Амприл HL 2,5 мг/12,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АМПРИЛ ® HL (AMPRIL ® HL)

активное вещество: 1 таблетка содержит 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида; вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: плоские таблетки без оболочки, в форме капсул, белого или почти белого цвета с риской с одной стороны и обозначением «12.5» с другой стороны.

Комбинированные лекарственные средства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Рамиприл и диуретики. Код АТХ C09B A05.

Механизм действия Рамиприл Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (ангиотензинпревращающий фермент, или кининазу II). В плазме крови и в тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество ангиотензин II, а также приводит к разрушению активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление разрушения брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (для данной популяции обычно характерен низкий уровень активности ренина) ответ на монотерапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в среднем был менее выраженным, чем у пациентов других рас. Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид является диуретиком тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков пока окончательно не установлен. Они замедляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленное выведение этих ионов через почки сопровождается увеличением мочеотделения (вследствие осмотического связывания воды). Повышается выведение калия и магния, снижается выведение мочевой кислоты. Возможными механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида могут быть: изменённый баланс натрия, уменьшение экстрацеллюлярного объёма воды и плазмы, изменение резистентности сосудов почек, а также снижение чувствительности к ангиотензину II. Фармакодинамический эффект. Рамиприл Применение рамиприла вызывает заметное снижение периферического сопротивления артерий. Как правило, никаких значительных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не наблюдается. У пациентов с артериальной гипертензией назначение рамиприла приводит к снижению артериального давления в положении стоя и лёжа без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало гипотензивного эффекта после приёма однократной дозы проявляется через 1-2 часа после приёма внутрь. Пиковый эффект однократной дозы обычно достигается в течение 3-6 часов после приёма внутрь. Гипотензивный эффект однократной дозы обычно длится в течение 24 часов. При длительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3-4 недели лечения. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапная отмена рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления. Гидрохлоротиазид При приёме гидрохлоротиазида начало диуретического эффекта наступает через 2 часа, а его пик – примерно через 4 часа, эффект длится в течение 6-12 часов. Гипотензивный эффект наступает на 3-4-й день от начала терапии и может длиться в течение 1 недели после прекращения лечения. Снижение артериального давления сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, резистентности сосудов почек и активности ренина в плазме крови. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида В ходе клинических исследований было установлено, что применение комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение отдельных компонентов. Возможно, из-за блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы одновременное применение рамиприла с гидрохлоротиазидом уменьшает потерю калия, сопровождающую диуретический эффект. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком вызывает синергетический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Сообщалось о двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях («ONTARGET» (телмисартан отдельно и в сочетании с рамиприлом) и «VA NEPHRON-D» (пациенты с диабетической нефропатией)), использовавших комбинацию ингибитора АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II. Исследование «ONTARGET» проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями либо сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. Исследование «VA NEPHRON-D» проводилось у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали положительного влияния на функции почек и/или сердечно-сосудистые осложнения и смертность, но наблюдалось увеличение риска гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Исследование «ALTITUDE» (применение алискирена при сахарном диабете 2 типа с конечной точкой сердечно-сосудистых и почечных заболеваний) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обеими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска развития нежелательных явлений. Сердечно-сосудистая смерть, инсульт и серьёзные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотензия и заболевания почек) были чаще при применении алискирена, чем плацебо. Немеланомный рак кожи Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, продемонстрировали кумулятивную дозозависимую связь между гидрохлоротиазидом и возникновением базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК). Одно исследование включало популяцию из 71 533 пациентов с БКК и 8 629 пациентов с ПКК, данные которых сравнивали с данными 1 430 833 и 172 462 пациентов контрольной популяции соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (кумулятивная доза ≥ 50 000 мг) было связано со скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Чёткая кумулятивная дозозависимая связь наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: данные о 633 случаях рака губы (ПКК) сравнивали с данными 63 067 пациентов контрольной популяции, используя стратегию случайной выборки. Кумулятивная дозозависимая связь была продемонстрирована со скорректированным КР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), который увеличивался до КР 3,9 (3,0–4,9) для высоких доз (~25 000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) для наибольшей кумулятивной дозы (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

