Анагрелід-Віста 1 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНАГРЕЛИД-ВИСТА (ANAGRELIDE -VISTA)

действующее вещество: анаградид; 1 капсула твердая содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 1,22 мг эквивалентно анагрелиду 1 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171); железа оксид черный (Е 172).

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсула с серым корпусом и крышечкой. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Анагрелид. Код АТХ L01X X35.

Механизм действия. Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, посредством которых анагрелид вызывает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было выявлено, что анагрелид подавляет экспрессию факторов транскрипции, среди которых GATA-1 и FOG-1, играющих роль в мегакариоцитопоэзе, тем самым снижая образование тромбоцитов. Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей подавление формирования тромбоцитов, вызванное анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены из биопсийных образцов костного мозга пациентов, применявших анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность анагрелида как лекарственного средства, снижающего уровень тромбоцитов, оценивались в ходе исследований, в которые было привлечено более 4000 пациентов с миелопролиферативной неоплазмой. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией полной ремиссией считалось снижение количества тромбоцитов до ≤ 600x10 9 /л или на ≥ 50 % от исходных показателей, при этом данный результат сохранялся в течение более 4 недель. В ходе исследований период полной ремиссии составлял от 4 до 12 недель. Учитывая клинические преимущества, риск развития тромбогеморрагических побочных действий незначителен.

Влияние на частоту сердечных сокращений и комплекс QT. Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, однократные дозы) на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и комплекс QT оценивалось в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола. Увеличение ЧСС, связанное с увеличением дозы лекарственного средства, было зафиксировано в течение первых 12 часов. Максимальное увеличение ЧСС произошло при максимальной концентрации анагрелида. Максимальное изменение среднего значения ЧСС было зафиксировано через 2 часа после применения анагрелида и составило +7,8 уд/мин для 0,5 мг и +29,1 уд/мин для 2,5 мг. Транзиторное увеличение среднего значения QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF составило +5,0 мс через 2 часа для 0,5 мг и +10 мс через час для 2,5 мг.

В ходе исследования, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (среди них были те, кто ранее не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), средний показатель тромбоцитов снизился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков. В ходе педиатрического регистрового исследования при применении анагреилида средний показатель тромбоцитов снизился по сравнению с исходным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев у 14 детей с эссенциальной тромбоцитемией (4 детей и 10 подростков). В ходе предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, при этом период лечения составлял от 3 месяцев до 6,5 лет. Средняя суточная доза анагреилида в ходе всех исследований у детей с эссенциальной тромбоцитемией была различной, однако данные свидетельствуют о том, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей в возрасте от 6 лет составляет 0,5 мг в сутки (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Во время лечения детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.

Абсорбция. При пероральном применении лекарственного средства 70 % анагрелида быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приёме натощак максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается через 1 часа после применения. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых добровольцев, свидетельствуют, что приём пищи снижает C max анагрелида на 14 %, но при этом повышает его среднюю концентрацию в моче на 20 %. Одновременный приём пищи также снижает C max активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида, на 29 %, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче. Биотрансформация. Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 в форму 3-гидрокси-анагрелида, который далее метаболизируется изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолин. Влияние омепразола, индуктора CYP1A2, на фармакокинетику анагрелида изучали у 20 здоровых взрослых добровольцев после многократного приёма дозы 40 мг один раз в сутки. Результаты исследования показали, что омепразол снижал показатели AUC(0-∞), AUC(0-t) и C max на 27 %, 26 % и 36 % соответственно; соответствующие значения для 3-гидроксианагрелида, метаболита анагрелида, были снижены на 13 %, 14 % и 18 % соответственно. Выведение. Период полураспада анагрелида короткий, приблизительно 1,3 часа, данные о его накоплении в плазме крови отсутствуют. Менее 1 % анагрелида выводится с мочой. Средний показатель 2‑амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18‑35 % от полученной дозы. Кроме того, отсутствуют данные об аутоиндукции клиренса анагрелида. Линейность. Пропорциональность к дозе находится в пределах 0,5‑2 мг.

