочеиспускания и недержания мочи. Код АТХ G 04 B D 10 .

Дарифенацин является селективным антагонистом мускариновых рецепторов М3 (M3 SRA) in vitro. Рецептор М3 является основным подтипом, который контролирует сокращение мышц мочевого пузыря. Неизвестно, даёт ли эта селективность в отношении рецептора М3 какие-либо клинические преимущества при лечении симптомов синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Цистометрические исследования, проведённые с дарифенацином у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали увеличение ёмкости мочевого пузыря, повышение объёмного порога для нестабильных сокращений и снижение частоты нестабильных сокращений детрузора. Дозы дарифенацина 7,5 мг и 15 мг значительно уменьшали как тяжесть, так и количество эпизодов императивного мочеиспускания, а также количество мочеиспусканий, одновременно значительно увеличивая средний объём мочеиспускания от исходного уровня. Дозы дарифенацина 7,5 мг и 15 мг были связаны со статистически значимым улучшением по сравнению с плацебо в некоторых аспектах качества жизни, измеренных с помощью опросника Kings Health, включая влияние на недержание, ограничение ролевого функционирования, социальные ограничения и степень тяжести. Среднее процентное снижение количества эпизодов недержания в неделю от исходного уровня было подобным у мужчин и женщин при применении доз 7,5 мг и 15 мг. Наблюдаемые различия от плацебо у мужчин в процентном и абсолютном уменьшении эпизодов недержания мочи были ниже, чем у женщин. Влияние лечения 15 мг и 75 мг дарифенацина на интервал QT/QTc оценивали в исследовании с участием 179 здоровых взрослых (44 % мужчин и 56 % женщин) в возрасте от 18 до 65 лет в течение 6 дней (до равновесного состояния). Терапевтические и сверхтерапевтические дозы дарифенацина не вызывали увеличения интервала QT/QTc от исходного уровня по сравнению с плацебо при максимальном воздействии дарифенацина.

Дарифенацин метаболизируется ферментами CYP3A4 и CYP2D6. Из-за генетических различий примерно 7 % лиц европеоидной расы не имеют фермента CYP2D6 и считаются лицами с медленным метаболизмом. У нескольких процентов населения наблюдается повышенный уровень фермента CYP2D6 (лица со сверхбыстрым метаболизмом). Приведённая ниже информация относится к лицам, имеющим нормальную активность фермента CYP2D6 (лица с быстрым метаболизмом), если не указано иное. Абсорбция. Из-за интенсивного метаболизма первого прохождения биодоступность дарифенацина составляет примерно 15 % и 19 % после приёма суточных доз 7,5 мг и 15 мг в равновесном состоянии. Максимальный уровень в плазме крови достигается примерно через 7 часов после приёма таблеток с пролонгированным высвобождением, а равновесный уровень в плазме достигается на шестой день приёма. В равновесном состоянии колебания концентрации дарифенацина от пика до минимума незначительны (от пика до минимума: 0,87 для дозы 7,5 мг и 0,76 для дозы 15 мг), что позволяет поддерживать терапевтический уровень в плазме в течение интервала между приёмами. Пища не влияла на фармакокинетику дарифенацина при многократном приёме таблеток с пролонгированным высвобождением. Распределение. Дарифенацин является липофильным основанием и на 98 % связывается с белками плазмы крови (прежде всего с альфа-1-кислым гликопротеином). Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) оценивается в 163 литров. Метаболизм. После перорального приёма дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени. Дарифенацин подвергается значительному метаболизму с помощью цитохромов CYP3A4 и CYP2D6 в печени и CYP3A4 в стенке кишечника. Основными путями его метаболизма являются: моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца и N-деалкилирование пирролидинового азота. Исходные продукты путей гидроксилирования и N-деалкилирования являются основными циркулирующими метаболитами, но ни один из них не вносит существенного вклада в общий клинический эффект дарифенацина. Экскреция. После перорального введения дозы раствора 14С-дарифенацина здоровым добровольцам примерно 60 % радиоактивности было обнаружено в моче и 40 % в кале. Лишь небольшой процент выведенной дозы составлял неизменённый дарифенацин (3 %). Расчётный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч. Период полувыведения дарифенацина при длительном приёме составляет примерно 13–19 часов. Дозовая зависимость. Фармакокинетика дарифенацина в равновесном состоянии зависит от дозы из-за насыщения фермента CYP2D6. Удвоение дозы дарифенацина с 7,5 мг до 15 мг приводит к увеличению его воздействия в равновесном состоянии на 150 %. Эта дозовая зависимость, вероятно, вызвана насыщением метаболизма, катализируемого CYP2D6, возможно, вместе с некоторым насыщением опосредованного CYP3A4 метаболизма в стенке кишечника. Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов. Пол. Популяционный фармакокинетический анализ данных пациентов показал, что воздействие дарифенацина было на 23 % ниже у мужчин, чем у женщин. Возраст. Популяционный фармакокинетический анализ данных пациентов показал тенденцию к снижению клиренса с возрастом (19 % на 10 лет на основе популяционного фармакокинетического анализа фазы III пациентов в возрасте 60–89 лет). Лица с медленным метаболизмом CYP2D6. Метаболизм дарифенацина у лиц с медленным метаболизмом CYP2D6 в основном опосредуется CYP3A4. В одном фармакокинетическом исследовании воздействие в равновесном состоянии у лиц с медленным метаболизмом было на 164 % и 99 % выше при лечении дозами 7,5 мг и 15 мг один раз в сутки соответственно. Однако популяционный фармакокинетический анализ данных фазы III показал, что в среднем равновесное воздействие на 66 % выше у лиц с медленным метаболизмом, чем у лиц с быстрым метаболизмом. В этих двух популяциях наблюдалось значительное перекрытие диапазонов воздействия. Почечная недостаточность. Небольшое исследование лиц (n = 24) с различными степенями нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 мл/мин до 136 мл/мин), которые получали дарифенацин в дозе 15 мг один раз в сутки до равновесного состояния, продемонстрировало отсутствие связи между функцией почек и клиренсом дарифенацина. Печеночная недостаточность. Фармакокинетику дарифенацина изучали у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда — Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлда — Пью) нарушением функции печени, которые получали дарифенацин в дозе 15 мг один раз в сутки до равновесного состояния. Легкое нарушение функции печени не влияло на фармакокинетику дарифенацина. Однако на связывание дарифенацина с белками повлияло умеренное нарушение функции печени. По оценкам, воздействие несвязанного дарифенацина было в 4,7 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Клинические характеристики.

