Анагрелід Зентіва 1 мг, капсулы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства АНАГРЕЛИД ЗЕНТИВА (ANAGRELIDE ZENTIVA)

действующее вещество: анагрелид; 1 капсула твёрдая содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 1,22 мг эквивалентно анагрелиду 1 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза (Е 466), повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), магния стеарат; состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид чёрный (Е 172).

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсула с серым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Анагрелид. Код АТХ L01X X35.

Механизм действия

Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III цикличного АМФ. Механизмы, с помощью которых анагрелид обусловливает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было выявлено, что анагрелид подавляет экспрессию факторов транскрипции, среди которых GATA-1 и FOG-1, играющих роль в мегакариоцитопоэзе, тем самым снижая образование тромбоцитов. Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей подавление формирования тромбоцитов, обусловленное анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены из биопсийных образцов костного мозга пациентов, которые применяли анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелида как препарата, снижающего уровень тромбоцитов, оценивались в ходе исследований, в которых участвовало более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазмой. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полной ремиссией считалось снижение количества тромбоцитов до ≤ 600 x 10 9 /л или на ≥ 50 % от исходного показателя, при этом данный результат сохранялся в течение более 4 недель. Во время исследований период полной ремиссии составлял от 4 до 12 недель. Учитывая клинические преимущества, риск развития тромбогеморрагических побочных действий незначителен.

Влияние на частоту сердечных сокращений и комплекс QT

Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, разовые дозы) на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и комплекс QT оценивалось в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола. Увеличение ЧСС, связанное с увеличением дозы препарата, было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС произошло при максимальной концентрации (C max) препарата. Максимальное изменение среднего значения ЧСС было зафиксировано через 2 часа после применения препарата и составило + 7,8 уд/мин для 0,5 мг и + 29,1 уд/мин для 2,5 мг. Транзиторное увеличение среднего значения QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF составило + 5,0 мс через 2 часа для 0,5 мг и + 10 мс через час для 2,5 мг.

Дети

В ходе исследования, в котором участвовали 8 детей и 10 подростков (среди них были те, кто ранее не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), средний показатель тромбоцитов снизился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков. В ходе педиатрического регистрового исследования при применении анагрелида средний показатель тромбоцитов снизился по сравнению с исходным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 детей и 10 подростков). В ходе предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, при этом период лечения составлял от 3 месяцев до 6,5 лет. Средняя суточная доза анагрелида в ходе всех исследований среди детей с ЭТ была различной, однако данные свидетельствуют о том, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0,5 мг в сутки (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Во время лечения детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.

Абсорбция При пероральном применении анагрелида в организм 70 % препарата быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приёме натощак C max в плазме крови достигается через 1 час после применения. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых добровольцев, свидетельствуют, что приём пищи снижает C max анагрелида на 14 %, но при этом повышается его средняя концентрация в моче на 20 %. Одновременный приём пищи также снижает C max активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида на 29 %, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Биотрансформация Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 в форму 3-гидрокси-анагрелид, который далее метаболизируется изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолин.

Выведение Период полураспада анагрелида короткий, примерно 1,3 часа, данные о его накоплении в плазме крови отсутствуют. Менее 1 % препарата выводится с мочой в виде анагрелида. Средний показатель 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18-35 % от полученной дозы. Кроме того, отсутствуют данные об автоиндукции клиренса анагрелида.

Линейность Пропорциональность к дозе находится в пределах 0,5-2 мг.

Дети Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с ЭТ (в возрасте от 7 до 16 лет), принимавших анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, C max и максимальная концентрация в моче были выше в этой группе пациентов по сравнению со взрослыми. Также наблюдалась тенденция к повышению дозы для обеспечения образования активных метаболитов.

Пациенты пожилого возраста После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЭТ (в возрасте от 65 до 75 лет), принимавших анагрелид натощак, и данных взрослой популяции (в возрасте от 22 до 50 лет) было выявлено, что C max и максимальная концентрация в моче анагрелида были соответственно на 36 % и 61 % выше у пациентов пожилого возраста, однако C max и максимальная концентрация в моче активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, были соответственно на 42 % и 37 % ниже в этой группе пациентов. Эти различия, вероятно, обусловлены более низким пресистемным метаболизмом анагрелида в 3-гидрокси-анагрелид у пациентов пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Анаглинид показан для снижения уровня тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), которые не переносят текущее лечение, или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня. Группа риска В группу риска развития эссенциальной тромбоцитемии входят пациенты, имеющие один или несколько из следующих признаков: - возраст от 60 лет; - количество тромбоцитов более 1000 х 10 9 /л; - наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

Повышенная чувствительность к анагрелиду или к любому из компонентов препарата. Средняя или тяжёлая степень печёночной недостаточности. Средняя или тяжёлая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

