Анагрелід Зентіва 0,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНАГРЕЛИД ЗЕНТИВА (ANAGRELIDE ZENTIVA)

действующее вещество: анагрелид; 1 капсула твердая содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 0,61 мг эквивалентно анагриду 0,5 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза (Е 466), повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), магния стеарат; состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным белым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Анагрелид. Код АТХ L01X X35.

Механизм действия

Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, с помощью которых анагрелид обусловливает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было выявлено, что анагрелид подавляет экспрессию факторов транскрипции, среди которых GATA‑1 и FOG‑1, играющих роль в мегакариоцитопоэзе, тем самым снижая образование тромбоцитов. Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей подавление формирования тромбоцитов, обусловленное анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены из биопсийных образцов костного мозга пациентов, применявших анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелида как препарата, снижающего уровень тромбоцитов, оценивались в ходе исследований, в которые было вовлечено более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазмой. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полной ремиссией считалось снижение количества тромбоцитов до ≤ 600 x 10 9 /л или на ≥ 50 % от исходного показателя, при этом данный результат сохранялся в течение более 4 недель. Во время исследований период полной ремиссии составлял от 4 до 12 недель. Учитывая клинические преимущества, риск развития тромбогеморрагических побочных действий незначителен.

Влияние на частоту сердечных сокращений и комплекс QT

Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, разовые дозы) на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и комплекс QT оценивалось в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола. Увеличение ЧСС, связанное с увеличением дозы препарата, было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС произошло при максимальной концентрации (C max) препарата. Максимальное изменение среднего значения ЧСС было зафиксировано через 2 часа после применения препарата и составило + 7,8 уд/мин для 0,5 мг и + 29,1 уд/мин для 2,5 мг. Транзиторное увеличение среднего значения QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF составило + 5,0 мс через 2 часа для 0,5 мг и + 10 мс через час для 2,5 мг.

Дети

В ходе исследования, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (среди них были те, кто ранее не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), среднее значение количества тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков.

В ходе педиатрического регистрового исследования при применении анагрелида среднее значение количества тромбоцитов снизилось по сравнению с исходным и оставалось контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 детей и 10 подростков). В ходе предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, при этом период лечения составлял от 3 месяцев до 6,5 лет. Средняя суточная доза анагрелида в ходе всех исследований среди детей с ЭТ была различной, однако данные свидетельствуют о том, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0,5 мг в сутки (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Во время лечения детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.

Абсорбция При пероральном применении анагрелида 70 % препарата быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак C max в плазме крови достигается через 1 часа после применения. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых добровольцев, свидетельствуют, что приём пищи снижает C max анагрелида на 14 %, но при этом повышается его средняя концентрация в моче на 20 %. Одновременный приём пищи также снижает C max активного метаболита, 3‑гидрокси‑анагрелида, на 29 %, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Биотрансформация Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 в форму 3‑гидрокси‑анагрелид, который далее метаболизируется изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2‑амино‑5,6‑дихлоро‑3,4‑дигидрокси­хиназолин.

Выведение Период полураспада анагрелида короткий, приблизительно 1,3 часа, данные о его накоплении в плазме крови отсутствуют. Менее 1 % препарата выводится с мочой в виде анагрелида. Средний показатель 2‑амино‑5,6‑дихлоро‑3,4‑дигидроксихиназолина в моче составляет 18‑35 % от полученной дозы. Кроме того, отсутствуют данные об автоиндукции клиренса анагрелида.

Линейность Пропорциональность к дозе находится в пределах 0,5-2 мг.

Дети Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с ЭТ (в возрасте от 7 до 16 лет), принимавших анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, C max и максимальная концентрация в моче были выше в этой группе пациентов по сравнению со взрослыми. Также наблюдалась тенденция к повышению дозы для обеспечения образования активных метаболитов.

Пациенты пожилого возраста После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЭТ (в возрасте от 65 до 75 лет), принимавших анагрелид натощак, и данных взрослой популяции (в возрасте от 22 до 50 лет) было установлено, что C max и максимальная концентрация в моче анагрелида были соответственно на 36 % и 61 % выше у пациентов пожилого возраста, однако C max и максимальная концентрация в моче активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, были соответственно на 42 % и 37 % ниже в этой группе пациентов. Эти различия, вероятно, обусловлены более низким пресистемным метаболизмом анагрелида в 3-гидрокси-анагрелид у пациентов пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Анагрелид показан для снижения уровня тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), которые не переносят текущее лечение, или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня. Группа риска В группу риска развития эссенциальной тромбоцитемии входят пациенты, имеющие один или несколько из следующих признаков: - возраст от 60 лет; - количество тромбоцитов более 1000 х 10 9 /л; - наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

Повышенная чувствительность к анагрелиду или к любому из компонентов препарата. Средняя или тяжёлая степень печёночной недостаточности. Средняя или тяжёлая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

