Аралет 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АРАЛЕТ (ARALET)

действующее вещество: летрозол ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный; натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка: Опадрай желтый 02B38014: гипromеллоза (Е 464), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), тальк, макрогол, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглой формы двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки желтого цвета.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат. В случае, если рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (прежде всего андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток. Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентрации в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды. У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не зафиксировано. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона T 4 и T 3.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее время достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t max ) составляет 1 час при приёме летрозола натощак и 2 часа – при приёме с пищей; средняя максимальная концентрация летрозола в плазме крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приёме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приёма пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах почти – 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизменённого активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объём распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CL m ) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/час). Было выявлено, что изофер менты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизменённого препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым женщинам-добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14 С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9 %. Не менее 75 % радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8 % дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % – на два других неидентифицированных метаболита и 6 % – на неизменённый летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2-4 суток. После ежедневного приёма 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приёма той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчётов, исходя из величин, зарегистрированных после приёма однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит. Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя A U C. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения A U C увеличились приблизительно в 3,8 и 12 раза вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику летрозола. Нарушение функции почек. В процессе исследований, проводимых с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой глюкуронидных конъюгатов его карбинолового метаболита не изменялись после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в исследованиях оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/ВC2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR/ВC3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С min ). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или ухудшение функции почек. Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена. Нарушение функции печени. В подобном исследовании, проведённом с участием лиц с различным состоянием функции печени, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда — Пью) средние величины AUC были на 37 % выше, чем у здоровых женщин-добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациенток без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс С по шкале Чайлда — Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и период полувыведения (t ½ ) на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых женщин-добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжёлыми нарушениями функции печени ожидается более высокий уровень летрозола, чем у пациенток без тяжёлой дисфункции печени. Итак, препарат Аралет следует с осторожностью применять пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции печени, взвешивая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. Доклинические данные по безопасности. В различных доклинических исследованиях безопасности, проведённых на стандартных видах животных, не было выявлено никаких признаков системной токсичности или токсичности для органов-мишеней. Летрозол продемонстрировал низкую степень острой токсичности у грызунов при экспозиции до 2000 мг/кг. У собак возникали признаки умеренной токсичности при дозе летрозола 100 мг/кг. В исследованиях токсичности повторных доз на крысах и собаках в возрасте до 12 месяцев основные полученные результаты можно объяснить фармакологическим действием соединения. Уровень дозы, при котором не возникало побочного действия, составлял 0,3 мг/кг для обоих видов животных. Пероральное введение летрозола самкам крыс приводило к снижению коэффициентов спаривания и беременности, а также к увеличению доимплантационных потерь. Исследования мутагенного потенциала летрозола in vitro и in vivo не выявили никаких признаков генотоксичности. В исследовании канцерогенности на крысах у самцов не было выявлено никаких опухолей, связанных с воздействием летрозола. У самок крыс снижалась частота возникновения доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы при применении всех доз летрозола. В исследовании канцерогенности на мышах у самцов мышей не было выявлено никаких опухолей, связанных с воздействием летрозола. У самок мышей наблюдалось в целом дозозависимое увеличение частоты возникновения доброкачественных гранулёзо-тека-клеточных опухолей яичников при применении всех исследуемых доз летрозола. Считается, что эти опухоли связаны с фармакологическим подавлением синтеза эстрогенов и могут быть следствием повышения уровня ЛГ вследствие снижения уровня циркулирующих эстрогенов. Летрозол был эмбриотоксичным и фетотоксичным для беременных крыс и кроликов после перорального применения в клинически значимых дозах. У крыс, имевших живые плоды, наблюдалось увеличение частоты пороков развития плода, в частности куполообразной головы и сращения шейных/центральных позвонков. У кроликов повышенной частоты пороков развития плода не наблюдалось. Неизвестно, был ли это косвенный результат фармакологического действия (подавление биосинтеза эстрогена), или прямое воздействие препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в period беременности или кормления грудью»). Доклинические наблюдения ограничивались изучением известного фармакологического действия летрозола, которое является единственной проблемой безопасности для человека, определённой в исследованиях на животных. Клинические характеристики.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период. • Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет. • Терапия первой линии гормонозависимого распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. • Лечение распространённых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предшествующую терапию антиэстрогенами. • Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство. Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. · Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода. · Беременность, период кормления грудью. · Женщины репродуктивного возраста.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP450, не влиял на концентрацию летрозола в плазме крови. Влияние мощных ингибиторов CYP450 неизвестно. На данный момент клинического опыта применения лекарственного средства Аралет в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, нет. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются концентрации летрозола в плазме. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами. In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и, умеренно, CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидогрел).