Недостаточно данных о фармакокинетическом или фармакодинамическом взаимодействии анагрелида с другими лекарственными средствами. Влияние других лекарственных средств Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека показали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида. Ингибиторы CYP1A2 Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и эноксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида. Индукторы CYP1A2 Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать воздействие анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, принимающим сопутствующие индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. При необходимости можно корректировать дозы анагрелида. Влияние анагрелида на другие лекарственные средства Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых происходит по тому же механизму, например с теофиллином. Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол. Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина. В рекомендованных дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты. Исследования по взаимодействию, проведённые на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида в повторной дозе 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты антиагрегации тромбоцитов каждого активного вещества по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемией, одновременно получавших ацетилсалициловую кислоту и анагрелид, возникали случаи массивных кровотечений. До начала одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида необходимо оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском. У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройства функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов. Взаимодействие с пищевыми продуктами Приём пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию на его системное воздействие. Влияние пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида. Педиатрическая популяция: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Печеночная недостаточность

Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом. Не рекомендуется применять препарат в лечении пациентов с повышенным уровнем трансаминазы (> 5 раз выше верхней нормы) (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Риск тромбообразования

Необходимо избегать внезапного прекращения лечения из-за риска резкого повышения количества тромбоцитов, что может привести к потенциально летальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт мозга. Пациентам следует сообщить, как распознать ранние признаки и симптомы, указывающие на тромботические осложнения, такие как инфаркт мозга. При появлении таких симптомов необходимо обратиться за медицинской помощью.

Прекращение лечения

При прерывании дозирования или отмене лечения восстановление количества тромбоцитов является переменным, но количество тромбоцитов начнет увеличиваться в течение 4 дней после прекращения лечения анагрелидом и вернется к уровню, предшествовавшему лечению, в течение 10–14 дней, возможно, поднявшись выше исходных значений. Поэтому необходимо часто контролировать уровень тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг

Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций). Проведение терапии анагрелидом у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно осуществляться под постоянным наблюдением медицинских работников.

Сердечно-сосудистая система

Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа пируэт, желудочковой тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»). Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевания сердечно-сосудистой системы только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Анагрелид нужно с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, приобретенное удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc, и гипокалиемия. С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь более высокую C max анагрелида и его активного метаболита – 3-гидрокси-анагрелида в плазме крови, например печеночная недостаточность или применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.

Пациентам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с положительным инотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и во время лечения контролировать их состояние. Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, вследствие своего положительного инотропного и хронотропного действия его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы среди пациентов, которые не имели заболеваний сердца и прошли кардиологическое обследование перед началом лечения. Анагрелид необходимо применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Дыхательная система

Сообщали о случаях легочной гипертензии у пациентов, получавших анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Дети

Существуют ограниченные данные о применении анагрелида детям, поэтому его следует применять с осторожностью этой группе пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Перед началом лечения и во время лечения взрослого населения необходимо проводить регулярную оценку общего анализа крови, функций сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такой прогрессии неизвестна, продолжительность заболевания у детей дольше, поэтому риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых. Необходим регулярный контроль прогрессии заболевания у детей, который соответствует стандартной клинической практике, а именно: физический осмотр, оценка релевантных маркеров и биопсия костного мозга. Следует проводить незамедлительную оценку любых патологий и принимать соответствующие меры, к которым относятся уменьшение дозы, временное или окончательное прекращение применения препарата.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олprinон и цилостазол. Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными нарушениями кровообращения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

1 капсула по 1 мг содержит лактозы моногидрата 56 мг и лактозы 65,80 мг. Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.

Беременность Нет адекватных данных о применении анагрелида беременным или женщинам, кормящим грудью. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности. Потенциальный риск воздействия на плод неизвестен. Применение анагрелида беременным женщинам не рекомендуется. Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет в период применения препарата, её следует предупредить о риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, нужно применять контрацептивы.

Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали экскрецию анагрелида и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорождённого или младенца не исключается, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола не было никакого эффекта на фертильность или репродуктивную функцию при применении анагрелида. У животных женского пола после применения препарата в дозах, превышающих терапевтические, анагрелид нарушал имплантацию.

В ходе исследований часто сообщалось о головокружении. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами во время приёма анагрелида, если ощущается головокружение.

Для перорального применения. Капсулы необходимо глотать целыми. Не разламывать и не растворять содержимое в жидкости. Терапию препаратом осуществляет врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозирование Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг в сутки, которую можно применять перорально в 2 приема по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу нужно доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 ×10 9 /л, а в идеале – на уровне от 150×10 9 /л до 400×10 9 /л. Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза, применявшаяся в период клинических исследований препарата, составляла 10 мг в сутки. В первую неделю лечения измерение количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее – как минимум каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Обычно уменьшение количества тромбоцитов наблюдается на 14-21-й день от начала лечения, и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается при применении дозы 1-3 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов пожилого возраста нет.

