Аранесп 500 мкг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АРАНЕСП (ARANESP ®)

действующее вещество: дарбэпоэтин альфа; 1 предварительно заполненный шприц содержит дарбэпоэтина альфа: 10 мкг в 0,4 мл (25 мкг/мл); 30 мкг в 0,3 мл (100 мкг/мл); 500 мкг в 1 мл (500 мкг/мл); Дарбэпоэтин альфа производится методом генной технологии с использованием клеток яичников китайского хомячка (CHO‑K1). вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат безводный, полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость, практически без частиц.

Противоанемические, прочие противоанемические средства. Код АТХ B03XA02.

Механизм действия

Эритропоэтин человека является эндогенным гликопротеиновым гормоном, который является первичным регулятором эритропоэза благодаря специфическому взаимодействию с эритропоэтиновым рецептором на эритроидных клетках-предшественниках в костном мозге. Продукция эритропоэтина в основном происходит в почках и регулируется ими в ответ на изменения в оксигенации тканей. Продукция эндогенного эритропоэтина нарушена у пациентов с хронической почечной недостаточностью, и основной причиной анемии у таких пациентов является дефицит эритропоэтина. У онкологических больных, получающих химиотерапию, этиология анемии многофакторна. У таких пациентов как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин существенно способствуют развитию анемии.

Фармакодинамические свойства

Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз благодаря тому же механизму, что и эндогенный гормон. Дарбэпоэтин альфа имеет пять N-связанных углеводных цепочек, тогда как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (r-HuEPO) имеют три. Дополнительные остатки сахаров молекулярно не отличаются от тех, что есть на эндогенном гормоне. Из-за увеличенного содержания углевода дарбэпоэтин альфа имеет более длительный терминальный период полувыведения, чем r-HuEPO, а следовательно, и большую активность in vivo. Несмотря на эти молекулярные изменения, дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

В двух клинических исследованиях у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) наблюдался повышенный риск смертности и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, для достижения повышения уровня гемоглобина (13,5 г/дл (8,4 ммоль/л) по сравнению с 11,3 г/дл (7,1 ммоль/л); 14 г/дл (8,7 ммоль/л) по сравнению с 10 г/дл (6,2 ммоль/л). В рандомизированном, двойном слепом корректирующем исследовании (n = 358) для сравнения одного приёма на 2 недель и одного приёма в месяц у пациентов с хронической почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на диализе, приём дарбэпоэтина альфа 1 раз в месяц не уступал однократному приёму на 2 недель для коррекции анемии. Среднее время (квартиль 1, квартиль 3) достижения коррекции уровня гемоглобина (увеличение на ≥ 10,0 г/дл и ≥ 1,0 г/дл от исходного уровня) составляло 5 недель для обоих режимов, 1 раз в 2 недель (3, 7 недель) и 1 раз в месяц (3, 9 недель). В течение периода исследования (29–33 недель) средний (95 % ДИ) недельный эквивалент дозы составлял 0,20 (0,17, 0,24) мкг/кг при режиме 1 раз в 2 недель и 0,27 (0,23, 0,32) мкг/кг в режиме 1 раз в месяц.

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (TREAT) на когорте из 4 038 пациентов с ХПН, не находящихся на диализе, с диабетом 2-го типа и с уровнем гемоглобина ≤ 11 г/дл, пациенты получали либо дарбэпоэтин альфа для достижения уровня гемоглобина 13 г/дл, либо плацебо (с поддерживающим применением дарбэпоэтина альфа при снижении уровней гемоглобина ниже показателя 9 г/дл). Исследованию не удалось достичь ни одной из двух своих главных целей — доказать снижение как риска смертности от всех причин или риска сердечно-сосудистой заболеваемости (дарбэпоэтин альфа по сравнению с плацебо; ОР = 1,05; 95 % ДИ (0,94; 1,17)), так и риска смертности от всех причин или конечной стадии почечной недостаточности (КСПН) (дарбэпоэтин альфа по сравнению с плацебо; ОР = 1,06; 95 % ДИ (0,95; 1,19)). Анализ отдельных компонентов комбинированных конечных точек выявил следующие показатели ОР (95 % ДИ): летальные случаи — 1,05 (0,92; 1,21), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) — 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда (ИМ) — 0,96 (0,75; 1,23), инсульт — 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация по причине ишемии миокарда — 0,84 (0,55; 1,27), КСПН — 1,02 (0,87; 1,18).

Объединённые ретроспективные анализы клинических исследований препаратов, стимулирующих эритропоэз, проводились с участием пациентов с ХПН (находящихся и не находящихся на диализе, с диабетом и без диабета). В ходе исследований отмечена тенденция к повышенному риску смертности от всех причин, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, связанных с более высокими кумулятивными дозами препаратов, стимулирующих эритропоэз, независимо от наличия диабета или нахождения на диализе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети

В ходе рандомизированного клинического исследования 114 педиатрическим пациентам с анемией (уровень гемоглобина < 10,0 г/дл) в возрасте от 2 до 18 лет с хронической болезнью почек, находящимся и не находящимся на диализе, и не получавшим препаратов, стимулирующих эритропоэз, применяли дарбэпоэтин альфа один раз в неделю (n = 58) или один раз в две недели (n = 56) для коррекции анемии. Концентрация гемоглобина увеличилась до ≥ 10 г/дл у > 98 % (p < 0,001) педиатрических пациентов, получавших дарбэпоэтин альфа один раз в неделю, и у 84 % (р = 0,293), получавших дарбэпоэтин альфа один раз в две недели. К моменту, когда впервые был достигнут уровень гемоглобина ≥ 10,0 г/дл, средняя (SD) доза, скорректированная с учётом массы тела, составляла 0,48 (0,24) мкг/кг (от 0,0 до 1,7 мкг/кг) один раз в неделю для группы, получавшей препарат один раз в неделю, и 0,76 (0,21) мкг/кг (от 0,3 до 1,5 мкг/кг) один раз в две недели для группы, получавшей препарат один раз в две недели.

В ходе клинического исследования с участием 124 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с хроническим заболеванием почек, находящихся и не находящихся на диализе, пациенты, стабильные на эпоэтине альфа, были распределены по группам случайным образом: пациенты, получавшие дарбэпоэтин альфа один раз в неделю (подкожно или внутривенно), с использованием коэффициента конверсии дозы 238:1, и пациенты, продолжившие терапию эпоэтином альфа без изменения дозы, графика и способа введения. Основная конечная точка эффективности [изменение гемоглобина между исходным уровнем и периодом оценки (неделя 21 – 28)] была сопоставима в двух группах. Средний уровень гемоглобина для r-HuEPO и дарбэпоэтина альфа в исходный период составлял 11,1 (SD 0,7) г/дл и 11,3 (SD 0,6) г/дл соответственно. Средний уровень гемоглобина на 28-й неделе для r-HuEPO и дарбэпоэтина альфа составлял 11,1 (SD 1,4) г/дл и 11,1 (SD 1,1) г/дл соответственно.