Для симптоматического лечения ургентного (императивного) недержания мочи и/или частого мочеиспускания, а также ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию, характерных для взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Дарифенацин противопоказан пациентам при следующих состояниях: - повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ; - задержка мочеиспускания; - застой в желудке; - токсический мегаколон; - тяжелый язвенный колит; - миастения гравис; - неконтролируемая закрытоугольная глаукома; - тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд — Пью); - тяжелая почечная недостаточность; - одновременное лечение сильными ингибиторами цитохрома CYP 3 A 4.

Фармакологические взаимодействия Метаболизм дарифенацина в основном опосредуется ферментами цитохрома P450 CYP2D6 и CYP3A4. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут повысить воздействие дарифенацина. Ингибиторы CYP2D6 Для пациентов, получающих вещества, являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетин, тербинафин, циметидин и хинидин), рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. Дозу можно титровать до 15 мг в сутки для улучшения клинического ответа при условии хорошей переносимости дозы. Одновременное лечение мощными ингибиторами CYP2D6 приводит к увеличению воздействия препарата (например, на 33 % при применении 20 мг пароксетина при условии применения дозы дарифенацина 30 мг). Ингибиторы CYP3A4 Дарифенацин не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы протеаз (например, ритонавир), кетоконазол и итраконазол. Также следует избегать применения мощных ингибиторов Р-гликопротеина, таких как циклоспорин и верапамил. Одновременное применение дарифенацина 7,5 мг с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом 400 мг приводило к увеличению AUC (площади под кривой «концентрация — время») дарифенацина в равновесном состоянии в 5 раза. У лиц с медленным метаболизмом воздействие дарифенацина возросло примерно в 10 раз. Ввиду большего влияния CYP3A4 после более высоких доз дарифенацина ожидается, что эффект будет еще более выраженным при сочетании кетоконазола с дарифенацином 15 мг. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, флуконазол и грейпфрутовый сок, рекомендуемая начальная доза дарифенацина составляет 7,5 мг в сутки. Дозу можно титровать до 15 мг в сутки для улучшения клинического ответа при условии хорошей переносимости дозы. AUC 24 и C max дарифенацина при применении 30 мг один раз в сутки у лиц с активным метаболизмом были на 95 % и 128 % выше при одновременном применении эритромицина (умеренного ингибитора CYP3A4) и дарифенацина, чем при применении дарифенацина отдельно. Индукторы ферментов Вещества, являющиеся индукторами CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, барбитураты и зверобой (Hypericum perforatum), предположительно снижают концентрацию дарифенацина в плазме крови. Субстраты CYP2D6 Дарифенацин является умеренным ингибитором фермента CYP2D6. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дарифенацина с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 и имеют узкое терапевтическое окно (например, флекаинид, тиоридазин или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин). Влияние дарифенацина на метаболизм субстратов CYP2D6 в основном клинически значимо для субстратов CYP2D6, дозы которых титруются индивидуально. Субстраты CYP3A4 Лечение дарифенацином приводило к умеренному увеличению воздействия субстрата CYP3A4 мидазолама. Однако имеющиеся данные не указывают на то, что дарифенацин изменяет клиренс или биодоступность мидазолама. Поэтому можно сделать вывод, что введение дарифенацина не изменяет фармакокинетику субстратов CYP3A4 in vivo. Взаимодействие с мидазоламом не имеет клинического значения, поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 не требуется. Варфарин При применении варфарина следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени. Влияние варфарина на протромбиновое время не менялось при одновременном применении с дарифенацином. Дигоксин Мониторинг воздействия дигоксина следует проводить в начале и при завершении лечения дарифенацином, а также при изменении дозы дарифенацина. Дарифенацин в дозе 30 мг один раз в сутки (вдвое больше, чем рекомендуемая суточная доза) при одновременном применении с дигоксином в равновесном состоянии приводил к небольшому росту воздействия дигоксина (AUC: 16 %; C max: 20 %). Увеличение воздействия дигоксина может быть вызвано конкуренцией между дарифенацином и дигоксином за Р-гликопротеин. Не исключаются и другие взаимодействия, связанные с транспортировкой. Антимускариновые средства Одновременное применение лекарственных средств, обладающих антимускариновыми свойствами, таких как оксибутинин, толтеродин и флавоксат, может привести к более выраженным терапевтическим и побочным эффектам. Потенцирование антихолинергических эффектов противопаркинсонических средств и трициклических антидепрессантов также может наблюдаться при одновременном применении антимускариновых средств с такими лекарственными средствами. Однако исследований взаимодействия с противопаркинсоническими средствами и трициклическими антидепрессантами не проводилось.

