Анжелік, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АНЖЕЛИК (ANGELIQ ®)

действующие вещества: эстрадиол, дроспиренон; 1 таблетка содержит эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата) 1,0 мг и дроспиренона 2,0 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, повидон 25 000, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 6 000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, умеренно красного цвета таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением «DL» в правильном шестиугольнике с одной стороны.

Половые железы гормоны. Эстроген-гестагенные комбинации. Код АТХ G03F A17.

Эстрадиол. Анжелик содержит синтетический 17β-эстрадиол, который по своим химическим и биологическим свойствам идентичен эстрадиолу, вырабатываемому в организме человека. Он компенсирует снижение выработки эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Эстрогены предотвращают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии. Дроспиренон. Дроспиренон является синтетическим прогестагеном. Поскольку эстрогены провоцируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Дополнительное применение прогестагена снижает, но полностью не исключает вызванный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранённой маткой. Дроспиренон проявляет антагонистическую активность по отношению к альдостерону. Поэтому может наблюдаться увеличение выведения натрия и воды и снижение экскреции калия. В доклинических исследованиях дроспиренон не проявил эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности. Данные, полученные в ходе клинических исследований. · Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. В течение первых нескольких недель лечения было достигнуто уменьшение менопаузальных симптомов. Аменорея наблюдалась у 73 % женщин в течение 10–12 месяцев лечения. Менструальноподобные кровотечения и/или кровянистые выделения встречались у 59 % женщин в течение первых трёх месяцев терапии и у 27 % женщин в течение 10–12 месяцев лечения. · Предупреждение остеопороза. Дефицит эстрогенов во время менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью костного ремоделирования и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не проходивших лечение. Результаты исследования WHI и данные метаанализа других исследований показывают, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин, отдельно или в комбинации с прогестагеном, позволяет снизить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, ассоциированных с остеопорозом. ЗГТ также может предупреждать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или остеопорозом, однако данные, подтверждающие этот факт, ограничены. Через 2 лет терапии лекарственным средством Анжелик увеличение минеральной плотности костей бедра составило 3,96 ± 3,15 % (в среднем ± стандартное отклонение) у больных остеопорозом и 2,78 ± 1,89 % (в среднем ± стандартное отклонение) у лиц, не страдающих остеопорозом. Количество женщин, у которых во время лечения отмечали сохранение или увеличение минеральной плотности костей бедра, составило 94,4 % среди больных остеопорозом и 96,4 % среди пациенток, не имеющих остеопороза. Установлено также влияние лекарственного средства Анжелик на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника. Увеличение плотности через 2 лет терапии составило 5,61 ± 3,34 % (среднее значение ± стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4,92 ± 3,02 % (среднее значение ± стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 100 % женщин с остеопорозом и у 96,4 % женщин без остеопороза. · Антиминералокортикоидная активность. Дроспиренон оказывает конкурентное антагонистическое действие по отношению к альдостерону, благодаря чему может наблюдаться снижение артериального давления у женщин, больных артериальной гипертензией. Во время проведения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде, получавших Анжелик (n = 123) в течение 8 недель, наблюдалось существенное снижение показателей артериального систолического/диастолического давления (офисные показатели, полученные при измерении с помощью манжет, по сравнению с исходными показателями: - 12/ - 9 мм рт. ст., в том числе с учётом плацебо-эффекта: - 3/ - 4 мм рт. ст.; 24-часовое амбулаторное измерение артериального давления по сравнению с исходными показателями: - 5/ - 3 мм рт. ст., в том числе с учётом плацебо-эффекта: - 3/ - 2 мм рт. ст.). Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, больные артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколами терапии артериальной гипертензии.