В европейском регуляторном наблюдательном исследовании педиатрических пациентов было зарегистрировано 319 детей с хроническими заболеваниями почек (13 (4,1 %) пациентов в возрасте < 1 года, 83 (26,0 %) пациентов в возрасте от 1 до < 6 лет, 90 (28,2 %) пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет и 133 (41,7 %) пациентов ≥ 12 лет), получавших дарбэпоэтин альфа; концентрация гемоглобина в среднем составляла 11,3–11,5 г/дл, а средние дозы дарбэпоэтина альфа, скорректированные с учётом массы тела, оставались относительно постоянными (между 2,31 мкг/кг в месяц и 2,67 мкг/кг в месяц) на протяжении периода исследования для всех категорий пациентов, участвовавших в исследовании. В ходе исследований не было выявлено существенных различий между профилем безопасности педиатрических пациентов и ранее зарегистрированным у взрослых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Онкологические больные, получающие химиотерапию

EPO-ANE-3010 — рандомизированное многоцентровое исследование открытого типа, проведённое с участием 2098 женщин с анемией и метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию первой или второй линии. Это было исследование сопоставления по эффективности, предназначенное для исключения повышения на 15 % риска прогрессирования опухоли или смерти при использовании эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением (СЛ) по сравнению с использованием только стандартного лечения. На момент прекращения сбора клинических данных медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценке лечащего врача-исследователя прогрессирования заболевания составила 7,4 месяца в каждом режиме дозирования (ОР 1,09, 95 % ДИ: 0,99, 1,20), что свидетельствует о том, что цели исследования достичь не удалось. В группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением переливания эритроцитов проводились значительно меньшему количеству пациентов (5,8 % по сравнению с 11,4 %); однако значительно большее количество пациентов в режиме применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением имели сосудистые осложнения тромботического характера (2,8 % по сравнению с 1,4 %). При окончательном анализе было зарегистрировано 1653 летальных случаев. Медиана общей выживаемости в группе, получавшей эпоэтин альфа в сочетании со стандартным лечением, составила 17,8 месяца, тогда как в группе применения только стандартного лечения она составила 18,0 месяца (ОР 1,07, 95 % ДИ: 0,97, 1,18). Медиана времени до прогрессирования (ВДП) на основе определённого лечащим врачом-исследователем прогрессирующего заболевания (ПЗ) составила 7,5 месяца в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением и 7,5 месяца в группе применения стандартного лечения (ОР 1,099, 95 % ДИ: 0,998, 1,210). Медиана ВДП на основе определённого Независимым экспертным комитетом (НЭК) ПЗ составила 8,0 месяца в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением и 8,3 месяца в группе применения стандартного лечения (ОР 1,033, 95 % ДИ: 0,924, 1,156).

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведённом с участием 314 пациентов с раком лёгких, получавших химиотерапию с платиной, наблюдалось значительное снижение необходимости трансфузий (р < 0,001). Клинические исследования показали, что дарбэпоэтин альфа имеет аналогичную эффективность при введении одной инъекции раз в три недели или раз в две недели, либо еженедельно, без увеличения общей необходимой дозы. Безопасность и эффективность применения терапии Аранеспом раз в три недели в условиях снижения необходимости переливания эритроцитов у пациентов, проходящих химиотерапию, оценивали в рандомизированном двойном слепом многонациональном исследовании с участием 705 пациентов с анемией и с негемопоэтическими злокачественными новообразованиями, получавших многоступенчатую химиотерапию. Для приёма Аранеспа пациенты были рандомизированы в группы, получавшие 500 мкг раз в три недели и 2,25 мкг/кг раз в неделю. В обеих группах доза уменьшалась на 40 % от предыдущей дозы (например, первое снижение дозы: до 300 мкг — в группе применения раз в три недели и 1,35 мкг/кг — в группе применения раз в неделю), если гемоглобин увеличился более чем на 1 г/дл в течение 14-дневного периода. В группе применения раз в три недели снижение дозы потребовалось 72 % пациентов, в группе применения раз в неделю — 75 %. Это исследование подтверждает, что 500 мкг раз в три недели можно сравнить с однократным применением раз в неделю по количеству пациентов, получающих по меньшей мере одну трансфузию эритроцитов с 5-й недели до окончания стадии лечения. В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведённом с участием 344 пациентов с анемией и злокачественными процессами лимфопролиферации, получавших химиотерапию, произошло значительное снижение необходимости переливания крови и улучшение ответа на гемоглобин (р < 0,001). Также наблюдалось уменьшение утомляемости, измеренное по шкале функциональной оценки терапии рака (FACT-утомляемость).

Эритропоэтин является фактором роста, который в первую очередь стимулирует выработку эритроцитов. Рецепторы эритропоэтина могут выявляться на поверхности различных опухолевых клеток. Выживаемость пациентов и прогрессирование опухолей изучались в ходе пяти крупных контролируемых исследований с участием когорты общей численностью 2 833 пациентов. Четыре из этих пяти исследований были двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями, и одно — исследованием открытого типа. В двух исследованиях привлекались пациенты, получавшие химиотерапию. В двух из этих исследований целевой уровень гемоглобина составлял > 13 г/дл, в остальных исследованиях — 12–14 г/дл. В исследовании открытого типа не было выявлено различий показателей общей выживаемости пациентов, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и пациентов контрольной группы. В четырёх плацебо-контролируемых исследованиях показатели отношения рисков для общей выживаемости находились в диапазоне от 1,25 до 2,47 в пользу контрольной группы. Результаты этих исследований засвидетельствовали необъяснимое четкое статистически значимое превышение показателей смертности среди пациентов с анемией, связанной с различными типами обычного рака, принимавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, по сравнению с контрольной группой. Полученный в рамках этих испытаний результат общей выживаемости не удалось обоснованно объяснить различием показателей частоты случаев тромбоза и сопутствующих осложнений у пациентов, получавших рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и у пациентов контрольной группы.

В третьей фазе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 2549 взрослых пациентов с анемией, получавших химиотерапию для лечения распространённого немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы применения дарбэпоэтина альфа или плацебо и получали лечение до достижения максимального уровня гемоглобина 12 г/дл. Результаты показали не меньшую эффективность по основной конечной точке общей выживаемости, причём медиана выживаемости в группе применения дарбэпоэтина альфа и в группе применения плацебо составила соответственно 9,5 и 9,3 месяца (стратифицированное ОР 0,92; 95 % ДИ: 0,83–1,01). Вспомогательная конечная точка выживаемости без прогрессирования составила 4,8 и 4,3 месяца соответственно (стратифицированное ОР 0,95; 95 % ДИ: 0,87–1,04), что исключает предварительно определённое повышение риска на 15 %.

Также был проведён систематический обзор, охватывавший более 9 000 онкологических пациентов, участвовавших в 57 клинических исследованиях. Метаанализ данных общей выживаемости позволил рассчитать показатель отношения рисков, составивший 1,08 в пользу контрольной группы (95 % ДИ: 0,99; 1,18; 42 исследования и 8 167 пациентов). Повышенный относительный риск тромбоэмболических событий (RR 1,67, 95 % ДИ: 1,35, 2,06; 35 исследований и 6769 пациентов) наблюдался у пациентов, получавших рекомбинантный эритропоэтин человека. Таким образом, существуют достоверные данные, позволяющие предполагать вероятность значительного вреда терапии рекомбинантным эритропоэтином человека для пациентов с онкологическими заболеваниями. В какой мере эти результаты могут относиться к применению рекомбинантного эритропоэтина для достижения концентрации гемоглобина менее 13 г/дл у пациентов с раком, получавших химиотерапию, неясно, потому что мало пациентов с этими характеристиками были включены в обзор.

