Апсибин 500 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АПСИБИН (APCIBIN) Состав: действующее вещество: capecitabine; 1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина; вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH112), гипромеллоза (6 cps), лактоза безводная DCL22, магния стеарат, опадрай розовый 03A540004 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)) – для таблеток по 150 мг, опадрай розовый 03A540003 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)) – для таблеток по 500 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые с гравировкой «150» с одной стороны и «RDY» с другой; таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые с гравировкой «500» с одной стороны и «RDY» с другой.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C06.

Капецитабин — нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения — фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом. Данные свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путём блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействие на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м 2 /сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) на 1-й и 14-й день были сходными. На 14-й день показатель AUC 5-ФУ был на 30 – 35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита. Всасывание После перорального приёма капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего подвергается его биотрансформации в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Приём пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приёма пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день максимальные концентрации Cmax капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Tmax равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг ч·мкг/мл соответственно. Распределение Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связывание с белками крови (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %. Метаболизм Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счёт тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составило 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раз выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли. Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного – дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропиоказой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выявляется в моче. Этот процесс протекает под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина. Выведение Период полувыведения (T1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5 %, с калом – 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % принятой дозы. Примерно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Комбинированная терапия В исследованиях фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР. Фармакокинетика в особых клинических группах. Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м 2 два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ. Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек. При различной степени (от лёгкой до тяжёлой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизменённого препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % – при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. Пациенты пожилого возраста. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациентов (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек. Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м 2 капецитабина два раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36 %, а AUC – на 24 % по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). А также для ФБАЛ пациенты японской национальности имели Cmax капецитабина ниже на 25 % и AUC ниже на 34 % по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ). Клинические характеристики.

Рак молочной железы: - местный распространённый или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда; - местный распространённый или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами. Рак толстой кишки, колоректальный рак: - рак толстой кишки в адъювантной терапии хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку); - метастатический колоректальный рак. Рак желудка: препарат для первой линии лечения распространённого рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

- Тяжёлые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. - Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу. - Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). - Период беременности и кормления грудью. - Пациенты с тяжёлой лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией. - Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени. - Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). - Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами). - Противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации. Особые меры безопасности. Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при её наличии.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Бривудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 недель между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина. Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения препаратом. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и МНО на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это свидетельствует о том, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином). Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Фолиновая кислота/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности лекарственного средства: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м 2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально два раза в сутки) – лишь 2000 мг/м 2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами. Антациды. Изучали влияние антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксид алюминия и магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют. Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с possible снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола. Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м 2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м 2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м 2 в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии. Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м 2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м 2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном, в период с понедельника по пятницу, 6-недельном курсе лучевой терапии. Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины. Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов при наличии оксалиплатина. Взаимодействие «лекарственное средство – пища». Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы принимать капецитабин в течение 30 минут после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать лекарственное средство во время еды. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания препарата.