После перорального приёма раминиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсорбция составляет 50-60 % и не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения раминиприла составляет 1 час. Раминиприл распадается в печени. Основным метаболитом является раминиприлат, мощность которого как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в 6 раз больше по сравнению с раминиприлом. Максимальная концентрация раминиприлата в сыворотке крови достигается через 2-4 часа после введения, постоянная концентрация в сыворотке достигается через 4 дня. Примерно 73 % раминиприла и 56 % раминиприлата связывается с белками сыворотки крови. Раминиприл и раминиприлат в основном выводятся с мочой (примерно 60 %), преимущественно в виде метаболитов, и менее 2 % от введённой дозы выводится в виде неизменённого раминиприла. Раминиприлат выводится в несколько стадий. После введения раминиприла в терапевтической дозе конечный период полувыведения составляет от 13 до 17 часов. У пациентов с почечной недостаточностью замедляется выделение раминиприла, раминиприлата и их метаболитов, поэтому дозу необходимо корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с печёночной недостаточностью метаболическое превращение раминиприла в раминиприлат может замедляться из-за снижения активности печёночных эстераз, что будет приводить к повышению концентрации раминиприла в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гидрохлоротиазид После перорального приёма из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-5 часов. Он связывается с белками плазмы примерно на 40 %. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах. 95 % гидрохлоротиазида выводится почками в неизменённом виде. Выведение является результатом канальцевой экскреции. После перорального применения одной дозы 50-70 % выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет от 5-6 часов. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») Выведение гидрохлоротиазида через почки снижается у пациентов с нарушением функции почек, клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы») У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не менялась. Фармакокинетика гидрохлоротиазида не исследовалась с участием пациентов с сердечной недостаточностью. Раминиприл и гидрохлоротиазид Одновременное применение раминиприла и гидрохлоротиазида не влияет на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества. Доклинические данные по безопасности У крыс и мышей применение комбинации раминиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10000 мг/кг массы тела не привело к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали лишь возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования по изучению мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводились. Исследования по изучению репродуктивной токсичности показали, что комбинация является несколько более токсичной, чем любое из действующих веществ, взятое отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов этой комбинации. Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии раميприлом или гидрохлоротиазидом.

– Повышенная чувствительность к раминиприлу или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому другому веществу, входящему в состав препарата; – печёночная энцефалопатия, тяжёлое нарушение функции печени; – гипотензия или гемодинамически нестабильное состояние; – анурия; – наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II); – первичный гиперальдостеронизм; – экстракорporальное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при единственной функционирующей почке; – тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ; – клинически значимые нарушения электролитного баланса, которые могут ухудшиться после лечения препаратом; – симптомная гиперурикемия (подагра); – беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»); – кормление грудью (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»). Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл / мин / 1,73 м 2) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Противопоказано одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Амприл® HL нельзя начинать принимать раньше, чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакодинамика»). Противопоказанные комбинации Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск ангионевротического отёка (см. «Противопоказания», «Особенности применения»). Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такое как диализ или гемофильтрация с определёнными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловые мембраны), и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата, повышает риск тяжёлых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует принять решение о применении другого типа мембраны для диализа или другого класса антигипертензивных препаратов. Комбинации, применение которых требует предостережения Соли калия, гепарин, диуретики, задерживающие калий, и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): хотя уровень калия в сыворотке обычно остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих рамиприл/гидрохлоротиазид, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут вызвать значительное повышение уровня калия в сыворотке крови. Следует также быть осторожным при одновременном применении рамиприла/гидрохлоротиазида с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, так же как амилорид. Поэтому комбинация рамиприла/гидрохлоротиазида с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови. Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): у пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. «Особенности применения»). Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, значительные количества алкоголя, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует предусматривать вероятность возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сосудосуживающие симпатомиметики и другие действующие вещества (эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется мониторинг артериального давления. Кроме того, эффект вазопрессорных симпатомиметиков может быть ослаблен гидрохлоротиазидом. Аллопуринол, иммуносупрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатические препараты и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций. Соли лития: выведение лития может быть снижено ингибиторами АПФ, и поэтому может повыситься токсичность лития. Следует проверять уровень лития в плазме крови. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков может увеличить риск токсичности лития и усилить уже повышенный риск токсичности лития при применении ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида с литием. Противодиабетические препараты, включая инсулин: могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид может усилить эффект противодиабетических препаратов, поэтому рекомендуется особенно тщательный мониторинг глюкозы в крови на начальной фазе лечения. Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота: следует предусматривать снижение антигипертензивного эффекта препарата Амприл® HL. Более того, сопутствующее лечение ингибиторами АПФ и нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к повышенному риску ухудшения функции почек и к повышению калиемии. Пероральные антикоагулянты: антикоагулянтный эффект может быть снижен при сопутствующем применении гидрохлоротиазида. Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин B, карбеноксолон, большое количество солодки, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические средства и средства, снижающие уровень калия в плазме: повышенный риск гипокалиемии. Сердечные гликозиды, активные вещества, которые, как известно, удлиняют интервал QT, и антиаритмические препараты: их проаритмогенная токсичность может повыситься или их антиаритмический эффект уменьшается при наличии электролитного дисбаланса (например, гипокалиемии или гипомагниемии). Метилдопа: возможен гемодиализ. Холестирамин или другие энтерально вводимые ионообменные вещества: снижается абсорбция гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4-6 часов после приёма этих препаратов. Миорелаксанты, курареподобные: возможно усиление и удлинение эффекта релаксации мышц. Соли кальция и лекарственные средства, повышающие уровень кальция в плазме: повышение концентрации кальция в сыворотке крови должно предусматриваться при сопутствующем введении гидрохлоротиазида, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня кальция в сыворотке крови. Карбамазепин: риск симптоматической гипонатриемии из-за дополнительного эффекта гидрохлоротиазида. Контрастные соединения с йодом: при обезвоживании, вызванном диуретиками, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах контрастного соединения. Пенициллин: гидрохлоротиазид выделяется в дистальных канальцах нефрона и замедляет выведение пенициллина. Хинин: гидрохлоротиазид замедляет выведение хинина. Циклоспорин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Гепарин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вildагliptин: повышение риска развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вildагliptин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы неприлизина: сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов неприлизина, таких как рацекадотрил (см. «Особенности применения»).

