Анідулафунгін Ромфарм 100 мг, лиофилизат

Я не могу выполнить этот перевод. Вы передали заголовок инструкции, но сам текст секции в сообщении отсутствует, поэтому переводить нечего. Пришлите, пожалуйста, нужный фрагмент инструкции полностью, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде и все заперечения.

действующее вещество: анидулафунгин; 1 флакон содержит анидулафунгина 100 мг; вспомогательные вещества: фруктоза, маннитол, полисорбат 80, кислота винная, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Код АТХ J02AX06. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Анидулафунгин — полусинтетический эхинокандин, липопептид, который синтезируют при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин избирательно подавляет синтазу 1,3-β-D глюкана — фермент грибковой клетки, отсутствующий в клетках млекопитающих. Вследствие этого происходит нарушение формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против различных видов грибов рода Candida и активностью в участках активного роста клеток гиф гриба Aspergillus fumigatus. Активность in vitro Анидулафунгин проявлял активность in vitro в отношении C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei и C. tropicalis. Клиническая значимость этих данных описана ниже («Клиническая эффективность и безопасность»). Штаммы с мутациями в зонах «горячих точек» гена-мишени не поддавались терапии или характеризовались как устойчивые инфекции. В большинстве клинических случаев применяли каспофунгин. Однако в экспериментах на животных эти мутации придают перекрёстную устойчивость ко всем трём эхинокандинам, и поэтому такие штаммы классифицируются как устойчивые к эхинокандинам, пока не получено нового клинического опыта относительно анидулафунгина. Активность анидулафунгина in vitro против различных видов Candida неодинакова. А именно: минимальные подавляющие концентрации (МПК) анидулафунгина для C. parapsilosis выше, чем для других видов Candida. Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) внедрил стандартизированную методику определения чувствительности видов Candida к анидулафунгину, а также установил соответствующие ориентировочные граничные концентрации. Таблица 1. Граничные концентрации, установленные EUCAST Вид Candida Граничная граница МПК (мг/л) ≤ S (чувствительный) > R (устойчивый) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 4 4 Другие Candida spp. 1 Недостаточно доказательств 1 Граничные значения, не связанные со штаммами, определяли в основном на основе фармакокинетических/фармакодинамических данных, и они не зависят от распределения МПК для конкретных штаммов Candida. Эти значения следует использовать только для организмов, которые не имеют конкретных граничных значений. Активность in vivo При парентеральном введении анидулафунгин был эффективен против грибов видов Candida, что было продемонстрировано на моделях иммунокомпетентных и иммуноскомпрометированных мышей и кроликов. Применение анидулафунгина увеличивало выживаемость у животных, а также снижало нагрузку органов видами рода Candida при определении в период от 24 до 96 часов после последнего введения препарата. Экспериментальные инфекции включали диссеминированную инфекцию C. albicans у кроликов с нейтропенией, инфекцию пищевода / орофарингеальную инфекцию у кроликов с нейтропенией C. albicans, устойчивой к флуконазолу, и диссеминированную инфекцию у мышей с нейтропенией C. glabrata, устойчивой к флуконазолу. Клиническая эффективность и безопасность Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза Безопасность и эффективность анидулафунгина оценивали в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом международном исследовании фазы 3 с участием пациентов с первичным отсутствием нейтропении, имевших кандидемию, а также с участием ограниченного количества пациентов с кандидозом глубоких тканей или с заболеванием, при котором образуется абсцесс. Пациенты с кандидозным эндокардитом, остеомиелитом или менингитом или же те, у кого инфекция была вызвана видом C. krusei, были специально исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы для получения либо анидулафунгина (применение внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой применяли 100 мг внутривенно 1 раз в сутки), либо флуконазола (применение внутривенной нагрузочной дозы 800 мг, после которой применяли 400 мг внутривенно 1 раз в сутки) и стратифицированы по шкале APACHE II (≤ 20 и > 20) и наличию или отсутствию нейтропении. Лечение применяли не менее 14 суток и не более 42 суток. Пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства и которые перед началом исследования оказались положительными в отношении видов Candida по результатам анализа на культуры с места, которое обычно стерильно, были включены в модифицированную популяцию исследования, куда вошли все пациенты, получавшие лечение (MITT-популяция). В первичном анализе эффективности, в котором оценивали полный ответ MITT-популяции в конце внутривенной терапии, анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в ходе заранее заданного двухэтапного статистического сравнения (сначала применяли подход отсутствия преимущества, а затем подход превосходства). Успешный полный ответ должен был включать клиническое улучшение и устранение микробного патогена. За пациентами наблюдали в течение 6 недель после завершения всей терапии. 