Недостаточно данных о фармакокинетическом или фармакодинамическом взаимодействии анагрелида с другими лекарственными средствами. Влияние других лекарственных средств Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека продемонстрировали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида. Ингибиторы CYP1A2 Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и еноксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида. Индукторы CYP1A2 Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать действие анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия для безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, принимающим сопутствующие индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. При необходимости можно корректировать дозы анагрелида. Влияние анагрелида на другие лекарственные средства Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых происходит по такому же механизму, например с теофиллином. Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол. Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина. В рекомендованных дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты. Исследования взаимодействия, проведённые на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты антиагрегации тромбоцитов каждого активного вещества по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемией, одновременно получавших лечение ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. Перед началом одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида необходимо оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском. У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройства функций кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов. Взаимодействие с пищевыми продуктами Приём пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию на его системную экспозицию. Влияние пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида. Педиатрическая популяция: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Печеночная недостаточность Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением анагрелида. Не рекомендуется применять препарат пациентам с повышенным уровнем трансаминазы (> 5 раз выше верхней границы нормы) (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Почечная недостаточность Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Риск тромбообразования Необходимо избегать внезапного прекращения лечения из-за риска внезапного повышения количества тромбоцитов, что может привести к потенциально летальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт мозга. Пациентам следует сообщить, как распознать ранние признаки и симптомы, указывающие на тромботические осложнения, такие как инфаркт мозга. При появлении таких симптомов необходимо обратиться за медицинской помощью. Прекращение лечения При прерывании дозирования или отмене лечения восстановление количества тромбоцитов является изменчивым, но количество тромбоцитов начнет увеличиваться в течение 4 дней после прекращения лечения анагрелидом и вернется к уровню, предшествовавшему лечению, в течение 10–14 дней, возможно, поднявшись выше исходных значений. Поэтому необходимо часто контролировать уровень тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержание электролитов (калий, магний и кальций). Проведение терапии анагрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно осуществляться под постоянным наблюдением медицинских работников. Сердечно-сосудистая система Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт», желудочковой тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»). Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевания сердечно-сосудистой системы только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Анагрелид нужно с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, приобретенное удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc, и гипокалиемия. С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь более высокую C max анагрелида и его активного метаболита – 3-гидрокси-анагрелида в плазме крови, например печеночная недостаточность или применение ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc. Пациентам, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями, перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с положительным инотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемию или гипомагниемию и во время лечения контролировать их состояние. Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, из-за своего положительного инотропного и хронотропного действия его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы среди пациентов, не имевших заболеваний сердца и прошедших кардиологическое обследование перед началом лечения. Анагрелид необходимо применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Дыхательная система Сообщали о случаях легочной гипертензии у пациентов, получавших анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Дети Существуют ограниченные данные о применении анагрелида детям, поэтому его следует применять с осторожностью этой группе пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Перед началом лечения и во время лечения взрослого населения необходимо проводить регулярную оценку общего анализа крови, функций сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Заболевание может прогрессировать в миелофиброз или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такой прогрессии неизвестна, продолжительность заболевания у детей дольше, поэтому риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых. Необходим регулярный контроль прогрессирования заболевания у детей, соответствующий стандартной клинической практике, а именно: физикальный осмотр, оценка релевантных маркеров и биопсия костного мозга. Следует осуществлять незамедлительную оценку любых патологий и принимать соответствующие меры, к которым относятся снижение дозы, временное или окончательное прекращение применения препарата. Клинически значимые взаимодействия Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол. Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными заболеваниями кровообращения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества 1 капсула по 0,5 мг содержит лактозы моногидрата 28,0 мг и лактозы 32,9 мг. Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы.

Беременность Нет адекватных данных о применении анагрелида беременным или кормящим грудью женщинам. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности. Потенциальный риск воздействия на плод неизвестен. Применение анагрелида беременным женщинам не рекомендуется. Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет в период применения препарата, её следует предупредить о риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, нужно применять контрацептивы.

Период кормления грудью Неизвестно, проникает ли анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали экскрецию анагрелида и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорождённого или грудного ребёнка не исключается, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола не было никакого эффекта на фертильность или репродуктивную функцию при применении анагрелида. У животных женского пола после применения препарата в дозах, превышающих терапевтические, анагрелид нарушал имплантацию.

В ходе исследований часто сообщалось о головокружении. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами во время приёма анагрелида, если ощущается головокружение.