Дозозалежная токсическая действие. Дозозависимое токсическое действие проявляется в виде диареи, боли в животе, тошноты, стоматита, синдрома кисти-стопы (известного как ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены лекарственного средства, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея. За пациентами с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восполнение потери электролитов при дегидратации. По показанию как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC CTC, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекация ночью; диарея III степени — как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу лекарственного средства следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и проводить коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение капецитабином необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений проводить при необходимости. Ладонно-подошвенный синдром. Ладонно-подошвенный синдром также известен как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, либо периферическая эритема, вызванная химиотерапией. Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (II степени или выше) может в конечном итоге привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин. Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию «Torsades de Pointes» и брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность. Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии. Следует соблюдать осторожность у пациентов с имеющейся гипо- или гиперкальциемией. Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении капецитабина пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, такими как, например, метастазы в головной мозг или невропатия, необходимо проявлять осторожность. Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушением электролитного баланса необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения. Антикоагулянты — производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия при однократном применении варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 8-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате ингибирования капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта. Бривудин. Бривудин нельзя одновременно применять с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часов после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае случайного приема бривудина пациентам, получающим лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации. Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности препарата у больных с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно контролировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ. Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина — 30-50 мл мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Активность ДПД снижает скорость катаболизма 5-фторурацила. В связи с этим у пациентов с дефицитом активности ДПД повышается риск токсических реакций, связанных с применением фторпиримидинов, что включает, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсические реакции, связанные с дефицитом ДПД, обычно возникают во время первого цикла лечения или после повышения дозы. Полный дефицит ДПД Полный дефицит ДПД возникает редко (у 0,01-0,5 % лиц европеоидной расы). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью. Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску опасных для жизни или летальных токсических реакций и им не следует применять лекарственное средство Апсибин. Частичный дефицит ДПД Частичный дефицит ДПД, по оценкам, наблюдается у 3-9 % лиц европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск развития тяжелой и опасной для жизни токсичности. Следует рассмотреть возможность использования более низкой начальной дозы для таких пациентов с целью ограничения риска возникновения серьезной токсичности. Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который необходимо учитывать вместе с другими рутинными мерами по снижению дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что вариации DPYD*2A, c. 1679T>G приводят к большему снижению ферментной активности с более высоким риском развития побочных реакций среди других видов вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность в настоящее время неопределенно. Таким образом, в случае отсутствия серьезных токсических реакций последующие дозы препарата могут быть увеличены при условии тщательного контроля состояния пациента. Тестирование для выявления дефицита ДПД Рекомендуется проводить тестирование по параметрам фенотипа и/или генотипа до начала лечения лекарственным средством, несмотря на неопределенность относительно оптимальной методики тестирования перед назначением такого лечения. Следует принимать во внимание применимые клинические рекомендации. У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, получавших лечение капецитабином, а также у пациентов с негативным результатом теста на наличие специфических DPYD вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей для жизни токсичности, подобные острой передозировке (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II–IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности. Генотипические характеристики дефицита ДПД Тестирование на редкие мутации гена DPYD до начала лечения может выявлять пациентов с дефицитом ДПД. Четыре варианта генотипа DPYD — c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 — могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелых или опасных для жизни токсических реакций. Некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в генетическом локусе DPYD (например, комбинации этих четырех вариантов с по меньшей мере одним аллельным геном c.1905+1G>A или c.1679T>G) могут вызвать полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД. Пациенты с некоторыми известными гетерозиготными DPYD вариациями (в том числе вариации DPYD*2A, c. 1679T>G, c. 2846A>T и c. 1236G>A/HapB3) подвержены повышенному риску развития тяжелых токсических реакций при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A гена DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, 1,1 % — для c.2846A>T, 2,6-6,3 % — для вариантов c.1236G>A/HapB3 и от 0,07 до 0,1 % — для c.1679T>G. Данные о частоте указанных четырех вариантов DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. В настоящее время эти четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими в популяциях африканского (афроамериканского) или азиатского происхождения. Фенотипические характеристики дефицита ДПД Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется до начала лечения измерять в плазме крови концентрации эндогенного субстрата ДПД — урацила (U). Повышенные концентрации урацила до лечения связаны с повышенным риском развития токсических реакций. Несмотря на отсутствие четких пороговых значений уровней урацила, по которым определяют полный и частичный дефицит ДПД, уровни урацила в крови ≥ 16 нг/мл и <150 нг/мл должны рассматриваться как указывающие на частичный дефицит ДПД и могут быть связаны с повышенным риском развития токсических реакций во время лечения фторпиримидинами. Уровни урацила в крови ≥ 150 нг/мл должны рассматриваться как указывающие на полный дефицит ДПД и могут быть связаны с риском развития опасных для жизни или летальных токсических реакций во время лечения фторпиримидинами. **Важно:** Нарушение функции почек ассоциируется с повышенным уровнем урацила в крови, что может привести к ложному диагнозу дефицита ДПД и, как следствие, к назначению недостаточной дозы капецитабина. Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговицы, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения. Тяжелые кожные реакции. Применение лекарственного средства Апсибин может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в процессе применения препарата. Поскольку лекарственное средство содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин. Таблетки препарата Апсибин не следует измельчать или разрезать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разрезанными таблетками препарата Апсибин могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность в период лечения капецитабином. При наступлении беременности в период лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы капецитабина. Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнёршами детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение лекарственного средства Апсибин может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять лекарственное средство Апсибин.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на лактацию или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, получающих грудное молоко, неизвестен, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Фертильность

Данные о влиянии капецитабина на фертильность отсутствуют. В базовые исследования применения лекарственного средства Апсибин были включены только те женщины детородного возраста и мужчины, которые соглашались применять принятые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в период исследования и в соответствующий срок после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Лекарственное средство оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Лекарственное средство Апсибин может вызывать головокружение, слабость и тошноту.