Анагрелид показан для снижения повышенного уровня тромбоцитов пациентам с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии, которые не переносят текущее лечение, или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня. Группа риска. В группу риска развития эссенциальной тромбоцитемии входят пациенты, которые имеют один или несколько таких признаков: - возраст от 60 лет; - количество тромбоцитов более 1000 х 10 9 /л; - наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

- Повышенная чувствительность к анагрелиду или к любому из компонентов лекарственного средства. - Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности. - Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

Нет достаточных данных о фармакокинетическом или фармакодинамическом взаимодействии анагрелида с другими лекарственными средствами. Влияние других лекарственных средств. Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека продемонстрировали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида. Ингибиторы CYP1A2. Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые лекарственные средства, включая флувоксамин и еноксацин, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида. Индукторы CYP1A2. Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать воздействие анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, принимающим сопутствующие индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. При необходимости можно корректировать дозы анагрелида. Влияние анагрелида на другие лекарственные средства. Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими лекарственными средствами, клиренс которых происходит по тому же механизму, например с теофиллином. Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол. Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина. В рекомендованных дозах для лечения эссенциальной тромбоцитемии анагрелид может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например acetилсалициловой кислоты. Исследования по взаимодействию, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты антиагрегации тромбоцитов каждого активного вещества по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, одновременно получавших ацетилсалициловую кислоту и анагрелид, возникали случаи массивных кровотечений. До начала одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида необходимо оценить потенциальный риск развития геморрагий, особенно у пациентов с высоким риском. У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройства функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов. Взаимодействие с пищей. Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию на его системное воздействие. Влияние пищи на биодоступность не считается клинически значимым для применения анагрелида. Педиатрическая популяция: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Печеночная недостаточность. Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности необходимо учитывать перед назначением анагрелида. Не рекомендуется применять лекарственное средство для лечения пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (> 5 раз выше верхней границы нормы) (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Почечная недостаточность. Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Риск тромбообразования. Необходимо избегать внезапной отмены лечения из-за риска внезапного повышения количества тромбоцитов, что может привести к потенциально летальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт мозга. Пациентам следует сообщить, как распознать ранние признаки и симптомы, указывающие на тромботические осложнения, такие как инфаркт мозга. При появлении таких симптомов необходимо обратиться за медицинской помощью. Прекращение лечения. В случае прерывания дозирования или отмены лечения восстановление количества тромбоцитов является переменным, но количество тромбоцитов начнет увеличиваться в течение 4 дней после прекращения лечения анагрелидом и вернется к уровню, предшествовавшему лечению, в течение 10–14 дней, возможно, поднявшись выше исходных значений. Поэтому необходимо часто контролировать уровень тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг. Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, который включает общий анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержание электролитов (калий, магний и кальций). Сердечно-сосудистая система. Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт», желудочковой тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»). Анагрелид следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, приобретенное удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc, и гипокалиемия. С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь более высокую максимальную концентрацию анагрелида и его активного метаболита – 3-гидрокси-анагрелида в плазме крови, например при печеночной недостаточности или применении ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма). Перед применением анагрелида следует скорректировать гипокалиемию или гипомагниемию и во время лечения контролировать их состояние. Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, из-за своего положительного инотропного и хронотропного действия его следует осторожно применять при лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые не имели заболеваний сердца и прошли кардиологическое обследование перед началом лечения. Анагрелид необходимо применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Дыхательная система. Сообщалось о случаях легочной гипертензии у пациентов, применявших анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста, принимающим анаgrelид, следует применять контрацептивы. Беременность. Нет адекватных данных о применении анагрелида беременным или женщинам, кормящим грудью. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск воздействия на плод неизвестен. Применение анагрелида беременным женщинам не рекомендуется. Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременела в период применения лекарственного средства, её следует предупредить о риске для плода. Женщинам детородного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы. Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали экскрецию анагрелида и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорождённого или грудного ребёнка не исключается, поэтому в случае необходимости применения лекарственного средства следует прекратить кормление грудью. Фертильность. Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У самцов крыс анагрелид не влиял на фертильность или репродуктивную функцию. У самок крыс, которым применяли дозы, превышающие терапевтические, анагрелид нарушал имплантацию.

Пациентам, у которых во время применения лекарственного средства возникает головокружение, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.

Для перорального применения. Капсулы необходимо глотать целиком. Не разламывать и не растворять содержимое в жидкости. Терапию лекарственным средством Анагрелид-Виста осуществляет врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Дозирование. Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг в сутки, которую можно применять перорально в 2 приема по 0,5 мг*. Начальную дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу необходимо доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 ×10 9 /л, в идеале – на уровне от 150×10 9 /л до 400×10 9 /л. Увеличение дозы лекарственного средства не должно превышать 0,5 мг* в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза лекарственного средства не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза, применявшаяся в период клинических исследований анагрелида, составляла 10 мг в сутки. Результаты лечения анагрелидом необходимо регулярно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). В первую неделю лечения измерение количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее, как минимум, каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14‑21 дня от начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается при применении дозы 1‑3 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Различия фармакокинетики анагрелида, наблюдавшиеся у пациентов пожилого и младшего возраста с эссенциальной тромбоцитемией, не требовали коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования применения анагрелида, в которых участвовали 50 % пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали каких-либо возрастных изменений в дозировании. Однако у пациентов этой возрастной группы в 2 раза чаще отмечались серьезные побочные реакции, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушение функции почек. До настоящего времени нет данных о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции почек, поэтому перед применением лекарственного средства следует взвесить пользу и возможный риск лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени. До настоящего времени нет данных о фармакокинетике анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса лекарственного средства, можно ожидать, что нарушения функции печени будут влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Больным с легкими нарушениями функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

*Применять препараты анагрелида в соответствующем дозировании.