Проводился анализ данных, полученных от более чем 13 900 пациентов с онкологическими заболеваниями (получающих химиотерапию, лучевую терапию, химиолучевую терапию или не получающих терапии), участвовавших в 53 контролируемых клинических исследованиях нескольких эпоэтинов. Метаанализ данных общей выживаемости позволил рассчитать показатель отношения рисков, составивший 1,06 в пользу контрольной группы (95 % ДИ: 1,00, 1,12; 53 исследования и 13 933 пациентов), а для больных раком, получавших химиотерапию, показатель отношения рисков общей выживаемости составил 1,04 (95 % ДИ: 0,97, 1,11; 38 исследований и 10 441 пациент). Метаанализы также свидетельствуют о существенно повышенном относительном риске тромбоэмболических событий у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих рекомбинантный эритропоэтин человека (см. раздел «Особенности применения»).

Из-за повышенного содержания углевода уровень дарбэпоэтина альфа в кровообращении остаётся выше минимальной стимулирующей концентрации, необходимой для эритропоэза, в течение большего времени, чем эквивалентная молярная доза r‑HuEPO, что позволяет применять дарбэпоэтин альфа с меньшей частотой для достижения такого же биологического ответа. Пациенты с хронической почечной недостаточностью Фармакокинетику дарбэпоэтина альфа изучали клинически на пациентах с хронической почечной недостаточностью после внутривенного и подкожного применения. При внутривенном применении терминальный период полувыведения дарбэпоэтина альфа составляет 21 часа (SD 7,5). Клиренс дарбэпоэтина альфа составляет 1,9 мл/ч/кг (SD 0,56), а объём распределения (V ss ) примерно равен объёму плазмы крови (50 мл/кг). Биодоступность составляет 37 % при подкожном применении. После ежемесячного применения дарбэпоэтина альфа в подкожных дозах в пределах 0,6‑2,1 мкг/кг терминальный период полувыведения составил 73 часов (SD 24). Более длительный терминальный период полувыведения дарбэпоэтина альфа, введённого подкожно по сравнению с внутривенным введением, обусловлен кинетикой подкожной абсорбции. В клинических исследованиях наблюдалась минимальная кумуляция независимо от пути введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс минимален (до 2 % от общего клиренса) и не влияет на период полувыведения из сыворотки крови. Данные 809 пациентов, получавших Аранесп в европейских клинических исследованиях, анализировали для оценки дозы, необходимой для поддержания гемоглобина; разница не наблюдалась между средними недельными дозами при внутривенном и подкожном введении. По фармакокинетике дарбэпоэтина альфа у педиатрических пациентов (2 – 16 лет) с ХПН, находившихся или не находившихся на диализе, определили фармакокинетические профили для периодов отбора проб до 2 недель (336 часов) после однократной или двукратной дозы, введённой подкожно или внутривенно. Учитывая фармакокинетические данные у взрослых с ХПН, где использовалась одинаковая продолжительность выборки, сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была одинаковой у детей и взрослых с ХПН. В первой фазе фармакокинетического исследования после внутривенного применения наблюдалась примерно 25 % разница между детьми и взрослыми пациентами в площади под кривой от времени 0 до бесконечности (AUC [0‑∞] ); однако эта разница была в два раза меньшей, чем в AUC (0‑∞), наблюдавшейся у детей. AUC (0‑∞) была одинаковой у взрослых и детей с ХПН после подкожного применения. Период полувыведения также был одинаковым у взрослых и детей с ХПН после внутривенного и подкожного применения. Онкологические пациенты, получающие химиотерапию После подкожного введения 2,25 мкг/кг взрослым онкологическим пациентам средняя максимальная концентрация дарбэпоэтина альфа 10,6 нг/мл (SD 5,9) достигалась за среднее время 91 часа (SD 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике в широких пределах дозы (0,5‑8 мкг/кг еженедельно и 3‑9 мкг/кг каждые две недели). Фармакокинетические параметры не менялись при многократном применении доз в течение 12 недель (применение дозы каждую неделю или каждые две недели). Наблюдалось ожидаемое умеренное (< 2 раза) повышение концентрации в сыворотке крови при приближении к равновесному состоянию, однако не наблюдалось неожиданной кумуляции после многократного применения. Было проведено фармакокинетическое исследование на пациентах с анемией, вызванной химиотерапией, которых лечили 6,75 мкг/кг дарбэпоэтина альфа, применявшегося подкожно каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией. В этом исследовании, позволившем подробно охарактеризовать терминальный период полувыведения, средний (SD) терминальный период полувыведения составил 74 (SD 27) часа. Клинические характеристики.