Дроспиренон. Абсорбция. После перорального приема дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 час после однократного перорального приема лекарственного средства Анжелик и составляет 21,9 нг/мл. При многократном применении максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл наблюдается ориентировочно через 10 дней. Биодоступность составляет 76–85 % и не зависит от того, принимается ли лекарственное средство вместе с пищей или натощак. Распределение. После перорального приема концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью приблизительно 35–39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и с глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). В виде свободного стероида в сыворотке присутствуют только 3–5 % от общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг. Метаболизм. После перорального приема дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем восстановления с последующим сульфатированием. Эти два основных метаболита фармакологически неактивны. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому цитохромом Р450 3А4. Выведение. Плазменный клиренс дроспиренона составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг с индивидуальными отклонениями этого показателя на уровне около 25 %. Лишь очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении приблизительно 1,2 : 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями – приблизительно 40 часов. Равновесная концентрация и линейность. Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дней ежедневного перорального приема лекарственного средства Анжелик. Вследствие этого соотношение между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивалась приблизительно в 2–3 раза. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренона в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг/мл после применения лекарственного средства Анжелик. Фармакокинетические свойства дроспиренона при применении препарата в дозах 1–4 мг пропорциональны дозе. · Эстрадиол. Абсорбция. После перорального приема эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что снижает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5 % полученной дозы. Максимальная концентрация, приблизительно 22 пг/мл, достигалась приблизительно через 6–8 часов после однократного перорального приема лекарственного средства Анжелик. На биодоступность эстрадиола прием пищи не влияет по сравнению с приемом натощак. Распределение. После перорального приема лекарственного средства Анжелик в течение 24-часового интервала между приемами доз лекарственного средства наблюдаются лишь постепенные изменения концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Из-за большого объема циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтерогепатической рециркуляции – с другой конечный период полувыведения эстрадиола является составным параметром, зависящим от всех указанных процессов, и продолжается приблизительно 13–20 часов после перорального приема. Эстрадиол неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически – с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). В виде свободного стероида циркулирует лишь 1–2 % эстрадиола, 40–45 % связано с ГСПС. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет приблизительно 1 л/кг. Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом, помимо эстрона и эстрона сульфата, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке крови приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона. Выведение. Метаболический клиренс составляет приблизительно 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 1 день. Равновесная концентрация. После ежедневного перорального приема лекарственного средства Анжелик равновесная концентрация эстрадиола достигается приблизительно через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке увеличивается приблизительно в 2 раза. При пероральном применении эстрадиол индуцирует образование ГСПС, что влияет на распределение в части сывороточных белков, вследствие чего возникает увеличение ГСПС-связанной фракции и уменьшение связанной с альбумином и несвязанной фракции, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики эстрадиола после приема лекарственного средства Анжелик. При 24-часовом интервале дозирования средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20–43 пг/мл после приема лекарственного средства Анжелик. Фармакокинетические свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы при применении препарата в дозах 1 и 2 мг. Особые категории больных. • Печеночная недостаточность. Оценку фармакокинетических свойств однократной пероральной дозы 3 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг эстрадиола проводили у 10 пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда – Пью) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса и анамнеза относительно курения. Средние сывороточные показатели концентрации/времени для дроспиренона оказались аналогичными в обеих группах женщин в фазах абсорбции/распределения с одинаковыми значениями С max и t max , что позволяет предположить, что поражение печени не влияет на скорость абсорбции. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми женщинами без поражения печени средний конечный период полувыведения был почти в 1,8 раза продолжительнее, а кажущийся общий клиренс (CL/f) при пероральном применении снижался примерно на 50 %. • Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства дроспиренона (3 мг ежедневно в течение 14 суток) исследовалось на пациентках с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0–24 часы) по отношению к клиренсу креатинина выявлено повышение на 3,5 % при снижении на 10 мл/мин клиренса креатинина. Незначительное увеличение не имеет клинической значимости. Доклинические данные по безопасности. Исследования на животных с применением эстрадиола и дроспиренона показали ожидаемые эстрогенный и гестагенный эффекты. Данные доклинических исследований, которые бы дополняли информацию, уже указанную в других пунктах данной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Анжелик, отсутствуют. Клинические характеристики.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин постменопаузального периода более чем 1 год после наступления менопаузы. Профилактика остеопороза у женщин постменопаузального периода, входящих в группу повышенного риска развития переломов костей и имеющих непереносимость других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза, или которым такие средства противопоказаны (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