Препарат может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения. Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Дозирование

Лекарственный препарат Апсибин в таблетках принимать перорально, не позднее чем через 30 минут после приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой. Таблетки не следует измельчать или делить.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Следует соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендованная начальная суточная доза капецитабина при адъювантной терапии составляет 2500 мг/м 2 поверхности тела, применять в виде трёхнедельных циклов; принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего сделать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу капецитабина распределять на два приёма (по 1250 мг/м 2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендованная общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом рекомендованная начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м 3 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикацию пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводить перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м 2 в день 1-й) рекомендованная начальная доза составляет 800 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение биологического препарата бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации следует назначать пациентам, получающим капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, до начала введения цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина рассчитывать по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы капецитабина 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2.

Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы капецитабина 1250 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 1

Площадь поверхности тела (м 2) | Доза 1250 мг/м 2 (дважды в сутки) | Полная доза 1250 мг/м 2 | Количество таблеток по 150 мг и/или по 500 мг на каждый приём (утром и вечером) | Сниженная доза (75 %) 950 мг/м 2 | Сниженная доза (50 %) 625 мг/м 2 | Доза 1 на приём (мг) 150 мг 500 мг | Доза 1 на приём (мг) | Доза на 1 приём (мг)

≤ 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27-1,38 1650 1 3 1300 800 1,39-1,52 1800 2 3 1450 950 1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥ 2,19 2800 2 5 2150 1450

Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы капецитабина 1000 мг/м 2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Площадь поверхности тела (м 2) | Доза 1000 мг/м 2 (дважды в сутки) | Полная доза 1000 мг/м 2 | Количество таблеток по 150 мг и/или по 500 мг на каждый приём (утром и вечером) | Сниженная доза (75 %) 750 мг/м 2 | Сниженная доза (50 %) 500 мг/м 2 | Доза на 1 приём (мг) 150 мг 500 мг | Доза на 1 приём (мг) | Доза на 1 приём (мг)

≤ 1,26 1150 1 2 800 600 1,27-1,38 1300 2 2 1000 600 1,39-1,52 1450 3 2 1100 750 1,53-1,66 1600 4 2 1200 800 1,67-1,78 1750 5 2 1300 800 1,79-1,92 1800 2 3 1400 900 1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥ 2,19 2300 2 4 1750 1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы лекарственного средства (прерыванием лечения или уменьшением дозы препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем её не увеличивают. При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьёзными или могут угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу лекарственного средства.

Пациентов, получающих лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить при развитии токсических реакций средней тяжести или тяжёлых. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно, а следует продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 х 10 9 /л и/или тромбоцитов < 100 х 10 9 /л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10 9 /л или тромбоцитов <75 × 10 9 /л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Схема снижения дозы капецитабина (трёхнедельный цикл или непрерывное лечение)

Таблица 3

Степени токсичности* | Изменения дозы препарата в течение курса терапии | Коррекция дозы препарата для следующего цикла (% начальной дозы)

• Степень I | Дозу не изменять | Дозу не изменять
• Степень II — при первом появлении признаков токсичности | Приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1 | 100 %
• при втором появлении признаков токсичности | | 75 %
• при третьем появлении признаков токсичности | | 50 %
• при четвёртом появлении признаков токсичности | Отменить препарат | Не применять
• Степень III — при первом появлении признаков токсичности | Приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1 | 75 %
• при втором появлении признаков токсичности | | 50 %
• при третьем появлении признаков токсичности | Отменить препарат | Не применять
• Степень IV — при первом появлении признаков токсичности | Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1 | 50 %
• при втором появлении признаков токсичности | Отменить препарат | Не применяется

* в соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общими критериями оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0.