Лечение симптоматической анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью (ХПН) у взрослых и детей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение симптоматической анемии у взрослых онкологических пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав». Гипертензия, которая не поддается адекватному контролю лекарственными средствами. Особые меры безопасности. При амбулаторном применении Аранесп можно только 1 раз достать из холодильника и хранить его при комнатной температуре (до 25 °C) в течение 7 суток. После того, как шприц достали из холодильника и он достиг комнатной температуры (до 25 °C), его следует либо использовать в течение 7 дней, либо выбросить. Аранесп является стерильным, но не консервированным продуктом. Не применять более одной дозы на шприц. Любые остатки лекарственного средства в предварительно заполненном шприце следует выбросить. Перед применением раствор Аранеспа необходимо осмотреть на наличие механических частиц и наличие окрашивания. Не применять препарат при наличии механических частиц и появлении окрашивания. Не встряхивать. Перед инъекцией дать предварительно заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры. Неиспользованный медицинский продукт и остатки материалов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Инструкции по введению Аранеспа В этом разделе содержатся указания по самостоятельному введению Аранеспа. Помните, что вводить себе инъекции можно только после того, как ваш врач, медсестра или фармацевт покажут вам, как это нужно делать. Если вам что-то непонятно относительно техники проведения инъекций, спросите своего врача, медсестру или фармацевта. Как правильно пользоваться предварительно заполненным шприцем с Аранеспом? Ваш врач назначил вам подкожную инъекцию Аранеспа, содержащегося в предварительно заполненном шприце. Ваш врач, медсестра или фармацевт скажет вам, сколько Аранеспа вам нужно и как часто необходимо делать инъекции. Оборудование Чтобы самостоятельно сделать себе инъекцию, вам понадобится: · новый предварительно заполненный шприц с Аранеспом; · спиртовые или аналогичные салфетки. Что нужно сделать перед подкожной инъекцией Аранеспа? 1. Вынуть предварительно заполненный шприц из холодильника. Оставить предварительно заполненный шприц при комнатной температуре примерно на 30 минут. Это сделает инъекцию более комфортной. Ни в коем случае не подогревать Аранесп другим способом (например, в микроволновой печи или горячей воде). Кроме того, не оставлять шприц под воздействием прямого солнечного света. 2. Не встряхивать предварительно заполненный шприц. 3. Не снимать колпачок со шприца, пока все не будет готово для выполнения инъекции. 4. Следует убедиться, что доза соответствует назначениям врача. 5. Следует проверить срок годности на этикетке предварительно заполненного шприца (EXP). Не использовать его, если прошел последний день указанного месяца. 6. Следует проверить внешний вид Аранеспа. Это должна быть прозрачная бесцветная или слегка перламутровая жидкость. Не применять препарат при наличии мути или механических частиц. 7. Тщательно вымыть руки. 8. Найти удобную, хорошо освещенную поверхность и положить на нее все необходимое оборудование в пределах доступа. Как подготовиться к инъекции Аранеспа? Перед инъекцией необходимо выполнить следующие действия: 1. Чтобы избежать сгибания иглы, осторожно снять колпачок с иглы, не выкручивая его, как показано на рисунках 1 и 2. 2. Не касаться иглы и не толкать поршень. 3. В предварительно заполненном шприце может быть маленький пузырек воздуха. Вам не следует удалять его перед введением инъекции. Введение раствора с пузырьком воздуха является безвредным. 4. Теперь можно применить предварительно заполненный шприц. Куда следует делать инъекцию? Наилучшими участками для самостоятельного выполнения инъекций являются верхние части бедер и живот. Если инъекцию делает кто-то другой, можно также использовать заднюю поверхность рук. Если место инъекции покраснело или раздражено, участок введения инъекции можно изменить. Как сделать себе инъекцию? 1. Продезинфицировать кожу с помощью тампона со спиртом и захватить кожу (без надавливания) большим и указательным пальцами. 2. Полностью ввести иглу в кожу, как показывал врач, медсестра или фармацевт. 3. Подкожно ввести необходимую дозу, как показывал врач, медсестра или фармацевт. 4. Медленно и равномерно нажимать на поршень, удерживая кожу между большим и указательным пальцами, пока шприц не опустеет. 5. Вытянуть иглу и отпустить кожу. 6. Если в месте инъекции появилась капля крови, ее можно осторожно удалить ватным шариком или марлевым тампоном. Не растирать место инъекции. Если необходимо, место инъекции можно закрыть пластырем. 7. Применять каждый шприц только для одной инъекции. Не использовать остатки Аранеспа, оставшиеся в шприце. Помните! В случае возникновения любых проблем не бойтесь попросить своего врача или медсестру о помощи и совете. Утилизация шприцев · Не закрывать колпачками для иглы использованные шприцы, так как вы можете случайно уколоться. · Храните использованные шприцы в местах, недоступных для детей и вне поля зрения детей. · Использованные предварительно заполненные шприцы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Спросите своего фармацевта, как правильно утилизировать ненужные лекарственные средства. Это поможет защитить окружающую среду.

Клинические результаты, полученные на данный момент, не указывают на какое-либо взаимодействие дарбэпоэтина альфа с другими веществами. Однако существует потенциал взаимодействия с веществами, которые в значительной степени связываются с красными клетками крови, например циклоспорин, такролимус. Если Аранесп применять одновременно с любым из этих препаратов, следует следить за уровнем этих веществ в крови и корректировать дозу при повышении концентрации гемоглобина.

