Амприл HD 5 мг/25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМПРИЛ ® HD (AMPRIL ® HD)

действующее вещество: 1 таблетка содержит 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида; вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: плоские таблетки без оболочки, в форме капсул, белого или почти белого цвета с риской с одной стороны и обозначением «25» с другой стороны. Таблетку можно разделить на две равные части.

Комбинированные лекарственные средства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Рамиприл и диуретики. Код АТХ C09B A05.

Механізм дії Раміприл Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, пригнічує фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (ангіотензинперетворювальний фермент або кініназа II). У плазмі крові та у тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну судинозвужувальну речовину ангіотензин II, також спричиняє руйнування активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та пригнічення руйнування брадикініну призводить до розширення судин. Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (зазвичай для популяції характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у середньому була менш вираженою, ніж у пацієнтів інших рас. Гідрохлоротіазид Гідрохлоротіазид є діуретиком тіазидного ряду. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків поки що остаточно не з’ясований. Вони уповільнюють реабсорбцію іонів натрію та хлору в дистальних канальцях. Посилене виведення цих іонів через нирки супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв’язування води). Підвищується виведення калію та магнію, знижується виведення сечової кислоти. Можливими механізмами антигіпертензивної дії гідрохлоротіазиду можуть бути: змінений баланс натрію, зменшення екстрацелюлярного об’єму води та плазми, зміна резистентності судин нирок, а також зниження чутливості до ангіотензину II. Фармакодинамічний ефект. Раміприл Застосування раміприлу спричиняє помітне зниження периферичного опору артерій. Як правило, немає жодних значних змін у потоку плазми у нирках та швидкості клубочкової фільтрації. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення раміприлу призводить до зниження тиску крові у положенні стоячи та лежачи без компенсаторного підвищення частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів початок гіпотензивного ефекту після застосування одноразової дози проявляється через 1-2 години після перорального застосування. Піковий ефект одноразової дози зазвичай досягається у межах 3-6 годин після перорального застосування. Гіпотензивний ефект одноразової дози зазвичай триває протягом 24 годин. При тривалому лікуванні раміприлом максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 3-4 тижні лікування. Доведено, що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років. Раптове припинення застосування раміприлу не спричиняє швидкого і надмірного підвищення артеріального тиску. Гідрохлоротіазид При прийомі гідрохлоротіазиду початок діуретичного ефекту має місце через 2 години, а його пік – приблизно через 4 години, ефект триває протягом 6-12 годин. Гіпотензивний ефект настає на 3-4-й день від початку терапії та може тривати протягом 1 тижня після припинення лікування. Ефект зниження артеріального тиску супроводжується незначним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, резистентності судин нирок та активності реніну у плазмі крові. Одночасне застосування раміприлу-гідрохлоротіазиду У ході клінічних досліджень було встановлено, що застосування комбінації призводить до більш значного зниження артеріального тиску, ніж застосування окремих компонентів. Можливо, через блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи одночасне застосування раміприлу з гідрохлоротіазидом зменшує втрату калію, що супроводжує діуретичний ефект. Комбінування інгібітора АПФ з тіазидним діуретиком спричиняє синергетичний ефект, а також зменшує ризик виникнення гіпокаліємії, спричиненої застосуванням самого діуретика. Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) Повідомлялося про два великих рандомізованих контрольованих дослідження («ONTARGET» (телмісартан окремо та в поєднанні з раміприлом) та « VA NEPHRON-D» (пацієнти з нефропатією при діабеті)) використання комбінації інгібітора АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину II. Дослідження «ONTARGET» проведене у пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями або цукровим діабетом 2 типу, який супроводжується ознаками пошкодження органів-мішеней. Дослідження « VA NEPHRON-D» проводили у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не показали позитивний вплив на функції нирок і/або серцево-судинні ускладнення та смертності, але спостерігалося збільшення ризику гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності і/або гіпотензії, в порівнянні з монотерапією. З урахуванням аналогічних фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II. Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід використовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією. Дослідження «ALTITUDE» (застосування аліскірену при цукровому діабеті 2 типу з кінцевою точкою захворювань серцево-судинної системи та нирок) оцінювало переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у хворих на цукровий діабет 2 типу та хронічні захворювання нирок, серцево-судинні захворювання , або обидві патології. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик розвитку несприятливих наслідків. Серцево-судинна смерть, інсульт та серйозні побічні ефекти (гіперкаліємія, гіпотензія та захворювання нирок) були частіше при застосуванні аліскірену, ніж плацебо. Немеланомний рак шкіри (НМРШ) Результати двох фармакоепідеміологічних досліджень, що базувалися на даних Датського національного реєстру онкологічних захворювань, продемонстрували кумулятив ний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом і виникненням базальноклітинної карциноми (БКК) та плоскоклітинної карциноми (ПКК). Одне дослідження включало популяцію із 71 533 пацієнтів із БКК і 8 629 пацієнтів з ПКК, дані яких порівнювали з даними 1 430 833 і 172 462 пацієнтів з контрольної популяції відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (кумулятивна доза ≥ 50 000 мг) було пов’язано зі скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДI): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДI: 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий кумулятивний дозозалежний зв’язок спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) і застосуванням гідрохлоротіазиду: дані щодо 633 випадків раку губи (ПКК) порівнювали з даними 63 067 пацієнтів контрольної популяції, використовуючи стратегію випадкової вибіркової сукупності. Кумулятивний дозозалежний зв’язок був продемонстрований зі скоригованим КР 2,1 (95 % ДI: 1,7–2,6), що збільшувався до КР 3,9 (3,0–4,9) для високих доз (~25 000 мг) і КР 7,7 (5,7–10,5) для найвищої кумулятивної дози (~100 000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

