Апро 125 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АПРО (APRO)

действующее вещество: аprepitant; 1 капсула твёрдая содержит 80 мг или 125 мг апрепитанта; вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая (сфера 500) (Е 460), гидроксипропилцеллюлоза (E 463), натрия лаурилсульфат; оболочка капсулы по 80 мг – желатин, титана диоксид (Е 171); оболочка капсулы по 125 мг – желатин, титана диоксид (Е 171); оксид железа красный (Е 172).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 80 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы размером 2 с белым корпусом и крышечкой, содержащие гранулы от белого до почти белого цвета; капсулы по 125 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы размером 1 с белым корпусом и розовой крышечкой, содержащие гранулы от белого до почти белого цвета.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Другие противорвотные средства. Код АТХ A04A D12.

Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK 1) с высокой степенью сродства к субстанции Р (нейропептиду Р из семейства тахикининов) человека. Дополнительные скрининговые исследования показали, что апрепитант был по меньшей мере в 3000 раз селективнее по отношению к рецепторам NK 1 по отношению к другому ферменту, переносчику ионного канала и локализации рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются объектами для проведения терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Антагонисты NK 1-рецепторов вследствие действия на центральную нервную систему подавляют рвотный рефлекс, вызванный цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека с применением апрепитанта было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK 1-рецепторами мозга. Действие апрепитанта на центральную нервную систему довольно продолжительно, он подавляет острую и отсроченную фазу рвотного рефлекса, вызванного цисплатином, и увеличивает противорвотную активность антагониста 5HT 3-рецепторов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона, направленную против рвоты, вызванной цисплатином.

Абсорбция. Средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитанта составляет 67 % для капсулы 80 мг и 59 % для капсулы 125 мг. Средняя максимальная плазменная концентрация (С max) апрепитанта достигается примерно через 4 часа (t max). Пероральный приём капсулы со стандартным завтраком, составляющим примерно 800 ккал, приводит к повышению AUC апрепитанта на 40 %. Это повышение считается не имеющим клинической значимости. Фармакокинетика апрепитанта в пределах диапазона клинических доз носит нелинейный характер. У здоровых взрослых молодого возраста повышение AUC 0-∞ было на 26 % больше, чем пропорционально дозе, при применении однократных доз 80 мг и 125 мг после приёма пищи. После перорального приёма однократной дозы апрепитанта 125 мг в день 1 и 80 мг один раз в сутки в дни 2 и 3 показатель AUC 0-24 ч (среднее ± СО) составляет 19,6 ± 2,5 мкг × ч/мл и 21,2 ± 6,3 мкг × ч/мл в дни 1 и 3 соответственно. С max составила 1,6 ± 0,36 мкг/мл и 1,4 ± 0,22 мкг/мл в дни 1 и 3 соответственно. Распределение. Апрепитант активно, в среднем на 97 %, связывается с белками плазмы крови. Средняя геометрическая величина кажущегося объёма распределения при стационарном состоянии (Vd ss) у человека составляет почти 66 л. Метаболизм. Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. У здоровых молодых добровольцев апрепитант составляет около 19 % радиоактивности в плазме крови в течение 72 часов после однократного внутривенного введения 100 мг [ 14 C]-фосапрепитанта (предшественника апрепитанта), что указывает на наличие метаболитов в плазме крови. Двенадцать метаболитов апрепитанта идентифицированы в плазме крови человека. Метаболизм апрепитанта происходит главным образом путём окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а образующиеся в результате этого метаболиты обладали лишь слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что бо́льшая часть апрепитанта метаболизируется CYP3A4 при незначительном потенциальном участии CYP1A2 и CYP2С19. Выведение. Апрепитант не выводится неизменённым с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и с желчью в каловые массы. После однократного внутривенного введения дозы 100 мг [ 14 C]-фосапрепитанта (предшественника апрепитанта) здоровым добровольцам 57 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 45 % – в каловых массах. Плазменный клиренс апрепитанта имеет дозозависимый характер, снижаясь при повышении дозы, и составляет примерно от 60 до 72 мл /мин в пределах доз терапевтического диапазона. Конечный период полувыведения находится в диапазоне примерно от 9 до 13 часов. Фармакокинетика в отдельных группах. Пожилой возраст. После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг в день 1 и по 80 мг 1 раз в сутки с дня 2 по 5 показатель AUC 0-24г апрепитанта был на 21 % выше в день 1 и на 36 % выше в день 5 у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми взрослыми. Показатель C max был на 10 % выше в день 1 и на 24 % выше в день 5 у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми взрослыми. Такие различия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы апрепитанта для пациентов пожилого возраста. Пол. После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг показатель C max апрепитанта на 16 % выше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта на 25 % ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель T max достигается примерно за одинаковое время. Такие различия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы апрепитанта в зависимости от пола пациента. Нарушения функции печени. Нарушения функции печени лёгкой степени (класс А по шкале Чайлда–Пью) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта; для таких пациентов коррекция дозы не требуется. Из имеющихся данных нельзя сделать выводов о влиянии нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлда–Пью). Нарушения функции почек. Апрепитант в разовой дозе 240 мг назначали пациентам с тяжёлой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл /мин) и пациентам с терминальной стадией заболевания почек, нуждавшимся в гемодиализе. У пациентов с тяжёлой формой нарушения функции почек показатель AUC 0-∞ общего апрепитанта (несвязанного и связанного с белками крови) снизился на 21 %, а C max снизился на 32 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводили гемодиализ, AUC 0-∞ общего апрепитанта снизился на 42 %, а C max – на 32 %. Вследствие небольшого снижения связывания апрепитанта с белками плазмы крови в связи с заболеванием почек показатель AUC фармакологически активного несвязанного апрепитанта существенно не изменялся у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами. Гемодиализ, проводившийся через 4 или 48 часов после приёма препарата, существенно не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2 % дозы выводилось с диализатом. Нет необходимости изменять режим дозирования апрепитанта для пациентов с нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ. Взаимосвязь между концентрацией и эффектом. Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифичной метки NK 1-рецепторов, в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в головной мозг и заполняет NK 1-рецепторы дозозависимо, а также в зависимости от концентрации в плазме крови. Концентрации апрепитанта в плазме крови, достигаемые при трёхдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95-процентное заполнение NK 1-рецепторов головного мозга. Клинические характеристики.