Ранее имеется небольшое количество данных о преднамеренной передозировке анагрелида. Симптомы. Отмечалось небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии. Лечение. Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение лекарственного средства следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придёт в норму. Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендованные, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Разовая доза анагрелида 5 мг может привести к снижению артериального давления, сопровождающемуся головокружением.

Краткое описание профиля безопасности. Безопасность анагрелида изучалась в четырёх открытых клинических исследованиях. Безопасность анагрелида оценивали в трёх исследованиях с участием 942 пациентов, получавших лекарственное средство в средней дозе 2 мг/сутки. 22 пациентов из данного исследования получали анагрелид в течение 4 лет. Безопасность анагрелида оценивали в более позднем исследовании с участием 3660 пациентов, получавших анагрелид в средней дозе 2 мг/сутки. 34 пациентов из данного исследования получали анагрелид в течение 5 лет. Наиболее распространёнными побочными реакциями, связанными с лечением анагрелидом, были головная боль (14 %), ощущение сердцебиения (9 %), задержка жидкости, тошнота (6 %) и диарея (5 %). Данные побочные реакции предсказуемы на основе фармакологии анагрелида (ингибирование ФДЭ III). Постепенное титрование дозы может помочь уменьшить возникновение побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Табличный перечень побочных реакций. Информация, доступная на сегодняшний день о побочных реакциях в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований и спонтанных сообщений, представлена ниже в таблице. С учётом класса органов и систем информация о побочных реакциях представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

MedDRA. Органы и системы. Частота побочных действий. Очень часто / Часто / Нечасто / Редко / Частота неизвестна. Со стороны крови и лимфатической системы: анемия; панцитопения, тромбоцитопения, геморрагия, подкожное кровоизлияние. Со стороны обмена веществ и метаболизма: задержка жидкости; отёк, потеря массы тела; увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение; депрессия, амнезия, спутанность сознания, бессонница, парестезия, гипестезия, нервозность, сухость во рту; мигрень, дизартрия, сонливость, нарушение координации; церебральный инфаркт*. Со стороны органов зрения: двоение в глазах, нарушение зрения. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, частое сердцебиение; желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность с застойными явлениями, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, аритмия, гипертензия, потеря сознания; инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, перикардиальный выпот, стенокардия, постуральная гипотензия, вазодилатация, стенокардия Принцметала, двунаправленная тахикардия. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: лёгочная гипертензия, пневмония, плевральный выпот, диспноэ, носовое кровотечение; лёгочный инфильтрат, интерстициальное заболевание лёгких, включая пульмонит и аллергический альвеолит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, боль в животе, тошнота, метеоризм; желудочно-кишечные геморрагии, панкреатит, анорексия, расстройство пищеварения, запор, желудочно-кишечное расстройство; колит, гастрит, кровоточивость дёсен. Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печёночных ферментов; гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания; алопеция, зуд, изменение цвета кожи; сухость кожи. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине. Со стороны почек и мочевыводящей системы: импотенция; почечная недостаточность, никтурия; тубулоинтерстициальный нефрит. Общие расстройства и реакции в месте введения: утомляемость; боль в груди, лихорадка, озноб, недомогание, слабость; гриппоподобный синдром, боль, астения. Лабораторные показатели: повышение уровня креатинина в крови.

*Церебральный инфаркт (см. раздел «Особенности применения» («Риск тромбообразования»)).

Дети. В клинических исследованиях или в рамках регистра заболеваний с участием 48 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет (19 детей и 29 подростков), получавших лечение анагрелидом в течение 6,5 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»). Большинство побочных реакций относились к перечисленным в инструкции по медицинскому применению. Данные по безопасности ограничены и не позволяют провести сравнительный анализ результатов, полученных у взрослых пациентов и детей (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности: 3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 капсул в флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в сообщении есть только фраза «За рецептом», без самого текста.

СинтонИспания, С.Л.

ул. К/Кастелло, н. о 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания. Дата последнего пересмотра.