Общие предостережения Для улучшения наблюдения за препаратами, стимулирующими эритропоэз (ПСЭ), торговое название препарата необходимо чётко записать в историю болезни пациента. У всех пациентов следует контролировать артериальное давление, особенно в начале терапии Аранеспом. Если артериальное давление трудно поддаётся контролю с помощью соответствующих мер, гемоглобин можно снизить, уменьшая или отменив дозу Аранесп (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с ХПН при применении Аранесп наблюдались случаи тяжёлой гипертензии, включая гипертонический криз, гипертоническую энцефалопатию и судороги. Для обеспечения эффективного эритропоэза перед началом и во время терапии у всех пациентов следует оценивать количество железа, а в некоторых случаях может возникнуть необходимость во вспомогательной терапии железом. В случае отсутствия реакции на терапию Аранеспом следует определить причинные факторы. Дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина B12 снижает эффективность препаратов, стимулирующих эритропоэз, поэтому его следует корректировать. Сопутствующие инфекции, воспаление или травмы, скрытые кровотечения, гемолиз, тяжёлая интоксикация алюминием, существующие гематологические заболевания или фиброз костного мозга также могут уменьшить эритропоэтический ответ. В качестве составляющей оценки следует рассматривать определение количества ретикулоцитов. Если после исключения характерных причин, обусловливающих отсутствие ответа, у пациента наблюдается ретикулоцитопения, следует рассмотреть необходимость обследования костного мозга. Если костный мозг соответствует тесту на PRCA, следует провести анализ на антитела к эритропоэтину. Сообщалось о связанных с лечением эпоэтином серьёзных побочных реакциях со стороны кожи и подкожной ткани, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасны для жизни, в т.ч. летальны. Более тяжёлые случаи наблюдались при терапии эпоэтинами длительного действия. При назначении препарата пациентов следует проинформировать о возможных симптомах, а также следить за реакциями со стороны кожи и подкожной ткани. Если появляются признаки, свидетельствующие о таких реакциях, терапию Аранеспом следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась серьёзная побочная реакция со стороны кожи и подкожной ткани, такая как синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, вследствие применения препарата Аранесп, лечение препаратом не следует возобновлять никогда в будущем. Существуют сообщения об истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими антителами к эритропоэтину, которая ассоциировалась с рекомбинантными эритропоэтическими белками, включая Аранесп. Преимущественно сообщалось о таких случаях у пациентов с ХПН, которых лечили подкожно. Было продемонстрировано, что эти антитела имеют перекрёстную реактивность со всеми эритропоэтическими белками, поэтому пациентов с подозреваемым или подтверждённым наличием нейтрализующих антител не следует переводить на Аранесп (см. раздел «Побочные реакции»). Парадоксальное снижение гемоглобина и развитие тяжёлой формы анемии, связанные с низким количеством ретикулоцитов, требуют немедленного прекращения лечения эпоэтином и проведения тестирования на антитела к эритропоэтину. Сообщалось о случаях у пациентов с гепатитом С, получавших интерферон и рибавирин с сопутствующим назначением эпоэтинов. Эпоэтины не применять для лечения анемии, связанной с гепатитом С. Заболевания печени в активной фазе были критерием исключения во всех исследованиях Аранеспа, поэтому не существует данных для пациентов с нарушением функции печени. Поскольку печень считается основным путём выведения дарбепоэтина альфа и r‑HuEPO, Аранесп следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями печени. Также Аранесп следует применять с осторожностью пациентам с серповидноклеточной анемией. Ненадлежащее применение препарата здоровыми людьми может привести к чрезмерному повышению гематокрита, что, в свою очередь, может быть связано с возникновением опасных для жизни осложнений со стороны сердечно‑сосудистой системы. Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызвать аллергические реакции. Следует с осторожностью применять Аранесп пациентам с эпилепсией. Сообщалось о судорогах у пациентов, применяющих Аранесп. Необходимо тщательно сопоставить заявленный риск возникновения сосудистых осложнений тромботического характера (TVE) с пользой от лечения дарбепоэтином альфа, особенно у пациентов с факторами риска возникновения сосудистых осложнений тромботического характера в анамнезе, в том числе с ожирением и предыдущими эпизодами TVE (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии и инсульт). Этот лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе, то есть почти не содержит натрия. Пациенты с хронической почечной недостаточностью У пациентов с хронической почечной недостаточностью текущая концентрация гемоглобина не должна превышать верхнюю границу целевой концентрации гемоглобина, рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы». В клинических исследованиях наблюдался повышенный риск летального исхода, тяжёлые сердечно‑сосудистые или цереброваскулярные явления, включая инсульт, и тромбоз сосудов при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, для достижения уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует проявлять осторожность при повышении дозы препарата Аранесп больным с хронической почечной недостаточностью, поскольку высокие суммарные дозы эпоэтина могут повышать риск смертности, серьёзных сердечно‑сосудистых и цереброваскулярных осложнений. У больных со слабым ответом гемоглобина на эпоэтин следует учитывать альтернативные причины слабого ответа (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Контролируемые клинические исследования не показали значительных преимуществ, которые можно было бы отнести на счёт применения эпоэтинов при повышении концентрации гемоглобина выше уровня, необходимого для контроля симптомов анемии или для избежания переливания крови. Всем пациентам с показателями ферритина сыворотки ниже 100 мкг/л или тем, у кого насыщение трансферрина ниже 20 %, рекомендуется вспомогательная терапия железом. Во время терапии Аранеспом следует регулярно следить за уровнем калия в сыворотке. Сообщалось о повышении уровня калия у нескольких пациентов, получавших Аранесп, однако причинная связь не установлена. Если наблюдается повышенный или нарастающий уровень калия, следует рассмотреть вопрос о необходимости прекратить применение Аранесп, пока уровень не будет скорректирован. Онкологические больные Влияние на рост опухоли Эпоэтины являются факторами роста, которые главным образом стимулируют продукцию красных клеток крови. Рецепторы эритропоэтина могут обнаруживаться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае со всеми факторами роста, существует предположение, что эпоэтины могут стимулировать рост опухолей. В нескольких контролируемых исследованиях не было продемонстрировано, что эпоэтины улучшают общую выживаемость или снижают риск прогрессирования опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с раком. Контролируемые клинические исследования, в которых применяли Аранесп и другие препараты, стимулирующие эритропоэз, продемонстрировали: · сокращённое время до прогрессирования опухоли у пациентов с распространённым раком головы и шеи, получающих радиотерапию, при применении этих препаратов до достижения заданной концентрации гемоглобина более 14 г/дл (8,7 ммоль/л); препараты, стимулирующие эритропоэз, не показаны для применения этой категории пациентов. · сокращение общей выживаемости и увеличение количества летальных исходов, которые относят на счёт прогрессирования заболевания за 4 месяцев, у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при применении этих препаратов до достижения заданной концентрации гемоглобина 12‑14 г/дл (7,5‑8,7 ммоль/л). · повышенный риск летальных исходов при применении этих препаратов до достижения заданной концентрации гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пациентов с активным злокачественным заболеванием, не получающих ни химиотерапии, ни радиотерапии. Препараты, стимулирующие эритропоэз, не показаны для применения этой категории пациентов. · выявленное повышение риска ПЗ или смерти на 9 % в группе применения эпоэтина альфа в сочетании со стандартным лечением по сравнению с первичным анализом и 15 % повышение риска, которое не удаётся статистически исключить, у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при применении этих препаратов для достижения уровня концентрации гемоглобина от 10 до 12 г/дл (6,2‑7,5 ммоль/л). · не меньшую эффективность дарбепоэтина альфа по сравнению с плацебо по общему показателю выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком лёгких, получающих химиотерапию, при применении этих препаратов для достижения целевой концентрации гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая вышеизложенное, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у онкологических больных следует отдавать предпочтение переливанию крови. Решение о применении рекомбинантных эритропоэтинов должно основываться на оценке соотношения «польза/риск» у каждого конкретного пациента, при проведении которой следует учитывать специфический клинический контекст. Факторы, которые следует учитывать при проведении оценки, включают тип опухоли и её стадию, степень анемии, вероятную продолжительность жизни, среду, в которой лечится пациент, а также предпочтения пациента (см. раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов с солидными опухолями или лимфопролиферативными злокачественными новообразованиями, если значения гемоглобина превышают 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует тщательно соблюдать рекомендации по адаптации дозы, приведённые в разделе «Способ применения и дозы», чтобы минимизировать потенциальный риск тромбоэмболических явлений. Также следует регулярно определять уровни тромбоцитов и гемоглобина.

Беременность Нет достоверных и хорошо изученных данных о применении Аранесп в период беременности. При исследовании на животных не было выявлено прямого вредного воздействия на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Не было выявлено влияния на фертильность. Следует с осторожностью назначать Аранесп беременным женщинам.

Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли Аранесп с грудным молоком человека. Риск для новорождённого/младенца исключать нельзя. Необходимо исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения Аранесп следует принимать, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Аранесп не имеет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или использовании других механизмов.