Особые группы пациентов · Беременность: лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, или антагонистами рецептора ангиотензина II (AIIРА) не следует начинать во время беременности. Если всё же антигипертензивная терапия считается необходимой, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное лечение препаратами, имеющими установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если во время лечения препаратом Амприл® HL подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»). Пациенты с особым риском возникновения артериальной гипотензии – Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Пациенты с повышенной активностью РААС имеют риск значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно относится к случаям, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышают его дозу. Следует ожидать значительной активации РААС, поэтому требуется медицинское наблюдение, включая мониторинг артериального давления, например для пациентов: - с тяжелой артериальной гипертензией; - с декомпенсированной сердечной недостаточностью с застойными явлениями; - с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, стенозом аортального или митрального клапана); - с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; - у которых существует или может развиться водно-солевой дисбаланс (включая пациентов, принимающих диуретики); - с циррозом печени и/или асцитом; - которым выполняют большие хирургические вмешательства или при анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Как правило, перед началом лечения рекомендуется провести необходимую терапию при обезвоживании, гиповолемии или нехватке электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвешивать с точки зрения риска перегрузки объемом жидкости). – Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Существуют доказательства в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия в виде такой двойной блокады рассматривается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. – Нестабильная или стойкая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. – Пациенты с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии при острой артериальной гипотензии Начальная фаза лечения требует особого медицинского наблюдения. · Первичный гиперальдостеронизм Комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида не является приоритетным лечением первичного гиперальдостеронизма. Если комбинацию рамиприла и гидрохлоротиазида применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, то следует тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. · Пациенты пожилого возраста Начальные дозы должны быть ниже, а последующее титрование дозы должно быть более постепенным, поскольку существует больший шанс возникновения побочных эффектов, особенно у пациентов пожилого возраста с заболеваниями. · Пациенты с заболеваниями печени У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, включая гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. Хирургическое вмешательство Рекомендуется, по возможности, прием ингибиторов АПФ, таких как рамиприл, прекратить за 1 день до хирургического вмешательства. Контроль функции почек Функцию почек следует оценивать до и во время лечения и проводить корректировку дозы, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный мониторинг необходим пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, а также у пациентов с реноваскулярной болезнью, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. Нарушения функций почек У пациентов с нарушением функций почек тиазиды могут привести к уремии. Кумулятивные эффекты действующих веществ могут развиться у пациентов с нарушением функции почек. Если очевидным становится прогрессирование нарушения функции почек, на которое указывает увеличение количества остаточного азота, необходима внимательная переоценка терапии с учетом решения о прекращении терапии диуретиком (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение электролитного баланса Как для любого пациента, принимающего диуретическую терапию, следует через соответствующие интервалы периодически измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать жидкостный или электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя гипокалиемия и может развиться при применении тиазидных диуретиков, сопутствующая терапия рамиприлом может уменьшить вызванную диуретиком гипокалиемию. Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, у пациентов, имеющих быстрый диурез, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, и у пациентов, принимающих сопутствующую терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Первое измерение уровня калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения. При выявлении низкого уровня калия необходима корректировка дозы препарата. Может возникнуть гипонатриемия разведения. Снижение уровня натрия поначалу может быть асимптоматичным, поэтому очень важно регулярное определение его количества. Анализы следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени. Продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Гиперкалиемия Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. Эффект обычно не является значительным у пациентов с нормальной функцией почек. Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая препарат Амприл® HL. Риск развития гиперкалиемии существует у пациентов с почечной недостаточностью; пациентов старше 70 лет; пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом; пациентов, принимающих соли калия, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови, или принимающих другие действующие вещества, связанные с повышением уровня калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как комбинация триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина; у пациентов с такими состояниями, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также контролировать уровень калия и функции почек в сыворотке крови. Если сопутствующее применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярное наблюдение уровня калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гипонатриемия Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ) и последующая гипонатриемия наблюдались у некоторых пациентов, принимавших рамиприл. У пожилых людей и пациентов, подверженных риску гипонатриемии, рекомендуется регулярное наблюдение уровня натрия в плазме крови. Печеночная энцефалопатия Нарушение электролитного баланса вследствие диуретической терапии, включая гидрохлоротиазид, может привести к развитию печеночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить. Гиперкальциемия Гидрохлоротиазид стимулирует повторное всасывание кальция в почках и может вызвать гиперкальциемию. Это может повлиять на результаты анализа функции паращитовидной железы. Гиперчувствительность / ангионевротический отек Сообщалось об ангионевротическом отеке у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с комбинацией сакубитрил/валсартан противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после приема последней дозы рамиприла/гидрохлоротиазида. Лечение рамиприлом/гидрохлоротиазидом не следует начинать раньше чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. «Побочные реакции», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вildagлиптином повышает риск возникновения ангионевротического отека (отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует быть осторожными при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вildagлиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ. В случае ангионевротического отека следует прекратить прием препарата Амприл® HL. Следует немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением, по меньшей мере, в течение 12-24 часов до полного исчезновения симптомов. Об ангионевротическом отеке кишечника сообщалось у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая препарат Амприл® HL (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на абдоминальную боль (с тошнотой, рвотой или без них). Симптомы ангионевротического отека кишечника исчезают после прекращения приема ингибитора АПФ. Анафилактические реакции при десенсибилизации При применении ингибиторов АПФ повышается вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых или другие аллергены. Эти реакции устраняются, когда временно перед десенсибилизацией прекращают применение препарата Амприл® HL. Нейтропения/агранулоцитоз Редко наблюдались нейтропения/агранулоцитоз; также сообщалось о угнетении деятельности костного мозга. Рекомендуется проверять уровень лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Рекомендуется более частый мониторинг в начальной фазе лечения, а также у пациентов с нарушением функции почек, у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например, красной волчанкой или склеродермией) и у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения в анализах крови (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид является препаратом сульфонамида. Сульфонамиды и производные сульфонамида могут вызвать реакции идиосинкразии, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, временной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазную боль и обычно возникают в течение нескольких часов или нескольких недель после начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Первичной мерой лечения этого состояния является прекращение приема препарата как можно быстрее. Быстрая медицинская или хирургическая помощь может потребоваться в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе. Этническое различие Ингибиторы АПФ вызывают более высокий процент ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Кашель При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно, что этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует дифференцировать с другими видами кашля. Спортсмены Гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат антидопингового теста. Метаболические и эндокринные эффекты Тиазидная терапия может повлиять на переносимость глюкозы. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидами. Повышение уровней холестерина и триглицеридов ассоциировалось с терапией тиазидными диуретиками. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры. Немеланомный рак кожи Повышение риска возникновения немеланомного рака кожи (НМРК) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида было выявлено в двух фармакоэпидемиологических исследованиях (см. раздел «Фармакологические свойства»). Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть механизмом развития этой патологии. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о риске развития НМРК (особенно при длительном применении), а также о необходимости регулярно осматривать кожу и немедленно сообщать врачу о появлении новых или изменении имеющихся поражений кожи/родинок, а также о любых подозрительных новообразованиях на коже. Для снижения риска развития рака кожи пациентам необходимо избегать воздействия солнечного света и УФ-облучения, а в случае пребывания под прямыми солнечными лучами адекватно защищать кожные покровы. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожи, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Если в анамнезе пациента имеется НМРК, необходимо пересмотреть целесообразность терапии гидрохлоротиазидом. Прочее У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активации системной красной волчанки. Острая респираторная токсичность Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС прием рамиприла/гидрохлоротиазида следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида. Особые предупреждения относительно неактивных ингредиентов Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными нарушениями галактозной недостаточности, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Препарат противопоказан беременным женщинам или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешённым для применения беременным. Препарат противопоказан в период кормления грудью.