В составе комбинированной терапии: – профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противоопухолевой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых; – профилактика тошноты и рвоты, связанных с использованием противоопухолевой химиотерапии с умеренным эметогенным риском у взрослых.

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата. Препарат не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором CYP2С9. Во время лечения апрепитантом активность CYP3A4 подавляется. После окончания лечения апрепитант вызывает слабую временную индукцию CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронизации. Вероятно, апрепитант не вступает во взаимодействие с транспортером Р-гликопротеина, что подтверждает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином. Влияние апрепитанта на фармакокинетику других действующих веществ Подавление активности CYP3A4 Как умеренный ингибитор CYP3A4 апрепитант (125 мг/80 мг) при сопутствующем применении может повышать плазменные концентрации действующих веществ, которые метаболизируются через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемых перорально, может повышаться примерно в 3 раза во время трехдневного лечения апрепитантом; предполагается, что влияние апрепитанта на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно, будет менее выраженным. Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 апрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих действующих веществ, потенциально вызывая развитие серьезных реакций или реакций, угрожающих жизни. Рекомендуется с осторожностью одновременно принимать апрепитант с действующими веществами, которые применяют перорально и которые метаболизируются в большей степени через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин. Кортикостероиды Дексаметазон. При совместном применении с апрепитантом в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует уменьшить примерно на 50 %. Доза дексаметазона в клинических исследованиях профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (ТРХ), выбиралась с учетом взаимодействия действующих веществ. Апрепитант при применении в дозе 125 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и апрепитант при применении в дозе 80 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни с 2-го по 5-й повышал площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в дни 1-й и 5-й. Метилпреднизолон. При совместном приеме с апрепитантом в дозах 125 мг/80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 25 %, а обычную пероральную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 50 %. Апрепитант при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сутки в дни 2-й и 3-й повышал AUC метилпреднизолона (субстрата CYP3A4) в 1,3 раза в день 1-й и в 2,5 раза в день 3-й при совместном внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в день 1-й и пероральном приеме в дозе 40 мг в дни 2-й и 3-й. Во время длительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться не позднее чем через 2 недель после начала применения апрепитанта вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект будет более выражен при пероральном применении метилпреднизолона. Химиотерапевтические препараты В ходе фармакокинетических исследований апрепитант при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сутки в дни 2-й и 3-й не влиял на фармакокинетику доцетаксела, который вводился внутривенно в день 1-й, или винорелбина, который вводился внутривенно в день 1-й или 8-й. Поскольку влияние апрепитанта на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4 более выражено, чем влияние на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами, которые вводятся перорально и метаболизируются в основном или частично CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), нельзя исключать. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, принимающих препараты, которые метаболизируются первично или частично CYP3A4. В постмаркетинговый период сообщали о случаях нейротоксичности (потенциальная побочная реакция ифосфамида) при одновременном применении апрепитанта и ифосфамида. Иммуносупрессанты Во время проведения трехдневного курса терапии ТРХ ожидается временное умеренное повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции иммуносупрессантов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая короткий трехдневный курс лечения и ограниченные зависящие от времени изменения экспозиции, при трехдневном совместном приеме с апрепитантом снижать дозу иммуносупрессантов не рекомендуется. Мидазолам Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих препаратов с апрепитантом (125 мг/80 мг). Апрепитант повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в день 1-й и в 3,3 раза в день 5-й при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама 2 мг в дни 1-й и 5-й во время проведения курса лечения апрепитантом в дозе 125 мг в день 1-й и в дозе 80 мг/сутки в дни с 2-го по 5-й. В ходе другого исследования с внутривенным введением мидазолама апрепитант принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сутки в дни 2-й и 3-й, а мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг перед проведением трехдневного курса лечения апрепитантом и в дни 4-й, 8-й и 15-й. Апрепитант повышал AUC мидазолама на 25 % в день 4-й и снижал AUC мидазолама на 19 % в день 8-й и на 4 % – в день 15-й. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости. В ходе третьего исследования с внутривенным и пероральным применением мидазолама апрепитант принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сутки в дни 2-й и 3-й вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в день 1-й, дексаметазоном в дозе 12 мг в день 1-й и в дозе 8 мг в дни 2–4-й. Такая комбинация (апрепитант, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16 % в день 6-й, на 9 % в день 8-й, на 7 % в день 15-й и на 17 % в день 22-й. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости. Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и апрепитанта. Мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг через 1 час после перорального приема однократной дозы апрепитанта 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не имел клинической значимости. Индукция Как слабый индуктор CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронизации апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, выводимых таким путем, в течение 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только после завершения лечения апрепитантом. Для субстратов CYP2С9 и CYP3A4 индукция является временной с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания трехдневного лечения апрепитантом. Этот эффект сохраняется в течение нескольких дней, после чего медленно ослабевает и не имеет клинической значимости через две недели после окончания лечения апрепитантом. Также наблюдается слабая индукция глюкуронизации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информации относительно влияния на CYP2С8 и CYP2С19 нет. Рекомендуется с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие действующие вещества, метаболизируемые CYP2С9. Варфарин. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, во время лечения апрепитантом и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса апрепитанта, применяемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы 125 мг апрепитанта в день 1-й и 80 мг/сутки в дни 2-й и 3-й здоровыми добровольцами, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, влияния апрепитанта на плазменные AUC R(+) или S(-) варфарина, определявшиеся в день 3-й, не наблюдалось; однако наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2С9) на 34 %, которое сопровождалось снижением МНО на 14 % через 5 дней после окончания применения апрепитанта. Толбутамид. Апрепитант, принимаемый в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сутки в дни 2-й и 3-й, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP2С9) на 23 % в день 4-й, на 28 % в день 8-й и на 15 % в день 15-й при пероральном приеме однократной дозы толбутамида 500 мг перед применением трехдневного курса апрепитанта и в дни 4-й, 8-й и 15-й. Гормональные контрацептивы Во время и в течение 28 дней после применения апрепитанта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения препаратом Апро и в течение 2 месяцев после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции. Во время клинического исследования применяли однократные дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтиндрон, с 1-го по 21-й день с апрепитантом, принимаемым в дозе 125 мг в день 8-й и 80 мг/сутки в дни 9-й и 10-й с внутривенным ондансетроном в дозе 32 мг в день 8-й и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в день 8-й и 8 мг/сутки в дни 9-й, 10-й и 11-й. С 9-го по 21-й день этого исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64 %, а снижение минимальных концентраций норэтиндрона достигало 60 %. Антагонисты 5-НТ 3. В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона). Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта Следует с осторожностью применять апрепитант одновременно с действующими веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта. Следует избегать сопутствующего применения апрепитанта с действующими веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызывать снижение эффективности апрепитанта. Одновременное применение апрепитанта с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется. Кетоконазол. При приеме однократной дозы апрепитанта 125 мг в день 5-й 10-дневного курса лечения кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сутки AUC апрепитанта повышалась примерно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитанта повышался примерно в 3 раза. Рифампицин. При приеме апрепитанта в однократной дозе 375 мг в день 9-й 14-дневного курса лечения рифампицином (мощный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сутки AUC апрепитанта снижалась на 91 %, а средний конечный период полувыведения снижался на 68 %. Дилтиазем. У пациентов с умеренной гипертензией применение апрепитанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое действие не влияет на ЭКГ, частоту сердечных сокращений или артериальное давление, не учитывая изменения, вызванные действием дилтиазема, применяемого отдельно. Пароксетин. Совместное применение апрепитанта в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC обоих – апрепитанта и пароксетина – примерно на 25 % и Cmax примерно на 20 %.

Пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжёлой степени. Ограниченные данные относительно пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; нет данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени. Апрепитант следует с осторожностью применять таким пациентам. Взаимодействия, опосредованные CYP3A 4 Апрепитант следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, которые метаболизируются преимущественно системой CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при сопутствующем применении с иринотеканом, поскольку такая комбинация может привести к повышению токсичности. Одновременное применение апрепитанта с производными алкалоида спорыньи, являющимися субстратами CYP3A4, может приводить к росту концентраций таких действующих веществ в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность ввиду потенциального риска токсического действия, связанного с применением спорыньи. Следует избегать сопутствующего применения апрепитанта с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению концентраций апрепитанта в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сопутствующее применение апрепитанта с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется. Следует с осторожностью применять апрепитант одновременно с активными веществами, которые ингибируют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведёт к повышению концентраций апрепитанта в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9). Совместное применение апрепитанта с варфарином приводит к снижению протромбинового времени, выраженного как международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг МНО во время лечения апрепитантом и в течение 2 недель после каждого трёхдневного курса апрепитанта, используемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с гормональными контрацептивами. Во время и в течение 28 дней после применения апрепитанта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения апрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит сахарозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует применять этот лекарственный препарат. Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть можно утверждать, что он практически «свободен от натрия».

Контрацепция у мужчин и женщин. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после применения апрепитанта. Во время лечения апрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции. Беременность. Нет клинических данных о применении апрепитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности апрепитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека при применении дозы 125 мг/80 мг, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Апрепитант не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости. Кормление грудью. Апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин, поэтому в течение лечения препаратом Апро кормление грудью не рекомендуется. Фертильность. Возможность влияния апрепитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования фертильности не продемонстрировали прямого или косвенного неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество сперматозоидов и их подвижность.

Препарат Апро может незначительным образом влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. После применения препарата могут возникать головокружение и повышенная утомляемость.

Капсулу следует глотать целиком. Аprepитант можно принимать с пищей или без пищи. Апрепитант применять в течение 3 дней в рамках схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-НТ 3. Рекомендуемая доза апрепитанта – 125 мг перорально (п/о) за 1 часа до химиотерапии (в 1-й день) и 80 мг 1 раз в сутки утром на 2-й и 3-й день. Нижеуказанные схемы лечения рекомендованы для предотвращения тошноты и рвоты, связанных с эметогенной противоопухолевой химиотерапией. Курс для химиотерапии с высоким эметогенным риском День 1 День 2 День 3 День 4 Апрепитант 125 мг п/о 80 мг п/о 80 мг п/о Нет Дексаметазон 12 мг п/о 8 мг п/о 8 мг п/о 8 мг п/о 5-НТ 3 антагонист стандартная доза 5-НТ 3 антагониста (соответствующую дозу см. в инструкции выбранного 5-НТ 3 антагониста) Нет Нет Нет Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром с 2-го по 4-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия препаратов. Курс для химиотерапии с умеренным эметогенным риском День 1 День 2 День 3 Апрепитант 125 мг п/о 80 мг п/о 80 мг п/о Дексаметазон 12 мг п/о Нет Нет 5-НТ 3 антагонист стандартная доза 5-НТ 3 антагониста (соответствующую дозу см. в инструкции выбранного 5-НТ 3 антагониста) Нет Нет Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия препаратов. Ограниченные данные об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-HT 3. Дополнительную информацию об одновременном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Следует ознакомиться с инструкцией антагониста 5-HT 3, применяемого одновременно. Отдельные группы пациентов Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Пол. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола. Пациенты с нарушением функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ. Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать дозу не требуется. Ограниченные данные о применении пациентам с умеренным нарушением функции печени, и отсутствует информация о применении пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. Апрепитант следует с осторожностью применять таким пациентам.