Лечение Аранеспом проводится только под контролем врача, имеющего опыт лечения указанных выше показаний. Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью Симптомы и последствия анемии могут варьироваться в зависимости от возраста, пола и общей тяжести заболевания; необходимо, чтобы врач оценил индивидуальное течение заболевания и состояние пациента. Для повышения гемоглобина до уровня не более 12 г/дл (7,5 ммоль/л) Аранесп следует вводить подкожно или внутривенно. Пациентам, которые не получают гемодиализ, препарат рекомендуется вводить подкожно, чтобы избежать проколов периферических вен. Следует тщательно следить за пациентами, чтобы убедиться в том, что применяется наименьшая одобренная эффективная доза Аранеспа для обеспечения адекватного контроля симптомов анемии, при этом концентрация гемоглобина поддерживается на уровне, не превышающем 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует проявлять осторожность при повышении дозы препарата Аранесп больным с хронической почечной недостаточностью. У больных со слабым ответом гемоглобина на Аранесп следует учитывать альтернативные причины слабого ответа (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Из-за вариабельности между пациентами иногда у пациента могут наблюдаться индивидуальные значения гемоглобина, которые ниже и выше желаемого уровня гемоглобина. Вариабельность гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы с учетом целевых пределов гемоглобина от 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует избегать длительного уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л); информация о соответствующей коррекции дозы в случаях, когда наблюдаются значения гемоглобина, превышающие 12 г/дл (7,5 ммоль/л), изложена ниже. Следует избегать подъема гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четырехнедельный период. Если это произойдет, следует провести соответствующую коррекцию дозы, как указано. Лечение Аранеспом делится на два этапа – фазу коррекции и поддерживающую фазу. Указания даются отдельно для взрослых и пациентов детского возраста. Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью Фаза коррекции: Начальная доза, которую вводят подкожно или внутривенно, составляет 0,45 мкг/кг массы тела одноразовой инъекцией 1 раз в неделю. Альтернативно пациентам, не находящимся на диализе, можно подкожно вводить последовательные начальные дозы одноразовой инъекцией: 0,75 мкг/кг 1 раз каждые две недели или 1,5 мкг/кг 1 раз в месяц. Если повышение уровня гемоглобина недостаточно (менее 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за четыре недели), следует увеличить дозу примерно на 25 %. Не следует увеличивать дозу чаще, чем 1 раз каждые четыре недели. Если повышение гемоглобина составляет более 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25 %. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы. Если уровень гемоглобина продолжает расти, дозу следует уменьшить примерно на 25 %. Если после уменьшения дозы гемоглобин продолжает расти, дозу следует временно отменить, пока гемоглобин не начнет снижаться, и в этот момент терапию следует возобновить при дозе, примерно на 25 % более низкой, чем предыдущая. Уровень гемоглобина следует измерять каждые одну-две недели, пока он не стабилизируется. После этого уровень гемоглобина можно измерять через большие интервалы. Поддерживающая фаза: Пациентам, находящимся на диализе, можно продолжать применять Аранесп как одноразовую инъекцию 1 раз в неделю или 1 раз каждые две недели. Пациентам, находящимся на диализе, которых переводят с режима дозирования Аранеспа 1 раз в неделю на режим дозирования через неделю, сначала следует назначить дозу, в два раза большую предыдущей дозы, которую вводили 1 раз в неделю. Пациентам, не находящимся на диализе, можно продолжать применять Аранесп как одноразовую инъекцию 1 раз в неделю, 1 раз каждые две недели или 1 раз в месяц. Пациентам, применяющим Аранесп 1 раз в две недели, после достижения желаемого уровня гемоглобина Аранесп можно вводить подкожно 1 раз в месяц, применяя начальную дозу, в два раза превышающую предыдущую дозу, которую вводили 1 раз каждые две недели. Дозу следует титровать в соответствии с необходимостью для поддержания желаемого уровня гемоглобина. Если для поддержания гемоглобина на желаемом уровне необходима коррекция дозы, рекомендуется корректировать дозу примерно на 25 %. Если повышение гемоглобина составляет более 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25 % в зависимости от скорости повышения. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы. Если уровень гемоглобина продолжает расти, дозу следует уменьшить примерно на 25 %. Если после уменьшения дозы гемоглобин продолжает расти, дозу следует временно отменить, пока гемоглобин не начнет снижаться, и в этот момент терапию следует возобновить при дозе, примерно на 25 % более низкой, чем предыдущая. После коррекции любой дозы или режима дозирования уровень гемоглобина следует проверять каждые одну-две недели. Изменения дозы в поддерживающей фазе лечения следует делать не чаще, чем каждые две недели. При смене пути введения следует применять ту же дозу и проверять уровень гемоглобина каждые одну-две недели, чтобы соответствующим образом скорректировать дозу для поддержания гемоглобина на желаемом уровне. Клинические исследования продемонстрировали, что взрослых пациентов, получающих r‑HuEPO один, два или три раза в неделю, можно переводить на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз в неделю или 1 раз через неделю. Начальную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) можно определить, разделив общую недельную дозу r‑HuEPO (МЕ/неделю) на 200. Начальную дозу Аранеспа, применяемую через неделю (мкг/через неделю), можно определить, разделив общую кумулятивную дозу r‑HuEPO, применяемую в течение двухнедельного периода, на 200. Из-за индивидуальной вариабельности для отдельных пациентов может возникнуть необходимость в титровании до оптимальных терапевтических доз. При переводе с r‑HuEPO на Аранесп каждые одну-две недели следует контролировать уровень гемоглобина и применять один и тот же путь введения. Дети с хронической почечной недостаточностью Лечение педиатрических пациентов в возрасте до 1 года не изучалось в рандомизированных клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Фаза коррекции: Для пациентов в возрасте от 1 года начальная доза, которую вводят подкожно или внутривенно, составляет 0,45 мкг/кг массы тела одноразовой инъекцией 1 раз в неделю. Альтернативно пациентам, не находящимся на диализе, можно подкожно вводить начальную дозу 0,75 мкг/кг массы тела одноразовой инъекцией 1 раз каждые две недели. Если повышение уровня гемоглобина недостаточно (менее 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за четыре недели), следует увеличить дозу примерно на 25 %. Не следует увеличивать дозу чаще, чем 1 раз каждые четыре недели. Если повышение гемоглобина составляет более 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25 % в зависимости от скорости повышения. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы. Если уровень гемоглобина продолжает расти, дозу следует уменьшить примерно на 25 %. Если после уменьшения дозы гемоглобин продолжает расти, дозу следует временно отменить, пока гемоглобин не начнет снижаться, и в этот момент терапию следует возобновить при дозе, примерно на 25 % более низкой, чем предыдущая. Уровень гемоглобина следует измерять каждые одну-две недели, пока он не стабилизируется. После этого уровень гемоглобина можно измерять через большие интервалы. Коррекция анемии у детей с применением Аранеспа 1 раз в месяц не изучалась. Поддерживающая фаза: Пациентам детского возраста старше 1 года в поддерживающей фазе можно продолжать применять Аранесп как одноразовую инъекцию 1 раз в неделю или 1 раз каждые две недели. Дети в возрасте < 6 лет могут нуждаться в более высоких дозах для поддержания гемоглобина, чем более старшие пациенты. Пациентам, находящимся на диализе, которых переводят с режима дозирования Аранеспа 1 раз в неделю на режим дозирования через неделю, сначала следует назначить дозу, в два раза большую предыдущей дозы, которую вводили 1 раз в неделю. Пациентам в возрасте от 11 лет, не находящимся на диализе, после достижения желаемого уровня гемоглобина при режиме дозирования 1 раз каждые две недели Аранесп можно вводить подкожно 1 раз в месяц, применяя начальную дозу, в два раза превышающую предыдущую дозу, которую вводили 1 раз каждые две недели. Клинические исследования продемонстрировали, что детей, получающих r‑HuEPO два или три раза в неделю, можно переводить на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз в неделю, а тех, кто получает r‑HuEPO 1 раз в неделю, можно переводить на лечение Аранеспом с режимом дозирования 1 раз через неделю. У детей начальную еженедельную дозу Аранеспа (мкг/неделю) можно определить, разделив общую недельную дозу r‑HuEPO (МЕ/неделю) на 240. Начальную еженедельную дозу Аранеспа следующей недели (мкг/неделю) можно определить, разделив общую дозу r‑HuEPO, применяемую в течение двух недель, на 240. Из-за индивидуальной вариабельности для отдельных пациентов может возникнуть необходимость в титровании до оптимальных терапевтических доз. При переводе с r‑HuEPO на Аранесп каждые одну-две недели следует контролировать уровень гемоглобина и применять один и тот же путь введения. Дозу следует титровать в соответствии с необходимостью для поддержания желаемого уровня гемоглобина. Если для поддержания гемоглобина на желаемом уровне необходима коррекция дозы, рекомендуется корректировать дозу примерно на 25 %. Если повышение гемоглобина составляет более 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели, дозу следует уменьшить примерно на 25 % в зависимости от скорости повышения. Если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы. Если уровень гемоглобина продолжает расти, дозу следует уменьшить примерно на 25 %. Если после уменьшения дозы гемоглобин продолжает расти, дозу следует временно отменить, пока гемоглобин не начнет снижаться, и в этот момент терапию следует возобновить при дозе, примерно на 25 % более низкой, чем предыдущая. Следует тщательно следить за пациентами, которые начинают диализ во время лечения Аранеспом, чтобы обеспечить адекватный контроль уровня гемоглобина. После коррекции любой дозы или режима дозирования уровень гемоглобина следует проверять каждые одну-две недели. Изменения дозы в поддерживающей фазе лечения следует делать не чаще, чем каждые две недели. При смене пути введения следует применять ту же дозу и проверять уровень гемоглобина каждые одну-две недели, чтобы соответствующим образом скорректировать дозу для поддержания гемоглобина на желаемом уровне. Лечение симптоматической анемии, вызванной химиотерапией, у онкологических пациентов У пациентов с анемией (например, концентрация гемоглобина ≤ 10 г/дл (6,2 ммоль/л)) Аранесп следует вводить подкожно, чтобы повысить уровень гемоглобина не более 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Симптомы и последствия анемии могут варьироваться в зависимости от возраста, пола и общей тяжести заболевания; необходимо, чтобы врач оценил индивидуальное течение заболевания и состояние пациента. Из-за вариабельности между пациентами иногда у пациента могут наблюдаться индивидуальные значения гемоглобина, которые ниже и выше желаемого уровня гемоглобина. Вариабельность гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы с учетом целевых пределов гемоглобина от 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Следует избегать длительного уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л); информация о соответствующей коррекции дозы в случаях, когда наблюдаются значения гемоглобина, превышающие 12 г/дл (7,5 ммоль/л), приводится ниже. Рекомендуемая начальная доза составляет 500 мкг (6,75 мкг/кг), которую вводят 1 раз каждые три недели; при режиме дозирования 1 раз в неделю можно вводить дозу 2,25 мкг/кг массы тела. Если клинический ответ пациента (слабость, ответ гемоглобина) является неадекватным через девять недель, дальнейшая терапия не может быть эффективной. Терапию Аранеспом следует прекратить примерно через четыре недели после окончания химиотерапии. После достижения терапевтической цели для отдельного пациента дозу следует уменьшить на 25‑50 %, чтобы для поддержания гемоглобина на уровне, контролирующем симптомы анемии, применять наименьшую одобренную дозу Аранеспа. Следует учитывать необходимость соответствующего титрования дозы между 500 мкг, 300 мкг и 150 мкг. Следует тщательно следить за пациентами; если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), дозу следует уменьшить примерно на 25‑50 %. Лечение Аранеспом следует временно прекратить, если уровень гемоглобина превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л). После снижения уровня гемоглобина до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) или ниже терапию следует возобновить при дозе, примерно на 25 % более низкой, чем предыдущая. При росте уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4 недели дозу следует уменьшить на 25‑50 %. Способ применения Пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, может самостоятельно делать подкожные инъекции Аранеспа, после получения соответствующего инструктажа от врача, медицинской сестры или фармацевта. Аранесп, 10, 30, 500 мкг, раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце, вводится подкожно или внутривенно, как описано выше. Необходимо менять места инъекций и медленно вводить препарат, чтобы избежать дискомфорта в месте инъекции. Аранесп поставляется готовым к применению в предварительно заполненных шприцах. Указания по применению, обращению и утилизации приведены в разделе «Особые меры предосторожности».