После перорального приёма рамиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсорбция составляет 50-60 % и не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения рамиприла составляет 1 час. Рамиприл расщепляется в печени. Основным метаболитом является рамиприлат, мощность которого как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в 6 раз больше по сравнению с рамиприлом. Максимальная концентрация рамиприлата в сыворотке крови достигается через 2-4 часа после введения, постоянная концентрация в сыворотке достигается через 4 дня. Примерно 73 % рамиприла и 56 % рамиприлата связывается с белками сыворотки крови. Рамиприл и рамиприлат в основном выводятся с мочой (примерно 60 %), преимущественно в виде метаболитов, и менее 2 % от введённой дозы выводится в виде неизменённого рамиприла. Рамиприлат выводится в несколько стадий. После введения рамиприла в терапевтической дозе конечный период полувыведения составляет от 13 до 17 часов. У пациентов с почечной недостаточностью замедляется выведение рамиприла, рамиприлата и их метаболитов, поэтому дозу необходимо корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с печёночной недостаточностью метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат может замедляться из-за снижения активности печёночных эстераз, что будет приводить к повышению концентрации рамиприла в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гидрохлоротиазид После перорального приёма из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-5 часов. Он связывается с белками плазмы примерно на 40 %. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах. 95 % гидрохлоротиазида выводится почками в неизменённом виде. Выведение является результатом канальцевой секреции. После перорального применения одной дозы 50-70 % выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет от 5-6 часов. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») Выведение гидрохлоротиазида через почки снижается у пациентов с нарушением функции почек, клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы») У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не менялась. Фармакокинетика гидрохлоротиазида не изучалась у пациентов с сердечной недостаточностью. Рамиприл и гидрохлоротиазид Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества. Доклинические данные по безопасности У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10000 мг/кг массы тела не привело к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали лишь возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования по изучению мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводились. Исследования по изучению репродуктивной токсичности продемонстрировали, что комбинация несколько более токсична, чем любое из действующих веществ, взятое отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов этой комбинации. Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

– Повышенная чувствительность к раминиприлу или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому другому веществу, входящему в состав препарата; – печеночная энцефалопатия, тяжёлое нарушение функций печени; – гипотензия или гемодинамически нестабильное состояние; – анурия; – наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II); – первичный гиперальдостеронизм; – экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при единственной функционирующей почке; – тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ; – клинически значимые нарушения электролитного баланса, которые могут ухудшиться после лечения препаратом; – симптомная гиперурикемия (подагра); – беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»); – кормление грудью (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»). Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл / мин / 1,73 м 2) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Противопоказано одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Амприл® HL нельзя начинать принимать раньше, чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакодинамика»). Противопоказанные комбинации Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск ангионевротического отёка (см. «Противопоказания», «Особенности применения»). Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такое как диализ или гемофильтрация с определёнными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловые мембраны), а также аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышает риск тяжёлых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует принять решение о применении другого типа мембраны для диализа или другого класса антигипертензивных препаратов. Комбинации, применение которых требует предостережения Соли калия, гепарин, диуретики, сберегающие калий, и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): хотя уровень калия в сыворотке обычно остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих раметприл/гидрохлоротиазид, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут вызвать значительное повышение уровня калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении раметприла/гидрохлоротиазида с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, так же как амилорид. Поэтому комбинация раметприла/гидрохлоротиазида с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и при частом контроле уровня калия в сыворотке крови. Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): у пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. «Особенности применения»). Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, значительные количества алкоголя, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует предусматривать вероятность развития артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сосудосуживающие симпатомиметики и другие действующие вещества (эпинефрин), которые могут снижать антигипертензивный эффект раметприла: рекомендуется мониторинг артериального давления. Кроме того, эффект вазопрессорных симпатомиметиков может быть ослаблен гидрохлоротиазидом. Аллопуринол, иммуносупрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатические препараты и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций. Соли лития: выведение лития может быть снижено ингибиторами АПФ, и поэтому может повыситься токсичность лития. Следует проверять уровень лития в плазме крови. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков может увеличить риск токсичности лития и усилить уже повышенный риск токсичности лития из-за применения ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется комбинация раметприла и гидрохлоротиазида с литием. Противодиабетические препараты, включая инсулин: могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид может усилить эффект противодиабетических препаратов, поэтому рекомендуется особенно тщательный мониторинг глюкозы в крови в начальной фазе лечения. Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота: следует предусматривать снижение антигипертензивного эффекта препарата Амприл® HD. Более того, сопутствующее лечение ингибиторами АПФ и нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к повышенному риску ухудшения функции почек и к повышению калиемии. Пероральные антикоагулянты: антикоагулянтный эффект может быть снижен из-за сопутствующего применения гидрохлоротиазида. Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин B, карбеноксолон, большое количество солодки, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические средства и средства, снижающие уровень калия в плазме: повышенный риск гипокалиемии. Сердечные гликозиды, активные вещества, как известно, удлиняющие интервал QT, и антиаритмические препараты: их проаритмогенная токсичность может повыситься или их антиаритмический эффект уменьшается при наличии электролитного дисбаланса (например, гипокалиемии или гипомагниемии). Метилдопа: возможен гемодиализ. Холестирамин или другие энтерально вводимые ионообменные вещества: снижается абсорбция гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4-6 часов после приёма этих препаратов. Миорелаксанты, курареподобные: возможно усиление и удлинение эффекта релаксации мышц. Соли кальция и лекарственные средства, повышающие уровень кальция в плазме: повышение концентрации кальция в сыворотке крови должно предусматриваться в случае сопутствующего введения гидрохлоротиазида, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня кальция в сыворотке крови. Карбамазепин: риск симптоматической гипонатриемии из-за дополнительного эффекта гидрохлоротиазида. Контрастные соединения с йодом: при обезвоживании, вызванном диуретиками, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах контрастного соединения. Пенициллин: гидрохлоротиазид выделяется в дистальных канальцах нефрона и замедляет выведение пенициллина. Хинин: гидрохлоротиазид замедляет выведение хинина. Циклоспорин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Гепарин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин: возможно повышение риска развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы неприлизина: сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов неприлизина, таких как рацекадотрил (см. «Особенности применения»).