При пропуске приема лекарственного средства или отмене лечения следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Различия фармакокинетики анагрелида, наблюдавшиеся у пациентов пожилого и молодого возраста с ЭТ (см. раздел «Фармакологические свойства»), не требовали корректировки начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования применения анагрелида, в которых участвовали 50 % пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали никаких возрастных изменений в дозировании. Однако у пациентов этой возрастной группы в два раза чаще отмечались серьезные побочные реакции, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушение функции почек На данный момент нет данных о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции почек, поэтому перед применением препарата следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени На данный момент нет данных о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, можно ожидать, что нарушение функции печени будет влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Больным с легкими нарушениями функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения анагрелида детям не изучались. Поскольку опыт применения анагрелида в этой группе ограничен, его следует применять с осторожностью. В случае отсутствия особых рекомендаций в педиатрии, критерии диагностики ВОЗ для определения ЭТ среди взрослого населения можно использовать для диагностики детей. Следует тщательно выполнять рекомендации по диагностике ЭТ, а в сомнительных случаях проводить повторную диагностику для того, чтобы отличить врожденный и приобретенный тромбоцитоз. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга. Обычно в педиатрии цитoредуктивную терапию применяют для пациентов с высоким риском. Анагрелид можно применять только тогда, когда есть признаки прогрессирования заболевания или же пациент страдает от тромбоза. В случае применения анагрелида необходимо осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также проводить периодическую оценку его дальнейшего применения. Целевые показатели тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Если через 3 месяцев применения препарата детям не было достигнуто удовлетворительного результата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Особенности применения»). Текущие имеющиеся данные представлены в разделах «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозированию отсутствуют.

Были получены постмаркетинговые данные о намеренной передозировке анагрелида. Зарегистрировано небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии. Терапия при случаях передозировки: специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение препарата следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму. Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендованные, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Однократная доза анагрелида 5 мг может привести к снижению артериального давления, сопровождающемуся головокружением (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о побочных действиях, полученная в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований и из нерегулярных отчетов, представлена ниже в таблице. С учетом классов органов и систем информация о побочных действиях представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой колонке побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. MedDRA Органы и системы Частота побочных действий очень часто часто нечасто редко частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы анемия панцитопения, тромбоцитопения, геморрагия, подкожное кровоизлияние Нарушения питания и обмена веществ задержка жидкости отек, потеря массы тела увеличение массы тела Неврологические расстройства головная боль головокружение депрессия, амнезия, спутанность сознания, бессонница, парестезия, гипестезия, нервозность, сухость во рту мигрень, дизартрия, сонливость, нарушение координации церебральный инфаркт* Со стороны органов зрения двоение в глазах, нарушение зрения Со стороны органов слуха и равновесия шум в ушах Со стороны сердечно-сосудистой системы тахикардия, частое сердцебиение желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность с застойными явлениями, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, потеря сознания инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, перикардиальный выпот, стенокардия, постуральная гипотензия, вазодилатация, стенокардия Принцметала двунаправленная тахикардия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения легочная гипертензия, пневмония, плевральный выпот, диспноэ, носовое кровотечение пульмональный инфильтрат интерстициальное заболевание легких, включая пульмонит и аллергический альveолит Со стороны пищеварительной системы диарея, рвота и боль в животе, тошнота, метеоризм желудочно-кишечные геморрагии, панкреатит, анорексия, расстройства пищеварения, запор колит, гастрит, кровоточивость десен Со стороны гепатобилиарной системы повышение уровня печеночных ферментов гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь алопеция, зуд, изменение цвета кожи сухость кожи Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани артралгия, миалгия, боль в спине Со стороны почек и мочевыводящих путей импотенция почечная недостаточность, никтурия тубулоинтерстициальный нефрит Общие нарушения в месте введения препарата утомляемость боль в груди, лихорадка, озноб, тревожность, слабость гриппоподобный синдром, боль, астения Лабораторные и инструментальные данные повышение уровня креатинина в крови * Церебральный инфаркт (см. раздел «Особенности применения»: «Риск тромбообразования»). Дети Данные безопасности ограничены и не позволяют провести сравнительный анализ результатов, полученных среди взрослых пациентов и детей (см. раздел «Особенности применения»). Отчет о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua Срок годности . 3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °С.

По 100 капсул в флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту

СИНТОН ИСПАНИЯ, С.Л.

К/Кастелло, н.1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона,08830, Испания.