· Генитальные кровотечения неясной этиологии. · Рак молочной железы, подозрение на него, или наличие указанной патологии в анамнезе. · Эстрогензависимые злокачественные опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия). · Нелеченая гиперплазия эндометрия. · Венозная тромбоэмболия или наличие указанной патологии в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). · Артериальная тромбоэмболия в остром периоде или перенесенная недавно (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). · Высокий риск венозного или артериального тромбоза. · Острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе – пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям. · Тяжелое заболевание печени. · Имеющиеся в настоящее время или в анамнезе опухоли печени (доброкачественные или злокачественные). · Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»). · Нарушение функции почек или острая почечная недостаточность. · Недостаточность надпочечников. · Известные анафилактические реакции, отек Квинке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата. · Порфирия. · Тяжелая гипертриглицеридемия. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Примечание: следует ознакомиться с информацией о одновременно применяемом лекарственном средстве для выявления потенциальных взаимодействий. Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик. Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшают эффективность путем индукции ферментов) Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может усиливаться при одновременном применении веществ, индуцирующих ферменты, особенно ферменты цитохрома 450, таких как антиконвульсанты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц); фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя ( Hypericum Perforatum ). Клинически увеличение метаболизма эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений. Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может продолжаться около 4 недель. Вещества с переменным влиянием на клиренс половых гормонов При сопутствующем применении с ЗГТ большинство ВИЧ-ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), может вызвать увеличение или уменьшение концентраций эстрогенов и прогестинов. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях. Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно. Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов) Мощные или умеренные ингибиторы CYP3 A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут вызывать увеличение плазменных концентраций эстрогенов и прогестинов. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспиренона (3 мг/день) и эстрадиола (1,5 г/день) одновременное применение мощного ингибитора CYP3 A4 кетоконазола в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0–24 ч) дроспиренона в 2,30 раза (90 % Доверительный Интервал (ДИ): 2,08; 2,54). Никаких изменений не наблюдалось в параметрах эстрадиола, также AUC (0–24 ч) его менее сильного метаболита эстрона увеличилась в 1,39 раза (90 % ДИ: 1,27; 1,52). Влияние лекарственного средства Анжелик на другие лекарственные средства In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4. На основании результатов исследования взаимодействия in vivo , проведенного с участием здоровых добровольцев-женщин, получавших дроспиренон в установленных дозах по 3 мг в сутки с применением омепразола, симвастатина или мидазолама в качестве субстратов-маркеров, клинически значимое взаимодействие дроспиренона с другими лекарственными средствами, метаболизм которых зависит от цитохрома Р450, считается маловероятным. Маловероятно, что комбинированное применение лекарственного средства Анжелик и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/антагонистов рецепторов ангиотензина II увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение этих трех типов препаратов может вызвать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин, больных диабетом. У женщин с артериальной гипертензией во время терапии лекарственным средством Анжелик может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»). Злоупотребление алкоголем во время ЗГТ может приводить к росту уровня циркулирующего эстрогена в крови. Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства Гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении вследствие индукции глюкуронизации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорогами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучали, ожидается, что подобное взаимодействие существует и может привести к снижению контроля над приступами у женщин, одновременно принимающих оба лекарственных средства. Другие виды взаимодействия В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без такового, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Показатель повышения уровня АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, был подобен показателям у женщин, не получавших никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без такового, а также с комбинацией глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Особенности применения»). Лабораторные исследования. Применение половых гормонов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, половых гормон-связывающих глобулинов, липидов/фракций липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза. Как правило, изменения остаются в пределах нормативных значений. Дроспиренон вызывает повышение активности ренина плазмы крови и альдостерона плазмы крови, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применение ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни. Во всех случаях необходимо не реже 1 раз в год проводить тщательный анализ соотношения польза/риск и продолжать ЗГТ только в том случае, если польза превышает риски. Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, вследствие низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение польза/риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста. Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение. Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальное обследование (включая обследование органов таза и молочных желез), принимая во внимание противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Побочные реакции»), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на действующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщин необходимо проинформировать о том, в связи с какими изменениями в молочных железах они должны сообщать своему врачу или медицинской сестре. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клиническим потребностям. Заболевания, требующие наблюдения. Если любое из указанных ниже заболеваний имеется в настоящий момент, наблюдалось в анамнезе и/или отмечалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время терапии лекарственным средством Анжелик. В частности, имеются в виду: · лейомиома (миома матки) или эндометриоз; · наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (см. далее); · наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например, 1-я степень наследственной предрасположенности к раку молочных желез; · артериальная гипертензия; · заболевания печени (например, гепатоаденома); · сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них; · желчнокаменная болезнь; · мигрень или (сильная) головная боль; · системная красная волчанка (СКВ); · гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее); · эпилепсия; · астма; · отосклероз. Причины немедленного прекращения терапии. Применение ЗГТ следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний: - желтуха или ухудшение функции печени; - существенное повышение артериального давления; - впервые возникшая мигреноподобная головная боль; - беременность; - холестатический зуд, возникший впервые или во время беременности, или после использования половых стероидов; - симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз. Заболевания желчного пузыря. Эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию заболеваний желчного пузыря во время терапии эстрогенами. Гиперплазия эндометрия и карцинома. У женщин с неудаленной маткой длительная монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Отмеченное увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, принимавших эстрогены в виде монотерапии, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов, в 2-12 раз превышает такой риск у женщин, не получавших эстрогены (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение по меньшей мере 10 лет. Включение прогестагенов в схему лечения циклически в течение как минимум 12 дней в месяц (28-дневный цикл) или постоянная комбинированная терапия эстрогенами-прогестагенами позволяет предупредить повышение рисков, связанных с применением гормонозаместительной монотерапии эстрогенами у женщин с неудаленной маткой. Менструальноподобные кровотечения и кровянистые выделения могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения. Если такие явления возникают через некоторое время от начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить их причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена эндометриальная биопсия. Рак молочной железы. Имеются данные о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию или, вероятно, ЗГТ эстрогенами; этот риск зависит от длительности ЗГТ. Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициативы здоровья женщин» (Women’s Health Initiative study – WHI) и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований выявили рост риска возникновения рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ. Этот риск возникал примерно через 3 (1–4) года терапии (см. раздел «Побочные реакции»). ЗГТ эстрогенами. Исследование WHI не выявило повышенного риска развития рака молочной железы на фоне ЗГТ эстрогенами у женщин, которым была проведена гистерэктомия. Обсервационные исследования в большинстве случаев показали несколько повышенный риск установления диагноза рак молочной железы при применении ЗГТ эстрогенами, однако риск был ниже, чем риск у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты большого метаанализа показали, что повышенный риск уменьшается со временем после окончания терапии и что время его возвращения к базовому, связанному с возрастом уровню, зависит от длительности применения ЗГТ. Если ЗГТ применялась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше. ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагенная терапия, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может негативно повлиять на радиологическую диагностику рака молочной железы. Венозная тромбоэмболия. ЗГТ, связанная с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1,3–3 раза, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Вероятность возникновения указанных явлений больше в течение первого года проведения ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Побочные реакции»). Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, крупные хирургические вмешательства, ожирение пациентки или наличие данной патологии в семейном анамнезе (ИМТ > 30 кг/м 2), беременность/послеродовый период, СКВ и рак. Единой точки зрения о роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ на данный момент нет. Пациентки с известной склонностью к развитию тромбозов имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»). Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо предпринять профилактические меры для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции необходима длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4–6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать заново только после полного восстановления двигательной активности женщины. Женщинам без личного анамнеза ВТЭ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, однако тщательно обсудив ограниченность данных, которые будут получены (во время скрининга может быть выявлена только часть тромбофилических расстройств). В случае выявления определенного варианта склонности к развитию тромбозов, также наблюдаемого у других членов семьи, или если такое расстройство является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано. У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от применения ЗГТ. Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат нужно отменить. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки). Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные свидетельствуют об отсутствии протективного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ или монотерапию эстрогенами. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной мере зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень невелико у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет возрастать в более старшем возрасте. Ишемический инсульт. Комбинированную эстроген-прогестагенную терапию и монотерапию эстрогенами связывают с увеличением до 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или с временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом будет возрастать (см. раздел «Побочные реакции»). Рак яичников. Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочных желез. Эпидемиологические данные крупномасштабного метаанализа предполагают несколько повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагеном при ЗГТ, который становится более выраженным в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторого времени после прекращения применения. Результаты некоторых исследований, включая исследование WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»). Опухоли печени. В единичных случаях после применения гормональных препаратов (например, для ЗГТ) наблюдались доброкачественные (реже злокачественные) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, угрожавших жизни. Гепатит С. В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без такового, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. Кроме того, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, во время терапии глекапревиром/пибрентасвиром. Показатель повышенного уровня АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, был схож с показателями у женщин, не получавших никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без такового, а также с комбинацией глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие состояния. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении. Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применение ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня триглицеридов, что угрожает риском развития панкреатита. Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного или приобретенного ангионевротического отека. Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Данный показатель определяется по уровню связанного с белком йода, уровню Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не меняются. Уровни других связывающих белков в сыворотке – кортикостероидсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, – могут возрастать, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не меняются. Могут возрастать концентрации других белков плазмы (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина). Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют ограниченные данные, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте старше 65 лет. Прогестероновый компонент лекарственного средства Анжелик является антагонистом альдостерона, проявляющим незначительное калийсберегающее действие. В большинстве случаев повышение уровня калия в сыворотке крови маловероятно. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийсберегающих препаратов (например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или НПВП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови при приеме дроспиренона. Поэтому в течение первого месяца лечения, особенно при сопутствующей терапии калийсберегающими лекарственными средствами, рекомендуется проверять концентрацию калия в сыворотке у больных с почечной недостаточностью, у которых до начала лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхней границе нормы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения лекарственным средством Анжелик может отмечаться снижение артериального давления, обусловленное антагонистической активностью дроспиренона по отношению к альдостерону (см. раздел «Фармакодинамика»). Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с соответствующим протоколом терапии. В отдельных случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения. Каждая таблетка Анжелик содержит 46 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы лапландов или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство. Нетяжелые нарушения функции печени, включая гипербилирубинемию (например, синдром Дубина – Джонсона, Ротора), требуют тщательного контроля; также необходим периодический мониторинг показателей функции печени. При патологических изменениях показателей функции печени применение ЗГТ необходимо прекратить. Пациенты с пролактиномой нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (включая периодическое определение уровня пролактина). Назначение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применение препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция в крови. Терапию эстрогенами следует применять с осторожностью у женщин с гипопаратиреозом, поскольку у них может развиться эстроген-индуцированная гипокальциемия. Сообщалось о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, получавших эстрогены. При внезапной частичной или полной потере зрения, внезапном развитии проптоза, диплопии или мигрени необходимо прекратить прием препарата. При развитии отека диска зрительного нерва или повреждений сосудов сетчатки необходимо прекратить прием эстрогенов. Как антагонист альдостерона, дроспиренон может увеличивать вероятность гипонатриемии у пациентов высокой группы риска. Концентрации в сыворотке фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола не были показательными при ведении пациентов с вазомоторными симптомами средней и тяжелой степени.

