Арелаптан 0,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АРЕЛАПТАН (AREL A PTAN)

действующее вещество: финголимод; 1 капсула твёрдая содержит финголимода 0,5 мг (в виде финголимода гидрохлорида); вспомогательные вещества: кальция фосфат лёгкий, кальция фосфат тяжёлый, кислота стеариновая, капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид жёлтый (Е 172), чернила чёрные (Е 172)).

Твердые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсула с желтой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом с тиснением черными чернилами «0,5 мг» на крышечке.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P). Код АТХ L04A Е01.

Механизм действия

Фингcoлимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой в активный метаболит – финголимода фосфат. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоидной ткани. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могли бы участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может взаимодействовать с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4–6 часов после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества примерно 500 клеток/мкл или примерно 30 % от исходного количества. 18 % пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток/мкл по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются действию финголимода. Примерно 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторных клеток памяти, которые важны для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов обычно регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не подвергаются действию финголимода. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного количества. Финголимод не влияет на моноциты. Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение первых 6 часов после приёма дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата ЧСС возвращается к исходной в течение одного месяца. Снижение ЧСС, индуцированное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также была продемонстрирована умеренная положительная хронотропная эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность ЧСС и реакцию на физические нагрузки, не подвергаются влиянию при лечении финголимодом. S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, отвечающим за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужения сосудов также изучался in vitro у морских свинок и на изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Был сделан вывод, что брадикардия может быть опосредована активацией внутрипрямляющего калиевого канала или G-белка, активированного внутрипрямляющим K+-каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредуется механизмом, зависящим от Rho-киназы и кальция. Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым соответственно по показателям объёма форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27–75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный приём финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием при выполнении физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, применяющие финголимод, имеют нормальную бронходилатирующую реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Данные по фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является фингролимода фосфат.

Абсорбция

Абсорбция фингролимода происходит медленно (Т max 12–16 часов) и экстенсивно (≥ 85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 79–111 %). Стационарная концентрация в крови достигается в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки и примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (С max ) или экспозицию (AUC) фингролимода: C max фингролимода фосфата была несколько увеличена (на 34 %), а AUC не изменилась. Поэтому препарат Арелаптан можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Фингролимод интенсивно распределяется в эритроцитах с долей в клетках крови 86 %. Фингролимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови – < 17 %. Фингролимод и фингролимода фосфат активно связываются с белками (> 99 %). Фингролимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием четырех здоровых добровольцев, получивших однократно внутривенную дозу меченого радиоактивным йодом аналога фингролимода, показало, что фингролимод проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших в исследовании фингролимод в дозе 0,5 мг в сутки, средняя количество фингролимода (и фингролимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было примерно в 10 000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация фингролимода у человека происходит путем обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера фингролимода фосфата. Фингролимод выводится путем окислительной биотрансформации, которая преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Также наблюдалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов фингролимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме фингролимода, частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4. После однократного перорального приема [ 14 C] фингролимода основными родственными фингролимоду компонентами в крови, что установлено по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются фингролимод (23 %), фингролимода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M2 9 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)).

Выведение

Показатель клиренса фингролимода из крови составляет 6,3 ± 2, 3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т 1/2 ) составляет 6–9 дней. Уровень фингролимода и фингролимода фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периоду полувыведения. После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Фингролимод и фингролимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дней выводится 89 % принятой дозы.

Линейность

Концентрация фингролимода и фингролимода фосфата возрастает практически пропорционально дозе после многократного применения по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническое происхождение и нарушение функции почек

Фармакокинетика фингролимода и фингролимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлду – Пью) не наблюдали изменений C max фингролимода, но AUC возрастала на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду – Пью) C max фингролимода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика фингролимода фосфата не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Кажущийся период полувыведения фингролимода оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но удлинился примерно на 50 % у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью. Фингролимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду – Пью). Фингролимод необходимо с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять препарат Арелаптан пациентам в возрасте от 65 лет.

Дети

У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация фингролимода фосфата, очевидно, увеличивается пропорционально дозе при применении в диапазоне 0,25–0,5 мг. Концентрация фингролимода фосфата в стационарном состоянии примерно на 25 % ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг фингролимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших фингролимод в дозе 0,5 мг один раз в сутки. Нет данных о применении лекарственного средства детям в возрасте до 10 лет.