Аранесп можно назначать педиатрическим пациентам с хронической почечной недостаточностью в возрасте от 1 года. Лечение педиатрических пациентов в возрасте до 1 года не изучалось в рандомизированных клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»).

Максимальная доза Аранесп, которую можно безопасно применять однократно или многократно, не определена. Следствием терапии Аранесп может быть полицитемия, если внимательно не следить за уровнем гемоглобина и правильностью дозирования. Наблюдались случаи тяжелой артериальной гипертензии при передозировке Аранесп (см. раздел «Особенности применения»). В случае полицитемии Аранесп следует временно отменить (см. раздел «Способ применения и дозы»). При наличии клинических показаний можно провести флеботомию.

Резюме профілю безпеки Відомими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням Аранеспу, є гіпертензія, інсульт, тромбоемболічні явища, судоми, алергічні реакції, висип/еритема та істинна еритроцитарна аплазія (PRCA); див. розділ «Особливості застосування». У дослідженнях, в яких Аранесп вводили підшкірно, повідомлялося про біль у місці введення, що пов’язували з лікуванням. Дискомфорт у місці введення, як правило, мав помірний та тимчасовий характер і спостерігався переважно після першої ін’єкції. Перелік побічних реакцій Перелік побічних реакцій представлено нижче за системами органів та частотою. Частота визначається як: Дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна визначити, враховуючи наявні дані). Дані про пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (ХНН) та онкохворих пацієнтів представлені окремо та відображають профіль різних побічних реакцій у цих категорій пацієнтів. Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю Дані, представлені в контрольованих дослідженнях, включали 1357 пацієнтів, 766 пацієнтів, які отримували Аранесп, та 591 пацієнт, які отримували r‑HuEPO. У групі, яка отримувала Аранесп, 83 % пацієнтів перебували на діалізі, 17 % - не перебували на діалізі. Інсульт було ідентифіковано як побічну реакцію при додатковому клінічному дослідженні (TREAT, див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічні реакції, виявлені під час контрольованих клінічних досліджень та в післяреєстраційний період: Класифікація за системами органів за словником MedDRA Частота виникнення Побічна реакція З боку системи крові та лімфатичної системи Частота невідома 2 Істинна еритроцитарна аплазія З боку імунної системи Дуже часто Гіперчутливість а З боку нервової системи Часто Інсульт б Нечасто 1 Судоми З боку серця Дуже часто Артеріальна гіпертензія З боку судин Нечасто Тромбоемболічні явища в Нечасто 1 Діалізний тромбоз судин г З боку шкіри та підшкірної тканини Часто Висип/еритема ґ Частота невідома 2 Синдром Стівенса – Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, утворення пухирців, лущення шкіри Загальні порушення та реакції у місці введення Часто Біль у ділянці ін’єкції Нечасто 1 Синці в місці ін’єкції Кровотеча в місці ін’єкції Джерело: 5 рандомізованих подвійно сліпих досліджень, контрольованих активним препаратом порівняння (970200, 970235, 980117, 980202 та 980211), за винятком інсульту, що був визначений як побічна реакція, виявлена під час дослідження TREAT (дослідження 20010184). 1 Побічні реакції, виявлені в післяреєстраційний період: частота виникнення побічних реакцій визначалася за «потрійним правилом». 2 Частоту неможливо визначити на основі наявних даних. а До випадків гіперчутливості належать всі випадки гіперчутливості згідно з класифікацією MedDRA . б Випадки інсультів включають геморагічний інсульт (БТ), ішемічний інсульт, крововилив у мозок та прогресуючий ішемічний інсульт. в Тромбоемболічні випадки включають артеріальну емболію (БТ), тромбофлебіт, тромбоз, венозний тромбоз у кінцівках. г Діалізний тромбоз судин включає всі побічні реакції, пов’язані з діалізним тромбозом судин, згідно з класифікацією MedDRA . ґ Термін «висип/еритема» включає висип (БТ), висип зі свербежем, макульозний висип, кропив’янку, еритему. Онкохворі пацієнти Побічні реакції були визначені даними восьми рандомізованих подвійних сліпих плацебо‑контрольованих досліджень препарату Аранесп на когорті 4630 пацієнтів (2888 отримували Аранесп, 1742 – плацебо). У клінічних дослідженнях залучались пацієнти із щільними пухлинами (наприклад, раком легень, молочних залоз, товстої кишки, яєчників) та лімфоїдними злоякісними новоутвореннями (наприклад, лімфомою, множинною мієломою). Побічні реакції, виявлені під час контрольованих клінічних досліджень та в післяреєстраційний період: Класифікація за системами органів за словником MedDRA Частота виникнення Побічна реакція З боку імунної системи Дуже часто Гіперчутливість a З боку нервової системи Нечасто 1 Судоми З боку серця Часто Артеріальна гіпертензія З боку судин Часто Тромбоемболічні явища б , включаючи легеневу емболію З боку шкіри та підшкірної тканини Часто Висип/еритема в Частота невідома 2 Синдром Стівенса – Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, утворення пухирців, лущення шкіри Загальні порушення та реакції у місці введення Часто Набряк г Часто Біль у ділянці ін’єкції ґ Нечасто 1 Синці в місці ін’єкції Кровотеча в місці ін’єкції 1 Побічні реакції, виявлені в післяреєстраційний період: частота виникнення побічних реакцій визначалася за «потрійним правилом». 2 Частоту неможливо визначити на основі наявних даних. Джерело: 8 рандомізованих подвійно сліпих плацебо‑контрольованих досліджень (980291 – графік 1 і 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 та 20070782) a До випадків гіперчутливості належать всі випадки гіперчутливості згідно з класифікацією MedDRA . б Тромбоемболічні випадкивключають емболію (БТ), тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбоз яремної вени, венозний тромбоз, артеріальний тромбоз, венозний тромбоз в ділянці таза, периферійну емболію, емболію легень, а також тромбоз у пристрої від препаратів стандартного лікування. в Термін«висип» включає власне висип (БТ), висип зі свербежем, кропив’янку, папульозний висип, еритему, ексфоліативний висип, макуло-папульозний висип, везикульозний висип, а також пустульозний висип, що виникають внаслідок інфекцій та паразитарних захворювань під час стандартного лікування. г Термін «набряк» включає периферичний набряк (БТ), набряк, генералізований набряк, набряк, пов’язаний із захворюваннями серця, набряк обличчя. ґ Реакція у місці ін’єкції у вигляді болю включає власне біль у місці ін’єкції (БТ), біль у місці введення, біль у місці введення катетера, біль у місці введення та біль у місці проколювання судини. Окремі побічні реакції Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю У клінічному дослідженні TREAT повідомлялось про інсульт як часту побічну реакцію у пацієнтів з ХНН (див. розділ «Фармакодинаміка»). В окремих випадках повідомлялося про нейтралізуючу опосередковану антиеритропоетиновим антитілом істинну еритроцитарну аплазію (PRCA), пов’язану з терапією Аранеспом, переважно у хворих на ХНН, яким вводили лікарський засіб підшкірно. При діагностуванні PRCA терапію Аранеспом слід припинити, та пацієнтів не слід переводити на інший рекомбінантний еритропоетиновий білок (див. розділ «Особливості застосування»). Частота всіх реакцій гіперчутливості оцінювалася, за даними клінічного дослідження, як дуже часто у хворих на ХНН. Також реакції гіперчутливості спостерігалися дуже часто у групах плацебо. У ході післяреєстраційних досліджень траплялись випадки серйозних реакцій гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, набряк Квінке, алергічний бронхоспазм, висип та кропив’янку, пов’язані із застосуванням дарбепоетину альфа. Повідомлялося про серйозні побічні реакції з боку шкіри та підшкірної тканини, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або летальними (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів, що застосовували дарбепоетин альфа, траплялися судоми (див. розділ «Особливості застосування»). За даними клінічних випробувань частоту виникнення судом у пацієнтів з ХНН визначено як нечасту. У післяреєстраційний період у пацієнтів із ХНН, що перебувають на гемодіалізі, повідомлялося про випадки виникнення тромбозу судин (наприклад ускладнення судинного доступу, тромбоз у місці артеріовенозної фістули, тромбоз імплантату, тромбоз шунта, ускладнення артеріовенозної фістули тощо). Частота виникнення була встановлена на основі даних клінічних досліджень як нечасто. Онкохворі пацієнти Артеріальна гіпертензія спостерігалася в онкологічних хворих при застосуванні у постмаркетинговий період (див. розділ «Особливості застосування»). В онкологічних пацієнтів, як і в групах плацебо, частота, за даними клінічного дослідження, оцінювалась як часто. Реакції гіперчутливості спостерігалися в онкохворих пацієнтів при застосуванні у постмаркетинговий період. Частота усіх реакцій гіперчутливості в онкохворих пацієнтів оцінювалась, за даними клінічного дослідження, як дуже часто. Реакції гіперчутливості були також дуже часті у групах плацебо. Траплялись випадки серйозних реакцій гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, набряк Квінке, алергічний бронхоспазм, висип та кропив’янку, пов’язані із застосуванням дарбепоетину альфа. Повідомлялося про серйозні побічні реакції з боку шкіри та підшкірної тканини, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або летальними (див. розділ «Особливості застосування»). Судоми спостерігались у пацієнтів при застосуванні дарбепоетину альфа у постмаркетинговий період (див. розділ «Особливості застосування»). За даними клінічних випробувань частоту виникнення судом у пацієнтів із раком визначено як нечасту. Судоми часто спостерігалися в групах, що приймали плацебо. Педіатричні пацієнти з хронічною нирковою недостатністю Не було виявлено ніяких додаткових побічних реакцій у педіатричних пацієнтів з ХНН у порівнянні з раніше зареєстрованими побічними реакціями у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»). Повідомлення про підозрювані побічні реакції Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Звертаємося до працівників сфери охорони здоров’я із проханням повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції згідно з діючим законодавством.

3 лет.

Хранить в холодильнике (2 °C ‑ 8 °C). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. При отсутствии исследований несовместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать или применять в виде инфузии с другими лекарственными препаратами.

25 мкг/мл Предварительно заполненный шприц 0,4 мл № 1 в блистере в коробке. 100 мкг/мл Предварительно заполненный шприц 0,3 мл № 1 в блистере в коробке. 500 мкг/мл Предварительно заполненный шприц 1,0 мл № 1 в блистере в коробке.

По рецепту.

Амджен Европа Б.В.

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.