Информацию о синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трёхнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трёхнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств. В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению. В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина.

Указанные рекомендации относятся ко всем показаниям к применению и всем группам пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофту–Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или I степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с таковой в общей популяции. Для пациентов с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % стандартной (1250 мг/м 2). Для пациентов с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м 2 не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендован тщательный мониторинг и немедленная отмена лечения, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до показателя менее 30 мл/мин лечение капецитабином необходимо прекратить.

Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчёту дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции III и IV степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у молодых пациентов. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами более молодого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Апсибин в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (950 мг/м 2 дважды в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом, дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м 2 дважды в сутки. Расчёты приведены в таблице 2.

Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучались.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке толстой кишки в адъювантной терапии является сопоставимым. Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия. Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина (см. таблицу 4), были получены в клинических исследованиях монотерапии капецитабином (см. таблицу 5) и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений. Монотерапия капецитабином

Ниже в таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе.

Резюме побочных реакций, ассоциированных с капецитабином, у пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии

Таблица 4

Система органов | Очень часто, всех степеней | Часто, всех степеней | Нечасто | Тяжелые и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени) или медицински значимые побочные реакции | Редко/очень редко (реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационном периоде)

Инфекции и инвазии – Герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей | Сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, зубной абсцесс | –

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования – – Липома –

Со стороны системы крови и лимфатической системы – Нейтропения, анемия | Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени –

Со стороны иммунной системы – – Гиперчувствительность | Ангионевротический отек

Со стороны обмена веществ, метаболизма – Анорексия | Дегидратация, снижение массы тела | Сахарный диабет, гипокалиемия, нарушение аппетита, недостаточность питания, гипертриглицеридемия –

Психические расстройства – Бессонница, депрессия | Спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, угнетенное настроение, снижение либидо –

Со стороны нервной системы – Головная боль, заторможенность, головокружение, парестезия, извращение вкуса | Афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушения равновесия, сенсорные нарушения, периферическая нейропатия | Токсическая лейкоэнцефалопатия (очень редко)

Со стороны органов зрения – Слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения | Снижение остроты зрения, диплопия | Стеноз слезного протока (редко), нарушения роговицы (редко), кератит (редко), точечный кератит (редко)

Со стороны органов слуха и лабиринта уха – – Вертиго (головокружение), боль в ушах –

Со стороны сердца – – Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, учащенное сердцебиение | Фибрилляция желудочков (редко), удлинение интервала QT (редко), полиморфная желудочковая тахикардия [Torsade de pointes] (редко), брадикардия (редко), вазоспазм (редко)

Со стороны сосудов – Тромбофлебит | Тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода –

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения – Одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея | Тромбоэмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке –

Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе | Желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту | Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях –

Со стороны гепатобилиарной системы – Гипербилирубинемия, отклонения от нормы со стороны биохимических показателей функции печени | Желтуха | Печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии* | Высыпания, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулезная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушения пигментации, нарушения со стороны ногтей | Пузыри, язвы на коже, сыпь, крапивница, реакция фотосенсибилизации, ладонная эритема, отек лица, пурпура, рецидив побочных эффектов лучевой терапии | Кожная красная волчанка (редко), тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко)

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани – Боль в конечностях, боль в спине, артралгия | Отек суставов, боль в костях, боль в области лица, ригидность опорно-двигательной системы, мышечная слабость –

Со стороны почек и мочевыделительной системы – – Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, увеличение уровня креатинина в крови –

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез – – Вагинальные кровотечения –

Общие нарушения и реакции в месте введения Повышенная утомляемость, общая слабость | Гипертермия, периферический отек, общее недомогание, боль в грудной клетке | Отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела –

* На основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может иногда привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия

Ниже в таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению, на основе данных безопасности более чем у 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с более высокой частотой («очень часто» или «часто») в любом из основных клинических исследований, и включены в таблицу только тогда, когда они отличались от тех, что наблюдались при монотерапии капецитабином, или возникали чаще, чем при монотерапии капецитабином (см. таблицу 4). Нечастые побочные реакции, наблюдавшиеся при применении капецитабина в составе комбинированной терапии, согласуются с побочными реакциями, зарегистрированными при монотерапии капецитабином, или при монотерапии другим лекарственным средством такой комбинации (в публикациях и/или в соответствующей Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства).