Арисол следует назначать с осторожностью пациентам с вегетативной нейропатией, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, клинически значимой обструкцией оттока мочевого пузыря, риском задержки мочи, тяжелым запором или желудочно-кишечными обструктивными расстройствами, такими как пилоростеноз. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, которые лечатся по поводу закрытоугольной глаукомы. До начала лечения препаратом следует оценить другие причины частого мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). При наличии инфекции мочевыводящих путей следует начать соответствующую антибактериальную терапию. Арисол следует применять с осторожностью пациентам с риском снижения моторики желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеального рефлюкса и/или тем, которые одновременно принимают лекарственные средства (например, пероральные бисфосфонаты), которые могут вызвать или усугубить эзофагит. Безопасность и эффективность препарата еще не установлены для пациентов с нейрогенной причиной повышенной активности детрузора. Следует с осторожностью назначать антихолинергические препараты пациентам с сердечными заболеваниями. Как и при применении других антихолинергических средств, пациентов следует проинструктировать о необходимости прекратить прием Арисола и немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляется отек языка или гортани и глотки либо затрудненное дыхание.

Беременность. Количество данных о применении дарифенацина беременным женщинам ограничено. Исследования на животных показали токсичность для родов. Арисол не рекомендуется во время беременности. Грудное вскармливание. Дарифенацин выделяется с молоком крыс. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для ребёнка на грудном вскармливании. Решение о том, прекратить грудное вскармливание или отказаться от терапии во время лактации, должно основываться на оценке пользы и риска. Фертильность. Данных о влиянии дарифенацина на фертильность человека нет. Дарифенацин не влияет на фертильность самцов или самок крыс и не оказывает какого-либо влияния на репродуктивные органы крыс и собак. Женщинам детородного возраста следует сообщить об отсутствии данных о фертильности и назначать лекарственный препарат после рассмотрения индивидуальных рисков и преимуществ.

Как и другие антихолинергические средства, Арисол может вызывать такие эффекты, как головокружение, нечеткость зрения, бессонница и сонливость. Пациентам, у которых возникли эти побочные эффекты, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами. Сообщалось, что такие побочные эффекты дарифенацина являются редкими.