Клинические характеристики.

Арелаптан в качестве монотерапии, модифицирующей высокоактивное рецидивирующее-ремитирующее течение рассеянного склероза, у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет: · Пациенты с высокой активностью К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения как минимум одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде отмывания приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не показал терапевтического эффекта. · Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым рецидивирующим-ремитирующим течением рассеянного склероза Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более гадолиний-усиливающихся очагов либо увеличения количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущими данными МРТ.

С синдромом иммунодефицита. Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом до терапии). Подозреваемая или подтверждённая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Тяжёлые или острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулёз). Противопоказано пациентам с новообразованиями. Противопоказано пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью). Инфаркт миокарда, перенесённый в течение последних 6 месяцев. Нестабильная стенокардия. Инсульт. Транзиторная ишемическая атака. Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации. Сердечная недостаточность класса III/IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов. Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения с антиаритмическими средствами класса Ia или класса III. Существующая или имеющаяся в анамнезе атриовентрикулярная блокада II степени типа Мобитц II или атриовентрикулярная блокада III степени. Синдром слабости синусового узла (если у пациента нет функционирующего кардиостимулятора). Пациенты с интервалом QTc ≥ 500 мс до начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим высокоэффективные методы контрацепции. Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. раздел «Особые указания»). В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций. Вакцинация Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения препаратом Арелаптан, а также в течение двух месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к риску возникновения инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особые указания» и «Побочные реакции»). Препараты, индуцирующие развитие брадикардии Исследовалось лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение на 15 % ЧСС в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано применение лекарственного средства Арелаптан пациентам, получающим бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут увеличивать ЧСС, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (такие как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на ЧСС (см. разделы «Особые указания» и «Побочные реакции»). Если планируется комбинированное лечение с препаратом Арелаптан, следует проконсультироваться у кардиолога по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или о соответствующем мониторинге для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено. Введение одной дозы финголимода вместе с изопреналином или атропином не изменяло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего. Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод Финголимод метаболизируется главным образом с участием CYP 4 F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза за счет ингибирования CYP 4 F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин). Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг два раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, efavirenz и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита не менее чем в такой же степени. Поскольку это потенциально может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать сопутствующее применение этих лекарственных средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимода фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы. Влияние на лабораторные тесты Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови вследствие их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов. Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов. Фармакокинетическое взаимодействие финголимода с другими веществами Маловероятно, что финголимод взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков. При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода отмечено не было. Таким образом, не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Вследствие сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств выявлено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением ЧСС, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, есть отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). После применения первой дозы снижение ЧСС начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 часу. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата ЧСС в среднем возвращается к исходной в течение одного месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были обычно временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированных финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина. До применения препарата и в конце 6-часового периода после приёма первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление (АД). Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендован длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода. Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с дозировки 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг. В случае развития симптомов последозовой брадиаритмии, при необходимости, следует назначить надлежащее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приёма препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приёма препарата Арелаптан. Если ЧСС на 6-м часу является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце может ещё не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часов и до тех пор, пока ЧСС не увеличится снова. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет или ЭКГ показывает возникновение АВ-блокады второй степени или более высокого класса, либо интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады третьей степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи). Влияние препарата на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения финголимодом и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. Мониторинг первого приёма дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, применявших финголимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. При подозрении на миокардиальную ишемию рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. Из-за риска развития серьёзных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии препарат Арелаптан противопоказано назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе, а также пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола)), неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжёлым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»). Лечение препаратом Арелаптан у таких пациентов следует рассматривать, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение финголимода пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не изучали. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата Арелаптан пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, которые уменьшают ЧСС (такими как ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось уменьшение ЧСС (см. также раздел «Побочные реакции», «Брадиаритмия»), сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале лечения может сопровождаться развитием тяжёлой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на ЧСС лечение препаратом Арелаптан в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение препарата Арелаптан этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза превышает возможный риск. В случае назначения лечения препаратом Арелаптан рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими ЧСС. Если лечение препаратами, снижающими ЧСС, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

В тщательном исследовании влияния финголимода в дозах по 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда ещё наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода, применение препарата Арелаптан приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Зависимости удлинения интервала QTc от дозы финголимода или экспозиции/ответа нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует. Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимого действия препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, однако пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования включены не были. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например с гипокалиемией или врождённым удлинением интервала QT.