Особенно в начале лечения, при увеличении дозировки, замене лекарственного средства, а также в зависимости от индивидуальной реакции на лечение могут возникать побочные реакции (снижение артериального давления, головокружение). В этих случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами в течение нескольких часов после приёма препарата.

Комбинацию рамиприла с гидрохлоротиазидом в фиксированной дозе рекомендуется применять только после предварительного индивидуального титрования доз и контроля артериального давления. Начинать лечение с наименьшей возможной дозы. В случае необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать в течение 2-3 недель до достижения целевого показателя артериального давления. Обычной поддерживающей дозой является 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида в сутки утром, а максимальная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки. Препарат принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетку нельзя разжёвывать или делить, её следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Пропущенные дозы Если дозу препарата пропущено, её следует принять как можно скорее. Однако, если факт пропуска дозы выявлен в момент, близкий ко времени приёма следующей дозы, то тогда не стоит принимать пропущенную дозу, а придерживаться схемы регулярного дозирования. Не следует удваивать дозу. Пациенты, принимающие диуретики Рекомендуется уделять внимание пациентам, которые одновременно принимают диуретики, поскольку после начала лечения может развиться артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение. Пациенты с нарушением функции почек Из-за наличия гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться уменьшение дозы препарата Амприл® HL. Пациентам с уровнями клиренса креатинина в диапазоне от 30 до 60 мл/мин следует лечиться только комбинацией наименьших фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальными разрешёнными дозами являются 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать под тщательным медицинским контролем. Максимальные суточные дозы составляют 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Амприл® HL противопоказан в случаях тяжёлого нарушения функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста Начальная доза должна быть ниже, последующее титрование дозы должно быть более постепенным, ввиду более высокой вероятности возникновения побочных реакций, особенно у болезненных пациентов в возрасте от 70 лет.

Препарат не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку недостаточно данных относительно его эффективности и безопасности для таких пациентов.

В зависимости от степени передозировки могут возникать следующие симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушения сознания вплоть до комы и церебральных судорог, парез, аритмия, брадикардия, острая почечная недостаточность, нарушения электролитного баланса и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, с гиперплазией предстательной железы). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее. При появлении гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение, голову положить низко на подушку, а ноги поднять. Рекомендуется провести промывание желудка и ввести адсорбенты и сульфат натрия (в первые 30 минут, если это возможно). Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. При необходимости рекомендуется увеличить объем плазмы введением 0,9 % раствора NaCl, а также помимо компенсации объема и солей, можно ввести катехоламины и ангиотензин II. Рамиприл почти не выводится путем диализа. При стойкой брадикардии необходимо начать лечение с помощью кардиостимулятора. Важно осуществлять непрерывный контроль уровня электролитов и кислотно-щелочного баланса, уровня глюкозы и других веществ в крови. В случае гипокалиемии необходимо применить заместительные препараты калия. При появлении угрожающего для жизни ангионевротического отёка рекомендуется провести следующее неотложное лечение: подкожное введение 0,3-0,5 мг эпинефрина (адреналина) или медленное внутривенное введение адреналина (согласно инструкциям по разведению!) при постоянной регистрации ЭКГ и измерении артериального давления. Затем проводить системное введение глюкокортикоидов. Кроме того, рекомендуется внутривенно ввести антигистаминные средства и антагонисты H2-рецепторов.