256 пациентов в возрасте от 16 до 91 года были рандомизированы для лечения и получили не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства. Наиболее распространённым видом среди выделенных на исходном уровне был C. albicans (63,8 % в группе анидулафунгина и 59,3 % в группе флуконазола). Менее распространёнными были C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) и C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), причём в группе анидулафунгина оказалось 20, 13 и 15 штаммов трёх последних видов соответственно. У большинства пациентов балл по шкале APACHE II был ≤ 20, и было очень мало пациентов с нейтропенией. Данные об эффективности, как общие, так и по различным подгруппам, представлены ниже в таблице 2. Таблица 2. Успешный полный ответ в MITT-популяции: первичные и вторичные конечные точки Анидулафунгин Флуконазол Межгрупповая разница а (95 % ДИ) Окончание внутривенной терапии (конечная точка 1) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0) Только кандидемия 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9) Другие стерильные места б 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) - Перитонеальная жидкость / в/ч в абсцесс 6/8 5/8 Иное 2/3 3/7 C. albicans г 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) - Виды, не являющиеся С. albicans г 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) - Балл по шкале APACHE II ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) - Балл по шкале APACHE II > 20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) - Без нейтропении (АЧН [абсолютное число нейтрофилов], клеток/мм 3 > 500) 94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) - С нейтропенией (АЧН, клеток/мм 3 ≤ 500) 2/3 2/4 - В других конечных точках Окончание всей терапии 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9, 31,6) д 2-недельное последующее наблюдение 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4; 30,4) д 6-недельное последующее наблюдение 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4; 27,0) д а Расчёт: анидулафунгин минус флуконазол. б С сопутствующей кандидемией или без неё. в Внутрибрюшинный. г Данные представлены для пациентов с единичным патогеном на исходном уровне. д 98,3 % доверительные интервалы, которые были далее скорректированы для множественных сравнений вторичных моментов времени. Летальность в обеих группах (анидулафунгин и флуконазол) представлена ниже в таблице 3. Таблица 3. Летальность Анидулафунгин Флуконазол Общая летальность в исследовании 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %) Летальность во время исследуемой терапии 10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %) Летальность, которая считается следствием инфекции Candida 2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %) Дополнительные данные о пациентах с нейтропенией Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) для взрослых пациентов с нейтропенией (определяемой по критериям: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм 3, лейкоциты ≤ 500 кл/мм 3 или пациент классифицируется исследователем как имеющий нейтропению на исходном уровне) с микробиологически подтверждённым инвазивным кандидозом оценивали путём анализа объединённых данных из 5 проспективных исследований (одно сравнительное против каспофунгина и четыре открытых несравнительных). Терапия для пациентов продолжалась не менее 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную азольную терапию допускался после терапии анидулафунгином, проводимой в течение не менее от 5 до 10 суток. Всего 46 пациентов были включены в этот анализ. Большинство пациентов имели только кандидемию (84,8 %; 39/46). Наиболее распространёнными патогенами среди выделенных на исходном уровне были C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) и C. glabrata (15,2 %; 7/46). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 26/46 (56,5 %), а в конце всей терапии — 24/46 (52,2 %). Летальность от всех причин до конца исследования (визит последующего наблюдения на 6-й неделе) составила 21/46 (45,7 %). Эффективность анидулафунгина для взрослых пациентов с нейтропенией (которая определялась по критерию: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм 3 на исходном уровне) и с инвазивным кандидозом оценивали в перспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Пациенты, соответствовавшие критериям, получали либо анидулафунгин (внутривенная нагрузочная доза 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки), либо каспофунгин (внутривенная нагрузочная доза 70 мг, после которой 50 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) (рандомизация 2 : 1). Терапия для пациентов продолжалась не менее 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральное применение азолов допускался после не менее 10-суточной терапии исследуемым лекарственным средством. Всего 14 пациентов с нейтропенией и микробиологически подтверждённым инвазивным кандидозом (MITT-популяция) были включены в исследование (11 в группу анидулафунгина и 3 — в группу каспофунгина). Большинство пациентов имели только кандидемию. Наиболее распространёнными патогенами, выделенными на исходном уровне, были C. tropicalis (4 анидулафунгин, 0 каспофунгин), C. parapsilosis (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин), C. krusei (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин) и C. ciferrii (2 анидулафунгин, 0 каспофунгин). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 8/11 (72,7 %) для анидулафунгина и 3/3 (100,0 %) для каспофунгина (разница –27,3; 95 % ДИ –80,9; 40,3); успешный полный ответ в конце всех видов терапии наблюдался с частотой 8/11 (72,7 %) для анидулафунгина и 3/3 (100,0 %) для каспофунгина (разница –27,3; 95 % ДИ –80,9; 40,3). Летальность от всех причин до визита последующего наблюдения на 6-й неделе составила 4/11 (36,4 %) для анидулафунгина (MITT-популяция) и 2/3 (66,7 %) для каспофунгина. Пациенты с микробиологически подтверждённым инвазивным кандидозом (MITT-популяция) и нейтропенией были идентифицированы в анализе объединённых данных от четырёх перспективных открытых несравнительных исследований с одинаковым дизайном. Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) была оценена для 35 взрослых пациентов с нейтропенией, которая у 22 пациентов определялась по критериям: абсолютное число нейтрофилов ≤ 500 кл/мм 3 или лейкоцитов ≤ 500 кл/мм 3, а 13 пациентов были классифицированы исследователем как имеющие нейтропению на исходном уровне. Терапия для всех пациентов продолжалась не менее 14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральную азольную терапию допускали после терапии анидулафунгином, проводимой в течение не менее от 5 до 10 суток. Большинство пациентов имели только кандидемию (85,7 %). Наиболее распространёнными патогенами, выделенными на исходном уровне, были C. tropicalis (12 пациентов), C. albicans (7 пациентов), C. glabrata (7 пациентов), C. krusei (7 пациентов) и C. parapsilosis (6 пациентов). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) наблюдался с частотой 18/35 (51,4 %), а в конце всех видов терапии — 16/35 (45,7 %). Летальность от всех причин до 28-го дня составила 10/35 (28,6 %). Успешный полный ответ в конце внутривенной терапии и в конце всех видов терапии наблюдался с одинаковой частотой 7/13 (53,8 %) у 13 пациентов с нейтропенией, оценённых исследователем на исходном уровне. Дополнительные данные о пациентах с инфекциями глубоких тканей Эффективность анидулафунгина (при применении внутривенной нагрузочной дозы 200 мг, после которой 100 мг лекарственного средства применяли внутривенно 1 раз в сутки) для взрослых пациентов с микробиологически подтверждённым кандидозом глубоких тканей оценивалась в анализе объединённых данных из пяти перспективных исследований (одно сравнительное и четыре открытых). Терапия для пациентов продолжалась не менее 14 суток. В четырёх открытых исследованиях переход на пероральную азольную терапию допускался после терапии анидулафунгином, проводимой в течение не менее от 5 до 10 суток. Всего 129 пациентов были включены в этот анализ. Двадцать один из них (16,3 %) имел сопутствующую кандидемию. Средний балл по шкале APACHE II составил 14,9 (диапазон: 2–44). Наиболее распространённые локализации инфекции включали внутрибрюшинную полость (54,3 %; 70 из 129), гепатобилиарный тракт (7,0 %; 9 из 129), плевральную полость (5,4 %; 7 из 129) и почку (3,1 %; 4 из 129). Наиболее распространёнными патогенами среди выделенных на исходном уровне из области глубоких тканей были C. albicans (64,3 %; 83 из 129), C. glabrata (31,0 %; 40 из 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 из 129) и C. krusei (5,4 %; 7 из 129). Данные об успешном полном ответе в конце внутривенной терапии (первичная конечная точка) и в конце всей терапии, а также о летальности от всех причин до визита последующего наблюдения на 6-й неделе представлены в таблице 5. Таблица 4. Частота успешного полного ответа а и летальности от всех причин среди пациентов с кандидозом глубоких тканей — объединённый анализ MITT-популяция, n/N (%) Успешный полный ответ КВВТ б Всего 102/129 (79,1) Внутрибрюшинная полость 51/70 (72,9) Гепатобилиарный тракт 7/9 (77,8) Плевральная полость 6/7 (85,7) Почка 3/4 (75,0) Успешный полный ответ КТ б 94/129 (72,9) Летальность от всех причин 40/129 (31,0) а Успешный полный ответ определялся как и клинический, и микробиологический успех. б КВВТ — в конце внутривенной терапии; КТ — в конце всей терапии Дети В перспективном открытом несравнительном многонациональном исследовании оценивали безопасность и эффективность применения анидулафунгина у 68 детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет с инвазивным кандидозом, включая кандидемию (ИКК). Пациенты были стратифицированы по возрасту (от 1 месяца до < 2 лет, от 2 до < 5 лет и от 5 до < 18 лет) и получали анидулафунгин внутривенно один раз в сутки (нагрузочная доза 3,0 мг/кг в первый день и поддерживающая доза 1,5 мг/кг в сутки после этого) в течение 35 дней с последующим необязательным переходом на пероральный флуконазол (6–12 мг/кг/сутки, максимум 800 мг/сутки). За пациентами наблюдали через 2 и 6 недель после окончания всей терапии (ОВТ). Из 68 пациентов, получавших анидулафунгин, 64 имели микробиологически подтверждённую инфекцию Candida и прошли оценку эффективности в модифицированной популяции всех пациентов, которым было назначено лечение (MITT). Всего у 61 пациента (92,2 %) Candida была выделена только из крови. Чаще всего выделяли следующие патогены: Candida albicans (25 [39,1 %] пациентов), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] пациентов) и Candida tropicalis (9 [14,1 %] пациентов). Полный успешный ответ определяли как клинический ответ успеха (выздоровление или улучшение) и микробиологический ответ успеха (эрадикация или предполагаемая эрадикация). Общие показатели полного успешного ответа в популяции MITT представлены в таблице 5. Таблица 5. Резюме полного успешного ответа в возрастных группах, популяция MITT Полный успешный ответ, n (%) Граничное значение Полный ответ От 1 месяца до < 2 лет (N = 16) n (n/N, %) От 2 до < 5 лет (N = 18) n (n/N, %) От 5 до < 18 лет (N = 30) n (n/N, %) Всего (N = 64) n (n/N, %) КВВТ Успешный 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) 95 % ДИ (41,3, 89,0) (52,4, 93,6) (47,2, 82,7) (57,6, 81,1) КТ Успешный 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) 95 % ДИ (41,3, 89,0) (52,4, 93,6) (50,6, 85,3) (59,2, 82,4) 2-недельное ПН Успешный 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) 