Беременность

Анжелик противопоказан для применения беременным женщинам. Если беременность наступила во время применения лекарственного средства Анжелик, следует немедленно прекратить приём препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренона на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведённых на животных, свидетельствуют о неблагоприятном действии препарата во время беременности и лактации (репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»)). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся на данный момент результаты эпидемиологических исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогена/прогестагена при их случайном применении во время беременности.

Кормление грудью

Анжелик противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Препарат Анжелик не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Если ЗГТ было назначено впервые или происходит переход на Анжелик с комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ, то приём таблеток Анжелик можно начать в любое время. Если происходит переход на Анжелик с циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения лекарственного средства Анжелик. Дозирование. По 1 таблетке в сутки. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения. Способ применения. Таблетку принимать не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводят непрерывно, то есть приём таблеток из следующей упаковки начинают сразу после окончания предыдущей упаковки, без каких-либо интервалов. Таблетки желательно применять в одно и то же время. Если имеется опоздание в приёме очередной таблетки, следует принять её как можно скорее. Если очередная таблетка не была принята в течение более чем 24 часов, не нужно принимать дополнительную таблетку. Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться кровотечение. Для лечения постменопаузальных симптомов применяется наименьшая эффективная доза. Для начала и продолжения терапии постменопаузальных симптомов используется наименьшая эффективная доза в течение самого короткого срока (см. также раздел «Особенности применения»). Дополнительная информация о особых категориях пациентов. Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Пациенты с печёночной недостаточностью. У женщин с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение лекарственного средства Анжелик противопоказано женщинам с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). Состояние пациенток с нарушением функции печени требует тщательного наблюдения, при ухудшении показателей функции печени применение ЗГТ следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью. У женщин с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести наблюдается несколько повышенная экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение лекарственного средства Анжелик противопоказано женщинам с почечной недостаточностью тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат Анжелик не показан для применения детям и подросткам.