Профиль безопасности комбинации раميприла и гидрохлоротиазида включает побочные реакции, возникающие при гипотензии и/или гиповолемии вследствие повышенного диуреза. Действующее вещество раميприл может вызывать стойкий сухой кашель, а активное вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Два действующих вещества имеют разнонаправленные эффекты на уровень калия в плазме крови. Серьезные побочные реакции включают ангионевротический отек или анафилактическую реакцию, нарушения функции почек или печени, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропению/агранулоцитоз. Частоту побочных реакций определяли по следующей классификации: – Очень часто (³ 1/10); – Часто (³ 1/100 - <1/10); – Нечасто (³ 1/1000 - <1/100); – Редко (³ 1/10000 - <1/1000); – Очень редко (<1/10000), – Неизвестно (нельзя подсчитать по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Нарушения | Часто | Нечасто | Очень редко | Неизвестно

Со стороны сердца: ишемия миокарда, включая стенокардию, тахикардия, аритмия, сердцебиение, периферический отек | Инфаркт миокарда |

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: уменьшение количества лейкоцитов, снижение количества эритроцитов, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов | Угнетение функций костного мозга, нейтропения, включая агранулоцитоз; панцитопения; эозинофилия, гемоконцентрация при гиповолемии |

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение | Вертиго, парестезия, тремор, нарушения равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия | Церебральная ишемия, включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушения психомоторных функций, паросмия |

Со стороны органов зрения: нарушения зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит | Ксантопсия, слезотечение вследствие действия гидрохлоротиазида, острая закрытоугольная глаукома, острая миопия и хориоидальный выпот вследствие действия гидрохлоротиазида |

Со стороны органов слуха и равновесия: звон в ушах | Нарушение слуха |

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит | Синусит, одышка, заложенность носа | Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»), бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит, некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлоротиазида |

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные явления желудочно-кишечного тракта, расстройства пищеварения, боль в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида | Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту | Панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида |

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение частоты мочеиспускания, повышение уровня мочевины и креатинина в крови | Ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида |

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек: в очень исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может иметь летальный исход; псориатический дерматит, гипергидроз, экзантема, в частности макулопапулезная; зуд; алопеция | Пурпура | Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, пемфигус, обострение псориаза, эксфолиативный дерматит, реакция светочувствительности, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида |

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия | Артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида |

Со стороны метаболизма и питания: декомпенсация сахарного диабета, снижение переносимости глюкозы, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в крови вследствие действия гидрохлоротиазида | Анорексия, снижение аппетита; снижение калия в крови, ощущение жажды вследствие действия гидрохлоротиазида | Вследствие действия раميприла повышение уровня калия в плазме крови | Снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, обезвоживание вследствие действия гидрохлоротиазида |

Нарушения со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона | Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы | Тромбоз вследствие тяжелой гиповолемии, васкулярный стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит |

Общие нарушения и нарушения в месте введения: утомляемость, астения | Боль в груди, пирексия |

Эндокринные нарушения: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ). | — | — |

Со стороны иммунной системы: анафилактические или анафилактоидные реакции на раميприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител | — | — |

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатический или цитолитический гепатит (исключением является летальный исход), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида | Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, поражение клеток печени |

Со стороны половой системы и молочных желез: транзиторная эректильная импотенция | Снижение либидо, гинекомастия | — |

Нарушения психики: депрессивное настроение, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость | Спутанность сознания, нарушения внимания | — |

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): немеланомный рак кожи (НМРК) [базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточный рак (ПКР)] | 1 | 1 |

Немеланомный рак кожи: согласно данным эпидемиологических исследований, наблюдается кумулятивная дозозависимость между гидрохлоротиазидом и НМРК (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях: сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в коробке. По 7 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 8, или по 12, или по 14 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка дорога 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.