95 % ДИ (41,3, 89,0) (46,5, 90,3) (54,1, 87,7) (59,2, 82,4) 6-недельное ПН Успешный 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) 95 % ДИ (41,3, 89,0) (41,0, 86,7) (47,2, 82,7) (54,3, 78,4) 95 % ДИ — точный 95 % доверительный интервал для биномиальных пропорций по методу Клоппера — Пирсона; КВВТ — окончание внутривенной терапии; КТ — окончание всей терапии; ПН — последующее наблюдение; MITT — модифицированная популяция всех пациентов, которым было назначено лечение; N — число субъектов в популяции; n — число субъектов с ответом. Фармакокинетика Общие фармакокинетические свойства Фармакокинетика анидулафунгина была описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у пациентов, леченных анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межсубъектная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации составлял ~ 25 %). Состояние равновесной концентрации было достигнуто в первые сутки после применения нагрузочной дозы препарата (двойной поддерживающей дозы препарата). Распределение Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется коротким периодом полувыведения (0,5–1 ч) и объёмом распределения 30–50 л, близким к общему объёму жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени (> 99 %) связывается с белками плазмы крови человека. Специальных исследований по изучению распределения анидулафунгина в тканях организма человека не проводили. В связи с этим на данный момент отсутствует информация о проникновении анидулафунгина в спинномозговую жидкость (СМЖ) и/или через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация Печёночный метаболизм анидулафунгина не наблюдался. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет проявлять клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450. При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. Период полувыведения анидулафунгина in vitro в физиологических условиях составляет приблизительно 24 часа. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом впоследствии превращается в пептидные продукты распада и выводится из организма в основном за счёт экскреции с желчью. Выведение Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основная фаза периода полувыведения анидулафунгина составляет приблизительно 24 часа, что соответствует большей части профиля «концентрация препарата в плазме крови — время», а терминальная фаза периода полувыведения составляет 40–50 часов, что соответствует терминальной элиминационной фазе этого профиля. В клиническом исследовании с применением однократной дозы здоровым лицам вводили меченый радиоактивным изотопом (14 С) анидулафунгин (~ 88 мг). Приблизительно 30 % введённой радиоактивной дозы были выведены с фекалиями более чем через 9 суток, из которых менее 10 % составлял препарат в неизменённом виде. С мочой выводилось менее 1 % введённой дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 суток после введения препарата концентрации анидулафунгина упали ниже нижнего предела количественного определения. Через 8 недель после введения препарата в крови, моче и фекалиях была обнаружена незначительная количество радиоактивных соединений. Линейность Анидулафунгин имеет линейную фармакокинетику в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата один раз в сутки. Особые популяции Пациенты с грибковыми инфекциями. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями является сходной с наблюдаемой у здоровых людей, по результатам популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1,1 мг/мин равновесные максимальная (С max) и минимальная (С min) концентрации могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно при среднем значении равновесной AUC приблизительно 110 мг·ч/л. Масса тела. Несмотря на то, что вес был определён как источник вариабельности клиренса в популяционном фармакокинетическом анализе, вес имеет малое клиническое значение для фармакокинетики анидулафунгина. Пол. Плазменные концентрации анидулафунгина у здоровых мужчин и женщин были одинаковыми. В исследованиях пациентов, принимавших несколько доз, клиренс препарата у мужчин был немного быстрее (примерно на 22 %). Пациенты пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что медиана клиренса незначительно отличалась между группой пожилых (возраст ≥ 65 лет, средний Кл = 1,07 л/ч) и группой пациентов младшего возраста (возраст < 65 лет, средний Кл = 1,22 л/ч), однако диапазон клиренса был схожим. Этническая принадлежность. Фармакокинетика анидулафунгина у представителей европеоидной расы, афроамериканцев, азиатов и латиноамериканцев была сходной. ВИЧ-позитивные пациенты. Независимо от сопутствующего применения антиретровирусной терапии коррекция дозы препарата для ВИЧ-позитивных пациентов не требуется. Печёночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у пациентов с печёночной недостаточностью классов А, В и С по классификации Чайлд — Пью. Концентрации анидулафунгина у пациентов с любой степенью печёночной недостаточности не увеличивались. Хотя у пациентов с печёночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд — Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC, полученных при изучении препарата у здоровых лиц. Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (< 1 %). В клиническом исследовании с участием пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности или с терминальной стадией почечной недостаточности (диализозависимые пациенты) фармакокинетика анидулафунгина у этих пациентов была сходной с наблюдаемой у лиц с нормальной почечной функцией. Анидулафунгин не подвергается диализу, и его можно назначать независимо от времени проведения гемодиализа.