В клинических исследованиях, проводившихся с участием добровольцев мужского пола, хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренона. Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, у некоторых женщин может возникнуть вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с применением лекарственного средства Анжелик, суммирована в таблице ниже по системам органов (медицинский словарь регуляторной активности (MedDRA SOC). Побочные реакции наблюдались в ходе 7 клинических исследований фазы III (N = 2424 женщины) и считаются такими, что имеют по крайней мере потенциальную причинную связь с применением лекарственного средства Анжелик (эстрадиол 1 мг/ дроспиренон 0,5, 1, 2 или 3 мг). Побочными реакциями, о которых наиболее часто сообщалось при применении лекарственного средства Анжелик, были боль в молочных железах (> 10 %) и, в течение первых месяцев терапии, кровотечения и кровянистые выделения (> 10 %), которые обычно исчезали по мере продолжения лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»). Частота кровотечений снижалась по мере увеличения продолжительности терапии. Системы органов Часто ( ³ 1/100 до < 1/10) Нечасто ( ³ 1/1000 до < 1/100) Единичные (< 1/1000) Со стороны кроветворной и лимфатической систем анемия Со стороны питания и нарушения обмена веществ увеличение массы тела или снижение массы тела, анорексия, повышение аппетита, гиперлипидемия Со стороны психики депрессия, эмоциональная нестабильность, нервозность нарушения сна, беспокойство, снижение либидо Со стороны нервной системы головная боль парестезия, снижение способности к концентрации, головокружение вертиго Со стороны органов зрения болезни глаз, нарушения зрения Со стороны органа слуха и равновесия звон в ушах Со стороны сердца учащенное сердцебиение Со стороны сосудов эмболия, тромбоз вен, артериальная гипертензия, мигрень, тромбофлебит, варикозное расширение вен Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта боль в животе, тошнота, вздутие живота желудочно-кишечные расстройства, диарея, запор, рвота, сухость во рту, метеоризм, расстройства вкусовых ощущений Со стороны печени и желчевыводящих путей изменения показателей функции печени желчнокаменная болезнь Со стороны кожи и подкожной клетчатки воспаление кожи, акне, алопеция, зуд, сыпь, гирсутизм, патологические изменения волос Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани боли в конечностях, боль в спине, артралгия, судороги мышц миалгия Со стороны почек и мочевыделительной системы заболевания мочевыводящих путей, инфекции мочевыводящих путей Со стороны репродуктивной системы и молочных желез доброкачественные новообразования молочных желез, увеличение молочных желез, увеличение размеров миомы матки, доброкачественные новообразования шейки матки, нарушения менструального цикла, вагинальные выделения карцинома молочных желез, гиперплазия эндометрия, доброкачественные новообразования матки, фиброзно-кистозная мастопатия, заболевания матки, заболевания яичников, заболевания шейки матки, боль в области малого таза, вульвовагинальные расстройства, вагинальный кандидоз, вагинит, сухость влагалища сальпингит, галакторея Общие расстройства астения, местные отеки генерализованные отеки, боль в грудной клетке, дискомфорт, повышенное потоотделение озноб Для описания отдельной побочной реакции или сопутствующих состояний используют наиболее приемлемый термин MedDRA. Отдельные группы пациенток. Указанные ниже побочные реакции рассматриваются как наименее вероятно связанные с применением лекарственного средства Анжелик, были отмечены в ходе 2 клинических исследований у женщин, страдающих артериальной гипертензией. Нарушения питания и обмена веществ. Гиперкалиемия. Сердечные нарушения. Сердечная недостаточность, трепетание предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия. Лабораторные исследования. Повышение уровня альдостерона в крови. На фоне проведения ЗГТ отмечались также следующие побочные реакции: узловатая эритема; мультиформная эритема; хлоазма; геморрагический дерматит. Риск развития рака молочных желез. У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию длительностью более 5 лет, сообщалось о повышении до 2 раз риска возникновения рака молочных желез. Увеличение риска среди пациенток, которым проводят монотерапию эстрогенами, значительно ниже, чем у больных, получающих эстроген-прогестагенные комбинации. Степень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»). Оценки абсолютного риска представлены на основе результатов крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего на сегодняшний день метаанализа проспективных эпидемиологических исследований. Крупнейший на сегодняшний день метаанализ проспективных эпидемиологических исследований Оценочный дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2). Возраст на начале применения ЗГТ (лет) Частота на 1000 лиц, никогда не применявших ЗГТ, за 5-летний период (50–54 лет)* Коэффициент риска Количество дополнительных случаев на 1000 лиц, применявших ЗГТ, после 5-летнего периода у ЗГТ только эстрогенами 50 13,3 1,2 2,7 Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия 50 13,3 1, 6 8,0 * Относительно исходных показателей заболеваемости в Англии для женщин с ИМТ 27 (кг/м 2) в 2015 году. Примечание: поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочных желез отличаются в каждой стране ЕС, соответственно количество дополнительных случаев заболеваемости раком молочной железы будет меняться в каждой стране ЕС пропорционально. Оценочный дополнительный риск развития рака молочной железы после 10 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м 2) Возраст на начале применения ЗГТ (лет) Частота на 1000 лиц, никогда не применявших ЗГТ, за 10-летний период (50–59 лет)* Коэффициент риска Количество дополнительных