Нарушение функции почек Нет данных о применении препарата для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения. Нарушение функции печени У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и t ½ летрозола примерно вдвое дольше, чем у здорового человека. Такие пациентки нуждаются в более внимательном наблюдении (см. раздел «Фармакологические свойства»). Влияние на кости Поскольку Аралет является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом у женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например, провести DEXA-сканирование в начале лечения. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). При необходимости следует начать лечение остеопороза; во время терапии летрозолом пациенткам требуется тщательное наблюдение. Менопаузальный статус У пациенток с неустановленным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Аралет определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Принимать препарат Аралет должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом. Тендинит и разрыв сухожилия. Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) в отношении поражённого сухожилия (см. р. «Побочные реакции»). Другие предостережения Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Аралет и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих препаратов, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациенткам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста. Аралет следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом (см. раздел «Особенности применения»). Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали лекарственное средство Аралет. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четко установленный постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства. Беременность. На основании опыта применения препарата у людей, включающего отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Аралет может вызывать врожденные пороки развития при его применении во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Аралет противопоказано для применения в период беременности (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства»). Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяются ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя. Лекарственное средство Аралет противопоказано для применения во время грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях — сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взрослые, в т. ч. пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение летрозолом должно продолжаться в течение 5 лет или до наступления рецидива заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на приём тамоксифена в течение 3 лет). В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Аралет следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточный, следует прекратить терапию препаратом и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения. Во время предоперационного лечебного периода рекомендуется регулярный контроль за прогрессированием заболевания. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Аралет детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозированию. Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о пациентках с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду — Пью) требуют тщательного наблюдения. Способ применения: Аралет следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата. Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, превышающей рекомендованную 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Сообщалось об отдельных случаях передозировки препарата Аралет. Специфического лечения при передозировке неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Общий обзор профиля безопасности Частоту нежелательных реакций лекарственного средства Аралет определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе исследований. Примерно у одной трети пациентов, получавших летрозол для лечения метастазов, и примерно у 80 % пациентов, получавших адъювантную терапию, а также расширенную адъювантную терапию, наблюдались побочные реакции. Большинство побочных реакций возникали в течение первых нескольких недель лечения. В исследованиях чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, утомляемость, повышенное потоотделение и тошнота. Кроме того, при применении лекарственного средства Аралет могут возникнуть такие серьёзные побочные реакции: нарушения со стороны скелета, в том числе остеопороз и/или переломы костей, и сердечно-сосудистые нарушения (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические нарушения). Частота этих нежелательных реакций указана в таблице 1. Побочные явления указаны по частоте возникновения, первыми указаны наиболее распространённые. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 1 Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто Инфекции мочевыделительной системы Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы Нечасто Боль в опухолевых очагах (1) Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Лейкопения Со стороны иммунной системы Частота неизвестна Анафилактические реакции Нарушения метаболизма и питания Очень часто Гиперхолестеринемия Часто Снижение аппетита, повышение аппетита Психические нарушения Часто Депрессия Нечасто Тревожность (включая нервозность), раздражительность Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение Нечасто Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гиперестезию), нарушения вкусовых ощущений, инсульт, синдром запястного канала Со стороны органов зрения Нечасто Катаракта, раздражение глаза, затуманивание зрения Со стороны сердца Часто Усиленное сердцебиение (1) Нечасто Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда) Сосудистые нарушения Очень часто Горячие приливы Часто Артериальная гипертензия Нечасто Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен) Редко Лёгочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Нечасто Одышка, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота, рвота, диспепсия (1), запор, диарея, боль в животе Нечасто Стоматит (1), сухость во рту Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Повышение уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха Частота неизвестна Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Повышенное потоотделение Часто Алопеция, сыпь (включая эритематозную, макулопапулёзную, псориатическую и везикулярную сыпь), сухость кожи Нечасто Зуд, крапивница Частота неизвестна Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отёк Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия Часто Боль в мышцах, боль в костях (1), остеопороз, переломы костей, артрит Частота неизвестна Синдром щёлкающего пальца Нечасто Тендинит Редко Разрыв сухожилия Со стороны мочевыделительной системы и почек Нечасто Повышенная частота мочеиспускания Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто Вагинальное кровотечение Нечасто Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость (включая астению, недомогание) Часто Периферический отёк, боль в груди Нечасто Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отёк Исследования Часто Увеличение массы тела Нечасто Уменьшение массы тела (1) Только при лечении метастатического поражения. О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличающейся частотой в условиях адъювантного лечения. Таблица 2 Адъювантная терапия препаратом Аралет по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Нежелательные побочные реакции Аралет, частота явлений Тамоксифен, частота явлений N=2448 N=2447 В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) В течение лечения (медиана 5 лет) В любое время после рандомизации (медиана 8 лет) Перелом костей 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 % Остеопороз 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 % Тромбоэмболические явления 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 % Инфаркт миокарда 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 % Гиперплазия эндометрия/рак эндометрия 0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 % Примечание. В течение лечения включает 30 дней после последней дозы. В любое время − включает период дальнейшего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения. Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах. Таблица 3 Последовательное лечение по сравнению с монотерапией препаратом Аралет: нежелательные явления, частота которых значимо различалась Побочные реакции Монотерапия препаратом Аралет Аралет->тамоксифен Тамоксифен->Аралет N=1535 N=1527 N=1541 5 лет 2 года->3 года 2 года->3 года Переломы костей 10,0 % 7,7 %* 9,7 % Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия 0,7 % 3,4 %** 1,7 %** Гиперхолестеринемия 52,5 % 44,2 %* 40,8 %* Горячие приливы 37,6 % 41,7 %** 43,9 %** Вагинальное кровотечение 6,3 % 9,6 %** 12,7 %** * Значимо меньше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет. ** Значимо больше, чем в группе монотерапии препаратом Аралет. Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций Нежелательные реакции со стороны сердца В условиях адъювантного лечения, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщали о следующих нежелательных явлениях в отношении препарата Аралет и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %). В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали о следующих нежелательных явлениях для препарата Аралет (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приёма 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %). Частота явлений, отмеченных*, статистически значимо различалась в двух группах лечения. Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2. В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения препаратом Аралет (переломы костей – 10,4 % и остеопороз – 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составила 5 лет для препарата Аралет по сравнению с 3 годами для плацебо. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

5 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой, с маркировкой на украинском языке. По 3 блистеров в картонной пачке.

По рецепту. Заявитель. Зентива, а.о. Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности. Прага-10 Долни Мехолупы, У Кабеловны 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.

Генефарм СА.

18-й км Маратонос Авеню, 15351, Паллини Аттики, Греция. В случае возникновения нежелательных явлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 И, тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес PV-Ukraine@zentiva.com .