Иммуносупрессия

Финголимод оказывает иммуносупрессивное влияние, что повышает у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предшествующая иммуносупрессивная терапия. При подозрении на такой риск врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения» («Инфекции и новообразования кожи») и «Побочные реакции» («Лимфома»)).

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это происходит вследствие обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани (см. раздел «Фармакодинамика»). До начала лечения препаратом Арелаптан должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (то есть проведённого в течение последних 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и не менее ежегодно в дальнейшем, а также при возникновении признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов < 0,2×10 9 /л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях временно прекращали лечение финголимодом пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов < 0,2×10 9 /л. Начало лечения препаратом Арелаптан следует отложить пациентам с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до её завершения. Действие препарата Арелаптан на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьёзной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. Во время лечения препаратом Арелаптан пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний. Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Арелаптан в случае развития у пациента серьёзного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии необходимо провести оценку соотношения польза/риск. После прекращения лечения выведение финголимода из организма может длиться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение с целью выявления инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до двух месяцев после отмены лечения финголимодом.

Герпесная вирусная инфекция

Серьёзные, угрожающие жизни, а порой и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения препаратом Арелаптан. В случае возникновения герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить приём препарата Арелаптан и назначить приемлемое лечение соответствующей инфекции. До начала терапии препаратом Арелаптан следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии финголимодом пациенты, у которых нет в анамнезе подтверждённой медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу VZV. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Арелаптан (см. раздел «Побочные реакции») пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител прошли полный курс прививки от ветряной оспы. Начало лечения финголимодом следует отложить на один месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Криптококковый менингит

Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговом периоде после примерно 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны незамедлительно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом следует прекратить и начать адекватную терапию. Необходимо проконсультироваться с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом является необходимым.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В пострегистрационный период во время лечения финголимодом регистрировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к тяжёлой инвалидности или смерти. Сообщения о случаях ПМЛ поступали после 2–3 лет монотерапии без предшествующего приёма натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ были у пациентов, ранее принимавших натализумаб, приём которого, как известно, ассоциирован с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, применяющих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указать на заболевание до клинических признаков или симптомов. При проведении стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, применявших финголимод. При возникновении подозрения на ПМЛ необходимо незамедлительно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ. Если ПМЛ подтверждена, лечение финголимодом следует окончательно прекратить (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов, получавших модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), включая финголимод, у которых развилась ПМЛ, а затем было прекращено лечение, сообщалось о случаях воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС). ВСВИС проявляется как клиническое ухудшение состояния пациента, которое может быть быстрым, привести к серьёзным неврологическим осложнениям или смерти и часто связано с характерными изменениями на МРТ. Время до появления ВСВИС у пациентов с ПМЛ обычно составляло от нескольких недель до месяцев после прекращения приёма модулятора рецептора S1P. Следует проводить мониторинг развития ВСВИС и соответствующее лечение связанного с ним воспаления.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилломы, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учётом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отёк

У 0,5 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отёка с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отёк в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 месяцев лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отёка повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения. Продолжение применения финголимода пациентам с макулярным отёком не оценивалось. В случае развития макулярного отёка у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отёка следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Поражение печени

Сообщалось о повышении уровня печёночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с рассеянным склерозом, применявших финголимод. Также сообщалось о некоторых случаях острой печёночной недостаточности, требующей трансплантации печени, и клинически значимом поражении печени. Признаки поражения печени, включая заметно повышенный уровень печёночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались уже через десять дней после приёма первой дозы, а также после длительного применения. В ходе клинических исследований у 8 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение ВГН наблюдалось у 1,8 % пациентов, применявших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печёночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное повышение уровня печёночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови возвращался к норме примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом. Финголимод не изучался у пациентов с тяжёлыми, предсуществующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью). Препарат Арелаптан этим пациентам назначать нельзя (см. раздел «Противопоказания»). Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до её завершения. Последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов на определение уровня трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически до 2 месяцев после прекращения приёма препарата Арелаптан. При отсутствии клинических симптомов, если уровень печёночных трансаминаз превышает ВГН в ˃ 3, но ˂ 5 раз без повышения уровня билирубина в сыворотке крови, требуется более частый мониторинг, включающий измерение уровня билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, чтобы определить, будет ли происходить дальнейшее повышение, и чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровень печёночных трансаминаз как минимум в 5 раз превышает ВГН или как минимум в 3 раз выше ВГН, что связано с любым повышением уровня билирубина в сыворотке крови, приём препарата Арелаптан следует прекратить. Необходимо продолжать мониторинг функции печени. При нормализации уровня трансаминаз в сыворотке крови (в том числе если выявлена альтернативная причина дисфункции печени) приём препарата Арелаптан может быть возобновлён на основании тщательной оценки пользы и риска для пациента. У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота неизвестной причины, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или тёмная моча неизвестной этиологии, следует незамедлительно проверить активность печёночных ферментов и билирубина, а при подтверждении значимого поражения печени необходимо отменить терапию. Лечение не следует возобновлять, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени. Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печёночных проб при применении препарата Арелаптан у пациентов с предсуществующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Арелаптан пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.