случаев на 1000 лиц, применявших ЗГТ, после 10-летнего периода ЗГТ только эстрогенами 50 26,6 1,3 7,1 Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия 50 26,6 1,8 20,8 * Относительно исходных показателей заболеваемости в Англии для женщин с ИМТ 27 (кг/м 2) в 2015 году. Примечание: поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочной железы отличаются в каждой стране ЕС, соответственно количество дополнительных случаев заболеваемости раком молочной железы будет меняться пропорционально в каждой стране ЕС. Исследование WHI (США) – дополнительный риск развития рака молочных желез через 5 лет применения Возрастной диапазон (лет) Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо через 5 лет Коэффициент риска и 95 % ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 лиц, применявших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ) ЗГТ только эстрогенами 50 - 79 21 0,8 (0,7–1,0) - 4 ( - 6 - 0) a Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия b 50 - 79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0 - 9) a Исследование WHI с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе, в котором не было отмечено увеличения риска возникновения рака молочных желез. b При сужении диапазона анализа до женщин, которые не получали ЗГТ до участия в исследовании, не было выявлено очевидного увеличения риска в течение первых 5 лет лечения; через 5 лет риск был несколько выше, чем у женщин, не получавших данную терапию. Риск рака эндометрия. Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой. Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ. Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение ЗГТ только эстрогенами из-за увеличения риска развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В ходе эпидемиологических исследований показано, что в зависимости от продолжительности монотерапии и доз эстрогенов, показатели риска развития рака эндометрия менялись от 5 до 55 дополнительных случаев, выявленных на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Применение прогестагенов в течение по крайней мере 12 дней на цикл дополнительно к эстрогенам может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования «Миллион женщин» применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не привело к повышению риска рака эндометрия [относительный риск (ОР) 1,0 (0,8–1,2)]. Рак яичников. Длительное применение монотерапии эстрогенами и комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном ассоциируется с незначительным увеличением риска возникновения рака яичников (см. раздел «Особенности применения»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (ОР 1,43; 95 % ДИ 1,31 – 1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, эти результаты наблюдаются с частотой один дополнительный случай на 2000. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применяющих ЗГТ, около 2 женщин на 2000 будут иметь диагноз рак яичников в течение периода 5 лет. Риск венозной тромбоэмболии. ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3–3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии. Вероятность возникновения таких явлений является более высокой в течение первого года применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI. Исследование WHI – дополнительный риск ВТЭ за 5 лет применения ЗГТ Возрастной диапазон (лет) Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5 лет Коэффициент риска и 95 % ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применявших ЗГТ Пероральное применение только эстрогена a 50 – 59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 ( – 3 – 10) Пероральное применение комбинации эстроген-прогестаген 50 – 59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1 – 13) a Исследование с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе. Риск ишемической болезни сердца. У женщин в возрасте от 60 лет, применяющих комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном, наблюдается незначительное повышение риска развития ишемической болезни сердца (см. раздел «Особенности применения»). Риск ишемического инсульта. Применение только эстрогена и эстроген-прогестагенной терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не возрастает на фоне применения ЗГТ. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, но поскольку базовый риск существенно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Объединенные данные исследований WHI – дополнительный риск развития ишемического инсульта за 5 лет применения ЗГТ. Возрастной диапазон (лет) Частота случаев на 1000 женщин из группы плацебо за 5 лет Коэффициент риска и 95 % ДИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ, за 5 лет 50 – 59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) a Без проведения разделения на ишемический и геморрагический инсульт. Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением терапии эстрогенами/прогестагенами: - заболевания желчного пузыря; - нарушения со стороны кожи и подкожной основы (хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура); - возможно, деменция в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»). Также могут наблюдаться следующие побочные реакции: дискомфорт в молочных железах, опухоли печени; нарушение функции печени; гипертриглицеридемия; изменения толерантности к глюкозе; рецидив эндометриоза; пролактинома; желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка; отосклероз; хорея; отек Квинке, периферические отеки, реакции гиперчувствительности, включая сыпь и крапивницу. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

5 лет. Не применять лекарственное средство после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере с календарной шкалой в картонной упаковке.

По рецепту

Байер АГ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.