Безопасность и эффективность применения аprepитанта для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют, поэтому препарат не рекомендуется применять таким пациентам.

В случае передозировки следует прекратить приём аprepитанта и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Ввиду противорвотной активности аprepитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективны. Аprepитант не выводится путём гемодиализа.

У пациентов, получавших аprepитант при проведении химиотерапии с высоким риском эметогенности, наиболее часто возникали следующие нежелательные реакции, обусловленные приемом препарата: икота (4,6 %), повышение уровня АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %), снижение аппетита (2,0 %). Наиболее распространенной нежелательной реакцией, связанной с препаратом, о которой чаще всего сообщали во время терапии апрепитантом при проведении химиотерапии у пациентов с умеренным риском эметогенности, была повышенная утомляемость (1,4 %). Нижеперечисленные нежелательные реакции наблюдались в объединенном анализе исследований химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, чем у пациентов, получавших стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового применения. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии: редко – кандидоз, стафилококковая инфекция. Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – фебрильная нейтропения, анемия. Со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. Со стороны метаболизма и обмена веществ: часто – снижение аппетита; редко – полидипсия. Со стороны психики: нечасто – тревожность; редко – дезориентация, эйфорическое настроение. Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, сонливость; редко – когнитивные расстройства, летаргия, дисгевзия. Со стороны органов зрения: редко – конъюнктивит. Со стороны органов слуха и равновесия: редко – звон в ушах. Со стороны сердца: нечасто – пальпитации; редко – брадикардия; сердечно-сосудистые нарушения. Со стороны сосудистой системы: нечасто – приливы. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – икота; редко – боль в ротоглотке, чихание, кашель, постназальный затек, раздражение гортани. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, диспепсия; нечасто – отрыжка, тошнота*, рвота*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальная боль, сухость во рту, метеоризм; редко – перфорация дуоденальной язвы, стоматит, вздутие живота, твердый стул, нейтропенический колит. Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто – сыпь, акне; редко – реакция фотočувствительности, гипергидроз, себорея, поражения кожи, зудящая сыпь, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз; неизвестно – зуд, крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко – мышечная слабость, мышечные спазмы. Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто – дизурия; редко – полакиурия. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: часто – повышенная утомляемость; нечасто – астения, недомогание; редко – отек, дискомфорт в области грудной клетки, нарушение походки. Обследования: часто – повышение АЛТ; нечасто – повышение АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы; редко – положительный тест мочи на эритроциты, снижение уровня натрия в крови, уменьшение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов, наличие глюкозы в моче, усиление диуреза. *Тошнота и рвота были параметрами эффективности в течение первых 5 дней пост-химиотерапевтического лечения и учитывались как нежелательные реакции только после этого периода. Характер нежелательных реакций, возникавших при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был подобен наблюдавшемуся в первом цикле. В дополнительном активно контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль нежелательных реакций в целом был аналогичен профилю, наблюдавшемуся в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитанта. Не-НБСХ исследования. Дополнительные нежелательные реакции наблюдались у пациентов, получавших разовую дозу 40 мг апрепитанта для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, с большей частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, сенсорные нарушения, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость*, снижение остроты зрения, хрипы. * Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 3 капсулы твёрдые. Комбинированная упаковка содержит 1 капсулу по 125 мг и 2 капсулы по 80 мг в блистерах; по 2 блистера в пачке.

По рецепту.

РОНТИС ХЕЛЛАС МЕДИКАЛ ЭНД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ПРОДАКТС С.А. / Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности. Ларисса Индастриал Эриа, П.О. БОКС 3012, Ларисса, 41 500, Греция / Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Greece.