Влияние на артериальное давление

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не допускались к участию в доклинических исследованиях, следует соблюдать особые меры предосторожности при приёме препарата Арелаптан. В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., впервые отмечавшееся примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии артериальной гипертензии как о побочной реакции сообщалось у 6,5 % пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Поэтому в ходе лечения следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объёма форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности лёгких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода с первого месяца лечения и сохранялось стабильным впоследствии. Препарат Арелаптан следует с осторожностью назначать пациентам с тяжёлым респираторным заболеванием, фиброзом лёгких и хронической обструктивной болезнью лёгких.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата Арелаптан в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. При подозрении на PRES препарат следует отменить.

Предшествующее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на препарат Арелаптан. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на препарат Арелаптан необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Арелаптан, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранён.

Интерферон бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат

Обычно приём препарата Арелаптан можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения препаратом Арелаптан.

Натализумаб или терифлуномид

Из-за длительного периода полувыведения натализумаба период его выведения обычно длится до 2–3 месяцев после прекращения применения. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике терифлуномида, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же в качестве альтернативы – период вымывания не менее 3,5 месяца. Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Арелаптан. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокое и длительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Арелаптан после применения алемтузумаба, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента. Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод совместно с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественные новообразования

Новообразования кожи

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля, у пациентов, получавших препарат Арелаптан (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение за возникновением поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев с учётом клинической оценки. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу. Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие финголимод, должны быть предупреждены о рисках, связанных с пребыванием под солнечными лучами без защиты. Этим пациентам противопоказана сопутствующая УФ-B-фототерапия или ПУВА-терапия (фотохимиотерапия).

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, главным образом это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной на вирус Эпштейна–Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить терапию.

Тумефактивные поражения

Редкие случаи тумефактивных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжёлых рецидивов следует проводить МРТ для исключения тумефактивных поражений. Прекращение терапии должно рассматриваться врачом в каждом конкретном случае с учётом индивидуальной пользы и рисков.

Возвращение активности заболевания (рикошет) после прекращения терапии финголимодом

В постмаркетинговый период редко наблюдалось тяжёлое обострение заболевания у некоторых пациентов, прекращавших приём финголимода. Обычно это происходило в течение 12 недель после прекращения приёма финголимода, но также возникало в течение периода до 24 недель после прекращения приёма финголимода. Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение приёма финголимода считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива чрезвычайно высокой активности заболевания. Поэтому состояние пациентов следует контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Арелаптан необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учётом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается в нормальный диапазон значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»), однако полное возвращение в нормальный диапазон у некоторых пациентов может занять значительно больше времени. После прекращения приёма финголимода при ПМЛ рекомендуется наблюдать за пациентами на предмет развития ВСВИС (см. выше подраздел «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)»). Возобновление лечения в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены препарата Арелаптан может приводить к аддитивному влиянию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Интерференция с серологическими тестами

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путём перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгрупп лимфоцитов у пациентов, применяющих препарат Арелаптан. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объёма крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таковым у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям. В частности, при назначении препарата Арелаптан детям следует соблюдать следующие рекомендации:

• Соблюдать меры предосторожности при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия»). Такие же меры предосторожности, как и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на дозу 0,5 мг.
• В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, угнетённого настроения и депрессии с большей частотой возникновения у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. При применении в этой подгруппе необходима осторожность (см. раздел «Побочные реакции», «Дети»).
• Лёгкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, применяющих препарат Арелаптан.
• Педиатрическим пациентам рекомендуется пройти все вакцинации в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии препаратом Арелаптан (см. «Инфекции»).
• Имеется очень ограниченное количество данных о применении лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Применение этим подгруппам требует осторожности из-за очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании.
• Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом лечения препаратом Арелаптан женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о серьёзном риске для плода и о необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения применения препарата. Поскольку выведение финголимода из организма после прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода. При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возобновление активности заболевания. Беременность Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с вдвое большим риском возникновения основных врождённых пороков развития по сравнению с таковым в общей популяции (2–3 %; EUROCAT). Чаще всего сообщалось о следующих основных дефектах: - врождённые заболевания сердца, такие как дефекты предсердной и желудочковой перегородки, тетрада Фалло; - нарушения функции почек; - нарушения опорно-двигательного аппарата. Данных о влиянии финголимода на схватки и роды нет. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола, и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который воздействует финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза. Как следствие, финголимод противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Приём финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности. Если женщина забеременела во время приёма препарата Арелаптан, рекомендуется прекратить применение препарата. Необходимо предоставить медицинскую консультацию о риске вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование. Период грудного вскармливания Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2–3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьёзных побочных реакций на финголимод у младенцев на период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью. Фертильность Данные доклинических исследований не указывают на то, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Финголимод не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако головокружение или сонливость могут иногда возникать в начале терапии. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов после приёма дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Дозирование Для взрослых рекомендуемая доза финголимода – 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в сутки. Для детей (возрастом от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела: - для детей с массой тела ≤ 40 кг – 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) перорально один раз в сутки; - для детей с массой тела ≥ 40 кг – 1 капсула по 0,5 мг перорально один раз в сутки. Детям, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перейти на применение капсул по 0,5 мг. При переходе с суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на дозу 0,5 мг рекомендуется повторить мониторинг первого приёма дозы, как и в начале лечения. Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Препарат Арелаптан можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Капсулы всегда следует глотать целиком, не открывая их. Мониторинг первого приёма дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения: • на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения; • более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения; • более чем на 2 недели после одного месяца лечения. Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы (см. раздел «Особенности применения»). Дозирование для отдельных групп пациентов Пациенты пожилого возраста Препарат Арелаптан следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек от лёгкой до тяжёлой степени. Нарушение функции печени Препарат Арелаптан противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени от лёгкой до умеренной степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения финголимода детям в возрасте до 10 лет не установлены. Данные отсутствуют. Имеются ограниченные данные по применению препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Разовые дозы, до 80 раз превышающие рекомендованную дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. По поводу дозы 40 мг у 5 из 6 человек сообщалось о легком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей. Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. ЧСС обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект препарата Арелаптан сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной атриовентрикулярной проводимости наряду с отдельными сообщениями о развитии временной полной АВ-блокады, которая исчезала спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если передозировка происходит при первом применении препарата Арелаптан, важно проводить наблюдение за пациентом с длительной регистрацией ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления как минимум в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, если через 6 часов ЧСС составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приема первой дозы выявлена АВ-блокада второй степени или выше, либо если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить как минимум в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады третьей степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи. Диализ или заменное плазмообмен не приводит к выведению финголимода из организма.

Краткое содержание профиля безопасности Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10 %) при применении в дозе 0,5 мг были головная боль (24,5 %), повышение активности печеночных ферментов (15,2 %), диарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грипп (11,4 %), синусит (10,9 %) и боль в спине (10,0 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и которые известны из постмаркетингового опыта по спонтанным сообщениям о случаях заболевания или которые приведены в публикациях, указаны ниже. Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит Часто: инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай Нечасто: пневмония Неизвестно: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы) Часто: базальноклеточный рак Нечасто: злокачественная меланома**** Редко: лимфома***, плоскоклеточный рак**** Очень редко: саркома Капоши**** Неизвестно: карцинома Меркеля***

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: лимфопения, лейкопения Нечасто: тромбоцитопения Неизвестно: аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отеки***

Нарушения со стороны иммунной системы Неизвестно: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***, воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС)**

Психические нарушения Часто: депрессия Нечасто: подавленное настроение

Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль Часто: головокружение, мигрень Нечасто: судороги Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)* Неизвестно: тяжелое обострение заболевания после отмены финголимода***