Для перорального применения. Капсулы необходимо глотать целыми. Не разламывать и не растворять содержимое в жидкости. Терапию препаратом осуществляет врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозирование Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг в сутки, которую можно применять перорально в 2 приема по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу нужно доводить до минимальной эффективной, которой будет достаточно для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 ×10 9 /л, а в идеале – на уровне от 150×10 9 /л до 400×10 9 /л. Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг (см. раздел «Передозировка»). Максимальная суточная доза, применявшаяся в период клинических исследований препарата, составляла 10 мг в сутки. Необходимо обеспечить регулярный мониторинг эффекта применения анагрелида (см. раздел «Особенности применения»). В первую неделю лечения измерения количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее – как минимум каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Обычно уменьшение количества тромбоцитов наблюдается на 14-21-й день от начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается при применении дозы 1-3 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов пожилого возраста нет. В случае пропуска приема лекарственного средства или отмены лечения следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Различия фармакокинетики анагрелида, наблюдавшиеся у пациентов пожилого и молодого возраста с ЭТ (см. раздел «Фармакологические свойства»), не требовали корректировки начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования применения анагрелида, в которых участвовали 50 % пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали никаких возрастных изменений в дозировании. Однако у пациентов этой возрастной группы в два раза чаще отмечались серьезные побочные реакции, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушение функции почек Данные о фармакокинетических свойствах препарата среди пациентов этой группы ограничены. Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени На данный момент нет данных о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, можно ожидать, что нарушение функции печени будет влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Больным с легкими нарушениями функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения анагрелида детям не изучались. Поскольку опыт применения анагрелида в этой группе ограничен, его следует применять с осторожностью. В случае отсутствия особых рекомендаций в педиатрии критерии диагностики ВОЗ для определения ЭТ среди взрослого населения можно использовать для диагностики детей. Следует тщательно выполнять рекомендации по диагностике ЭТ, а в сомнительных случаях проводить повторную диагностику для того, чтобы отличить врождённый и приобретённый тромбоцитоз. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга. Обычно в педиатрии цитoредуктивную терапию применяют для пациентов с высоким риском. Анагрелид можно применять только тогда, когда есть признаки прогрессирования заболевания или же пациент страдает от тромбоза. В случае применения анагрелида необходимо осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также проводить периодическую оценку его дальнейшего применения. Целевые показатели тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Если через 3 месяцев применения препарата детям не было достигнуто удовлетворительного результата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Особенности применения»). Текущие имеющиеся данные представлены в разделах «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозированию отсутствуют.

Были получены постмаркетинговые данные о преднамеренной передозировке анагрелида. Зарегистрировано небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии. Терапия при случаях передозировки: специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение препарата следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму. Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендованные, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Однократная доза анагрелида 5 мг может привести к снижению артериального давления, сопровождающемуся головокружением (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о побочных действиях, полученная в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований и из нерегулярных отчетов, представлена ниже в таблице. С учетом класса органов и систем, информация о побочных действиях представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой колонке побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. MedDRA Органы и системы Частота побочных действий очень часто часто нечасто редко частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы анемия панцитопения, тромбоцитопения, геморрагия, подкожное кровоизлияние Нарушения питания и обмена веществ задержка жидкости отек, потеря массы тела увеличение массы тела Неврологические расстройства головная боль головокружение депрессия, амнезия, спутанность сознания, бессонница, парестезия, гипестезия, нервозность, сухость во рту мигрень, дизартрия, сонливость, нарушение координации церебральный инфаркт* Со стороны органов зрения двоение в глазах, нарушение зрения Со стороны органов слуха и равновесия шум в ушах Со стороны сердечно-сосудистой системы тахикардия, частое сердцебиение желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность с застойными явлениями, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, потеря сознания инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, перикардиальный выпот, стенокардия, постуральная гипотензия, вазодилатация, стенокардия Принцметала, двунаправленная тахикардия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения легочная гипертензия, пневмония, плевральный выпот, диспноэ, носовое кровотечение легочный инфильтрат интерстициальное заболевание легких, включая пульмонит и аллергический альвеолит Со стороны пищеварительной системы диарея, рвота и боль в животе, тошнота, метеоризм желудочно-кишечные геморрагии, панкреатит, анорексия, расстройства пищеварения, запор колит, гастрит, кровоточивость десен Со стороны гепатобилиарной системы повышение уровня печеночных ферментов гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь алопеция, зуд, изменение цвета кожи сухость кожи Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани артралгия, миалгия, боль в спине Со стороны почек и мочевыводящих путей импотенция почечная недостаточность, никтурия тубулоинтерстициальный нефрит Общие нарушения в месте введения препарата утомляемость боль в груди, лихорадка, озноб, тревожность, слабость гриппоподобный синдром, боль, астения Лабораторные и инструментальные данные повышение уровня креатинина в крови * Церебральный инфаркт (см. раздел «Особенности применения»: Риск тромбообразования). Дети Данные по безопасности ограничены и не позволяют провести сравнительный анализ результатов, полученных у взрослых пациентов и детей (см. раздел «Особенности применения»). Отчет о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua Срок годности . 3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С.

По 100 капсул в флаконе. По 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту

СИНТОН ХИСПАНИЯ, С.Л.

К/Кастелло, н.1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона,08830, Испания.