Фармакокинетику анидулафунгина после применения не менее 5 суточных доз изучали у 24 иммунокомпрометированных пациентов детского (2–11 лет) и подросткового (12–17 лет) возраста с нейтропенией. Равновесное состояние достигалось в первый день после нагрузочной дозы (которая в два раза превышала поддерживающую дозу), а равновесные показатели C max и AUC ss повышались пропорционально дозе. Показатели системной экспозиции после применения суточной поддерживающей дозы на уровнях 0,75 и 1,5 мг/кг/сутки в этой популяции были сопоставимы с наблюдавшимися у взрослых после применения 50 и 100 мг/сутки соответственно. Обе схемы хорошо переносились этими пациентами. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у 66 детей (в возрасте от 1 месяца до < 18 лет) с ИИК в проспективном открытом несравнительном педиатрическом исследовании применения нагрузочной дозы 3,0 мг/кг и поддерживающей дозы 1,5 мг/кг/сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). На основании популяционного фармакокинетического анализа объединённых данных, полученных у взрослых и детей с ИИК, средние значения равновесной экспозиции (AUC 0–24,ss и C min,ss) у всех детей по возрастным группам (от 1 месяца до < 2 лет, от 2 до < 5 лет и от 5 до < 18 лет) были сопоставимы с показателями у взрослых, получавших 200 мг нагрузочной дозы и 100 мг/сутки поддерживающей дозы. Клиренс, скорректированный по массе тела (л/ч/кг), и объём равновесного распределения (л/кг) были сходными в возрастных группах. Клинические характеристики