Нарушения со стороны органов зрения Часто: нечеткость зрения Нечасто: макулярный отек

Кардиологические нарушения Часто: брадикардия, атриовентрикулярная блокада Очень редко: инверсия зубца T***

Нарушения со стороны сосудистой системы Часто: артериальная гипертензия

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто: кашель Часто: одышка

Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто: диарея Нечасто: тошнота***

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Неизвестно: острая печеночная недостаточность***

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: экзема, алопеция, зуд

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто: боль в спине Часто: миалгия, артралгия

Системные нарушения и нарушения в месте введения Часто: астения

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований Очень часто: повышение активности печеночных ферментов (повышение уровня АЛТ, ГГТ и АСТ) Часто: снижение массы тела***, повышение уровня триглицеридов в крови Нечасто: уменьшение количества нейтрофилов

*Категория частоты основана на расчетной экспозиции примерно у 10 000 пациентов, принимавших финголимод во всех клинических исследованиях. **ПМЛ, ВСВИС и криптококковые инфекции, в том числе случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения. ***Побочные реакции из спонтанных сообщений и публикаций. ****Категория частоты и оценка риска основывались на оцененной экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг более чем у 24 000 пациентов в ходе клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была сходной с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних дыхательных путей, главным образом бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония чаще наблюдались у пациентов, принимавших финголимод. Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в том числе летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг. В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в том числе вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в том числе с участием атипичных микобактерий), некоторые из которых были летальными (см. раздел «Особенности применения»). Зафиксировано возникновение инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилломы, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Особенности применения»). Ввиду иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностировались при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался. Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17 % с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6 % без увеита в анамнезе). Применение препарата Арелаптан пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском макулярного отека, не изучали. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение препаратом Арелаптан в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения со снижением средней частоты сердечных сокращений на 12–13 ударов в минуту при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, принимавших препарат Арелаптан в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия обычно была бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада 1-й степени (пролонгированный интервал PQ на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7 % пациентов при лечении препаратом Арелаптан 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета‑1а для внутримышечного введения и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2 % пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ-блокады, самостоятельно прекратившейся, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы препарата Арелаптан. Пациенты выздоравливали без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, принимавшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптоматической АВ-блокаде 2 степени типа Мобитц I. В ходе постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай неясной причины. В этих случаях также применялись сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приемом препарата Арелаптан не установлена.

Артериальное давление В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением среднего показателя систолического артериального давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического артериального давления примерно на 1 мм рт. ст., наблюдавшимся примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема препарата Арелаптан (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат Арелаптан. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось бессимптомное повышение сывороточного уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения терапии. У небольшого количества пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения», «Поражение печени»).

Нарушения со стороны нервной системы В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникавших у пациентов при лечении препаратом Арелаптан в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту (ОДЭМ). Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимода в клинических исследованиях и в постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции У пациентов, принимавших препарат Арелаптан в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Респираторная система Незначительные дозозависимые снижения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата Арелаптан в первый месяц лечения и сохранялись стабильными впоследствии. На 24 месяце лечения процентное снижение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило 2,7 % для пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % — для пациентов, получавших плацебо; различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Что касается показателя DLCO, снижение на 24 месяце составило 3,3 % для пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % — для пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы Наблюдались случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, позитивной по вирусу Эпштейна–Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалось в общей популяции. В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения», «Лимфомы»).

Гемофагоцитарный синдром Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, принимавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое описывалось в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей в возрасте от 10 до 18 лет, принимавших 0,25 мг или 0,5 мг финголимода ежедневно, в целом был сходным с таковым у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. Применение лекарственного средства в данной подгруппе требует осторожности ввиду очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании. В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6 % пациентов, принимавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Как известно, депрессия и тревожность возникают с повышенной частотой у пациентов с рассеянным склерозом. Сообщалось также о депрессии и тревожности у детей, получавших финголимод. Легкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, принимавших финголимод.

Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул твердых в блистере; по 1 блистера в картонной коробке. По 14 капсул твердых в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

За рецептом

Производитель, ответственный за выпуск серии: Фармаселект Интернешнл Бетелигангз ГмбХ.

Эрнст-Мельхиор-Гассе 20, 1020 Вена, Австрия.