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении лекарственного средства Апсибин.

Резюме НПР, ассоциированных с капецитабином, зарегистрированных у пациентов, получавших капецитабин в составе комбинированной терапии, в дополнение к реакциям, возникавшим при монотерапии капецитабином или наблюдавшимся чаще, чем при монотерапии капецитабином

Таблица 5

Система органов | Очень часто, всех степеней | Часто, всех степеней | Редко/очень редко (опыт пострегистрационного применения)

Инфекции и инвазии – Опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция*, герпес слизистой оболочки полости рта | –

Со стороны системы крови и лимфатической системы Нейтропения*, лейкопения*, анемия*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения | Угнетение функции костного мозга, фебрильная нейтропения* | –

Со стороны иммунной системы – Гиперчувствительность | –

Со стороны обмена веществ, метаболизма – Снижение аппетита | Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия | –

Психические расстройства – Нарушения сна, тревожность | –

Со стороны нервной системы Парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль | Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакция гиперчувствительности, гипестезия | –

Со стороны органов зрения Усиленное слезотечение | Нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушения зрения, нечеткость зрения | –

Со стороны органов слуха и лабиринта уха – Звон/шум в ушах, ухудшение слуха | –

Со стороны сердца – Фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда | –

Со стороны сосудов Отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, эмболия* и тромбоз | Гиперемия, артериальная гипотензия, гипертонический криз, приливы, флебит | –

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Боль в горле, дизестезия глотки, ангина | Икота, боль в горле и гортани, дисфония | –

Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор, диспепсия | Кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижней части живота, дизестезия полости рта, парестезия полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе | –

Со стороны гепатобилиарной системы – Отклонения уровня функциональных печеночных тестов | –

Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция, нарушения со стороны ногтей | Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость | –

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Миалгия, артралгия, боль в конечностях | Боль в челюсти, мышечные спазмы, тоническое сокращение жевательных мышц (тризм), мышечная слабость | –

Со стороны почек и мочевыводящих путей – Гематурия, протеинурия, снижение почечного клиренса креатинина, дизурия | Острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (редко)

Общие расстройства Пирексия, слабость, вялость*, чувствительность к повышенной температуре | Воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела*, инфузионные реакции, реакция в месте инъекции, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции | –

Повреждения (травмы, раны), отравления и процедурные осложнения – Ушиб | –

* Для каждого срока подсчет частоты осуществляли с учетом побочных реакций всех степеней. Для реакций, отмеченных знаком «*», подсчет частоты возникновения базировался только на побочных реакциях III–IV степени. Побочные реакции указаны в соответствии с наивысшей частотой их возникновения, выявленной в любом из основных исследований с применением капецитабина в составе комбинированного режима терапии.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака толстой кишки, лечения метастатического колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался у 53-60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м 2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Метаанализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201-288).

С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, удовлетворительный исходный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось почти у 50 % пациентов. По результатам метаанализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. С снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапный летальный исход.

Энцефалопатия

Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Ангионевротический отек

Пациенту следует незамедлительно обратиться к врачу при появлении любого из перечисленных симптомов (может потребоваться срочное медицинское лечение): отеки преимущественно лица, губ, языка или горла, затрудняющие глотание или дыхание, зуд и сыпь. Это может быть признаком отека Квинке. Редкие побочные реакции (могут затрагивать до 1 из 1000 человек) включают: ангионевротический отек (отек преимущественно лица, губ, языка или горла, зуд и сыпь).

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований продемонстрировал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % – у пациентов без нарушения функции почек (N=268), 41 % – у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54 % – у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалось преждевременное прекращение лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с почечной недостаточностью легкой степени.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг. По 10 таблеток в блистере. По 1 или 6 блистеров в картонной коробке. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг. По 10 таблеток в блистере. По 1 или 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, ФТО-7

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕЗ, Дювваду, Визакхапатнамский округ, Андхра-Прадеш, 530046, Индия