Арисол предназначен для приёма внутрь. Таблетки следует принимать один раз в сутки, запивая жидкостью, независимо от приёма пищи. Таблетки нужно глотать целиком (не жевать, не делить и не измельчать). Взрослые Рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. Через 2 недель от начала лечения необходимо провести повторное обследование пациентов. Для пациентов, которым требуется более выраженное облегчение симптомов, дозу можно увеличить до 15 мг в сутки в зависимости от индивидуальной реакции. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Рекомендованная начальная доза для пожилых людей составляет 7,5 мг в сутки. Через 2 недель от начала терапии пациентам следует пройти повторную оценку эффективности и безопасности. Для пациентов, которые имеют приемлемый профиль переносимости, но нуждаются в более выраженном облегчении симптомов, дозу можно увеличить до 15 мг в сутки в зависимости от индивидуальной реакции. Почечная недостаточность Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Однако следует проявлять осторожность при лечении этой группы пациентов. Печёночная недостаточность Пациентам с легкой печёночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд—Пью) коррекция дозы не требуется. Пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд—Пью) следует лечить только в том случае, если польза превышает риск, а дозу следует ограничить до 7,5 мг в сутки. Арисол противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд—Пью). Пациенты, получающие сопутствующее лечение веществами, являющимися мощными ингибиторами CYP2D6 или умеренными ингибиторами CYP3A4 Для пациентов, получающих вещества, являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6, такими как пароксетин, тербинафин, хинидин и циметидин, лечение следует начинать с дозы 7,5 мг. Дозу можно титровать до 15 мг в сутки для улучшения клинического ответа при условии хорошей переносимости дозы. Для пациентов, получающих умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, грейпфрутовый сок и эритромицин, рекомендованная начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. Дозу можно титровать до 15 мг в сутки для улучшения клинического ответа при условии хорошей переносимости дозы. Дети Арисол не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Симптомы. В клинических исследованиях дарифенацин применяли в дозах до 75 мг (пятикратная максимальная терапевтическая доза). Наиболее распространёнными побочными реакциями были сухость во рту, запоры, головная боль, диспепсия и сухость в носу. Однако передозировка дарифенацина потенциально может привести к тяжёлым антихолинергическим эффектам, поэтому её необходимо лечить соответствующим образом.

Лечение. Терапия должна быть направлена на устранение антихолинергических симптомов под тщательным наблюдением врача. Помочь устранить указанные симптомы может применение таких средств, как физостигмин.

По фармакологическому профилю, наиболее распространёнными побочными реакциями были сухость во рту (20,2 % и 35 % при применении доз 7,5 мг и 15 мг соответственно, 18,7 % — после гибкого титрования дозы и 8–9 % в группе плацебо) и запоры (14,8 % и 21 % при применении доз 7,5 мг и 15 мг соответственно, 20,9 % после гибкого титрования дозы и 5,4 –7,9 % в группе плацебо). Антихолинергические эффекты, как правило, зависят от дозы. Однако частота прекращения приёма препарата пациентами из-за этих побочных реакций была низкой (сухость во рту — 0–0,9 %, запоры — 0,6–2,2 % при применении дарифенацина, в зависимости от дозы, по сравнению с 0 % и 0,3 % соответственно в группе плацебо). В таблице ниже приведены другие побочные эффекты, зарегистрированные при проведении клинических исследований и в пострегистрационный период. Побочные реакции классифицированы по частоте: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьёзности. Инфекции и инвазии: нечастые — инфекции мочевыводящих путей. Психические расстройства: нечастые — бессонница, ненормальное мышление. Расстройства со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — головокружение, дисгевзия, сонливость. Расстройства со стороны органов зрения: частые — сухость глаз; нечастые — нарушение зрения, в том числе нечёткость зрения. Сосудистые расстройства: нечастые — гипертония. Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые — сухость носа; нечастые — одышка, кашель, ринит. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — запоры, сухость во рту; частые — боль в животе, тошнота, диспепсия; нечастые — метеоризм, диарея, язвы в полости рта. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечастые — высыпания, сухость кожи, зуд, повышенное потоотделение; частота неизвестна — ангионевротический отёк. Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые — задержка мочи, расстройство мочевыводящих путей, боль в мочевом пузыре. Расстройства со стороны половых органов и молочных желёз: нечастые — эректильная дисфункция, вагинит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечастые — периферический отёк, астения, отёк лица, отёк. Исследования: нечастые — повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы. Травмы, отравления и осложнения процедур: нечастые — травма. Описание отдельных побочных реакций. В базовых клинических исследованиях с дозами дарифенацина 7,5 мг и 15 мг сообщалось о побочных реакциях, которые показаны в таблице. Большинство побочных реакций были лёгкой или умеренной интенсивности и не приводили к прекращению лечения у большинства пациентов. Лечение дарифенацином может маскировать симптомы заболевания желчного пузыря. Однако не было выявлено связи между появлением побочных явлений, связанных с желчевыводящей системой, у пациентов, получавших дарифенацин, и увеличением возраста. Частота побочных реакций при дозах 7,5 мг и 15 мг снижалась в течение периода лечения до 6 месяцев. Подобная тенденция также наблюдается у пациентов, прекративших лечение. Пострегистрационный опыт. В мировом постмаркетинговом опыте сообщалось о следующих событиях, связанных с применением дарифенацина: генерализованные реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк, депрессивное настроение/изменения настроения, галлюцинации. Поскольку эти события, о которых сообщалось спонтанно, являются результатом мирового постмаркетингового опыта, частоту событий невозможно оценить по имеющимся данным. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Лабораторьос Медикаментос Интернасьоналес, С. А.

Калле Солана, 26, Торрехон-де-Ардос, 28850, Мадрид, Испания.