Для лечения инвазивного кандидоза у взрослых пациентов и детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Повышенная чувствительность к другим лекарственным средствам класса эхинокандинов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Однако исследования in vitro не исключают полностью возможности взаимодействия в условиях in vivo. Проводились исследования взаимодействия анидулафунгина с другими лекарственными средствами, которые можно назначать одновременно с ним. При одновременном применении анидулафунгина с циклоспорином, вориконазолом или такролимусом коррекция дозы ни одного из этих лекарственных средств не рекомендуется; при одновременном применении препарата с амфотерицином В или рифампицином нет необходимости в коррекции дозы анидулафунгина.

Специальных исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводили, однако следует учитывать информацию, приведенную в разделе «Побочные реакции».

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Анидулафунгин Ромфарм должен начинать врач, опытный в лечении инвазивных грибковых инфекций. Образцы для выделения грибковой культуры должны быть взяты до начала терапии. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов, а после получения результатов терапия может быть соответственно скорректирована.

Взрослые пациенты (дозы и продолжительность лечения)

Лечение начинают с однократной нагрузочной дозы в первый день — 200 мг, с последующим введением 100 мг препарата ежедневно. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. В целом противогрибковая терапия должна продолжаться в течение не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие грибов. Недостаточно данных о применении препарата дольше, чем 35 дней, с дозированием в 100 мг.

Дети (в возрасте от 1 месяца до < 18 лет) (дозы и продолжительность лечения)

Однократную нагрузочную дозу 3,0 мг/кг (не превышая 200 мг) следует применять в первый день с последующей суточной поддерживающей дозой 1,5 мг/кг (не превышая 100 мг). Продолжительность лечения должна основываться на клиническом ответе пациента. В целом противогрибковая терапия должна продолжаться не менее 14 дней после последнего положительного анализа на грибковую культуру.

Способ применения

Анидулафунгин Ромфарм применяют внутривенно капельно. Анидулафунгин Ромфарм не следует применять в виде болюсной инъекции. Анидулафунгин Ромфарм должен быть восстановлен водой для инъекций до концентрации 3,33 мг/мл и затем разведен до концентрации 0,77 мг/мл для получения конечного раствора для инфузий. Для детей объем раствора для инфузий, необходимый для введения дозы, будет меняться в зависимости от массы тела ребенка. Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед его применением описаны в подразделе «Подготовка препарата к применению».

Подготовка препарата к применению

Анидулафунгин Ромфарм должен быть восстановлен водой для инъекций и затем разведен ТОЛЬКО 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инфузий или 50 мг/мл (5 %) раствором глюкозы для инфузий. Совместимость восстановленного раствора препарата Анидулафунгин Ромфарм с растворами для внутривенного применения и другими лекарственными средствами, вводимыми в виде внутривенной инфузии, кроме 9 мг/мл (0,9 %) раствора натрия хлорида для инфузий или 50 мг/мл (5 %) раствора глюкозы для инфузий, не изучалась. Раствор для инфузий нельзя замораживать.

Восстановление

Содержимое каждого флакона восстанавливают в асептических условиях 30 мл воды для инъекций, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл. Время восстановления может длиться до 5 мин. Если после дальнейшего разведения в растворе определяются видимые частицы или изменение цвета, раствор не применяют.

Разведение и инфузия

Перед применением препараты для парентерального введения следует визуально осмотреть с целью выявления видимых твердых частиц и изменения цвета, если раствор и контейнер позволяют это сделать. Если наблюдаются твердые частицы или изменение цвета, раствор не применяют.

Взрослые пациенты

Содержимое флакона с восстановленным раствором в асептических условиях перенести в емкость для внутривенных инфузий, содержащую либо 9 мг/мл (0,9 %) раствор натрия хлорида, либо 50 мг/мл (5 %) раствор глюкозы для инфузий, чтобы получить соответствующую концентрацию препарата Анидулафунгин Ромфарм. Ниже приведена таблица разведений до концентрации 0,77 мг/мл для конечного раствора для инфузий и инструкции для инфузий для каждой дозы.

Требования разведения для применения препарата Анидулафунгин Ромфарм

Доза | Количество упаковок | Объем растворителя для восстановления | Объем раствора для инфузии А | Общий объем готовой инфузии Б | Скорость введения инфузии | Минимальная продолжительность инфузии 100 мг | 1 30 мл | 100 мл | 130 мл | 1,4 мл/мин, или 84 мл/ч | 90 мин. 200 мг | 2 60 мл | 200 мл | 260 мл | 1,4 мл/мин, или 84 мл/ч | 180 мин.

А Или 9 мг/мл (0,9 %) натрия хлорида для инфузий, или 50 мг/мл (5 %) глюкозы для инфузий. Б Концентрация инфузионного раствора 0,77 мг/мл. Рекомендуемая скорость инфузии — не выше 1,1 мг/мин, эквивалентно 1,4 мл/мин, или 84 мл/ч, для восстановленного и разведенного раствора, согласно инструкциям. Случаи реакций, связанных с введением инфузии анидулафунгина, встречаются редко, если скорость введения не превышает 1,1 мг/мин.

Дети

Для детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет объем раствора для инфузий, необходимый для введения дозы, будет меняться в зависимости от массы тела пациента. Восстановленный раствор необходимо дополнительно разбавить до концентрации 0,77 мг/мл для получения конечного раствора для инфузий. Рекомендуется использовать программируемый шприц или инфузионную помпу. Скорость инфузии не должна превышать 1,1 мг/мин (эквивалентно 1,4 мл/мин, или 84 мл/ч, после восстановления и разведения согласно инструкции) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

1. Рассчитайте дозу для пациента и восстановите необходимое содержимое флакона(-ов) согласно инструкции по восстановлению, чтобы обеспечить концентрацию 3,33 мг/мл (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

2. Рассчитайте необходимый объем (мл) восстановленного анидулафунгина: · объем анидулафунгина (мл) = доза анидулафунгина (мг) ÷ 3,33 мг/мл.

3. Рассчитайте общий объем раствора для введения (мл), необходимый для обеспечения конечной концентрации 0,77 мг/мл: · общий объем раствора для введения (мл) = доза анидулафунгина (мг) ÷ 0,77 мг/мл.

4. Рассчитайте объем растворителя [5 % декстрозы для инъекций, USP или 0,9 % натрия хлорида для инъекций, USP (физиологический раствор)], необходимый для приготовления раствора для введения: · объем растворителя (мл) = общий объем раствора для введения (мл) – объем анидулафунгина (мл).

5. Перенесите в асептических условиях необходимые объемы (мл) анидулафунгина и 5 % декстрозы для инъекций, USP или 0,9 % натрия хлорида для инъекций, USP (физиологический раствор) в инфузионный шприц или пакет для в/в инфузий, необходимые для применения. Любые остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Коррекция дозы препарата не требуется для пациентов с умеренной, средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности, для пациентов с любой степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе. Анидулафунгин Ромфарм может быть применен независимо от времени проведения гемодиализа.

Другие специальные группы

Коррекция дозы для взрослых пациентов в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности, наличия ВИЧ-инфекции или для пациентов пожилого возраста не требуется.

36 месяцев. Восстановленный раствор. Химическая и физическая стабильность восстановленного с использованием воды для инъекций раствора была продемонстрирована в течение 24 часов при 25 °C. Восстановленный раствор следует использовать немедленно. Восстановленный и разведённый раствор. Химическая и физическая стабильность раствора для инфузий (восстановленного и разведённого) была продемонстрирована в течение 48 часов при 25 °C, когда восстановленный раствор был разведён в 9 мг/мл (0,9 %) раствора натрия хлорида для инфузий или 50 мг/мл (5 %) глюкозы. Раствор для инфузий (восстановленный и разведённый) следует использовать немедленно. Анидулафунгин Ромфарм не содержит консервантов. С микробиологической точки зрения лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если лекарственный препарат не используется немедленно, ответственность за время хранения и условия перед использованием несёт пользователь.

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Несовместимость. Анидулафунгин Ромфарм нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 100 мг во флаконе, по 1 флакона в картонной пачке.

По рецепту

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

ул. Ероилор № 1А, г. Отопень, 075100, уезд Ильфов, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.