Особые группы пациентов Беременность: лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, или антагонистами рецептора ангиотензина II (AIIRA), не следует начинать во время беременности. Если всё же антигипертензивная терапия считается необходимой, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное лечение препаратами, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если во время лечения препаратом Амприл® HD подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»). Пациенты с особым риском возникновения артериальной гипотензии – Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Пациенты с повышенной активностью РААС имеют риск значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышают его дозу. Следует ожидать значительной активации РААС, поэтому требуется медицинское наблюдение, включая мониторинг артериального давления, например, для пациентов: - с тяжелой артериальной гипертензией; - с декомпенсированной сердечной недостаточностью с застойными явлениями; - с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, стенозом аортального или митрального клапана); - с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; - у которых существует или может развиться водно-солевой дисбаланс (включая пациентов, принимающих диуретики); - с циррозом печени и/или асцитом; - которым выполняют большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Как правило, перед началом лечения рекомендуется провести необходимую терапию при обезвоживании, гиповолемии или нехватке электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корригирующие мероприятия следует тщательно взвешивать с точки зрения риска перегрузки объёмом жидкости). – Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Существуют доказательства в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия в виде такой двойной блокады считается абсолютно необходимой, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. – Нестабильная или стойкая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. – Пациенты с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии Начальная фаза лечения требует особого медицинского наблюдения. Первичный гиперальдостеронизм Комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида не является приоритетным лечением первичного гиперальдостеронизма. Если комбинацию рамиприла и гидрохлоротиазида применяют пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Пациенты пожилого возраста Начальные дозы должны быть ниже, а последующее титрование дозы должно быть более постепенным, поскольку существует больший шанс возникновения побочных эффектов, особенно у ослабленных пациентов пожилого возраста. Пациенты с заболеваниями печени У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. Хирургическое вмешательство Рекомендуется, по возможности, прекратить приём ингибиторов АПФ, таких как рамиприл, за 1 день до хирургического вмешательства. Контроль функции почек Функцию почек следует оценивать до и во время лечения и проводить корректировку дозы, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный мониторинг необходим пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, а также у пациентов с реноваскулярной болезнью, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. Нарушение функций почек У пациентов с нарушением функций почек тиазиды могут привести к уремии. Кумулятивные эффекты действующих веществ могут развиться у пациентов с нарушением функции почек. Если очевидным становится прогрессирование нарушения функции почек, на что указывает увеличение количества остаточного азота, необходима внимательная переоценка терапии с учётом решения о прекращении терапии диуретиком (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение электролитного баланса Как и для любого пациента, принимающего диуретическую терапию, уровень электролитов в плазме крови следует периодически измерять через соответствующие интервалы. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать жидкостной или электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя гипокалиемия может развиться при применении тиазидных диуретиков, сопутствующая терапия рамиприлом может уменьшить вызванную диуретиком гипокалиемию. Риск гипокалиемии наибольший у пациентов с циррозом печени, у пациентов, имеющих быстрый диурез, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, и у пациентов, принимающих сопутствующую терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Первое измерение уровня калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения. При выявлении низкого уровня калия необходима коррекция дозы препарата. Может возникнуть гипонатриемия разведения. Снижение уровня натрия поначалу может быть асимптоматичным, поэтому очень важно регулярное определение его количества. Анализы следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени. Продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Гиперкалиемия Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. Эффект обычно не является значительным у пациентов с нормальной функцией почек. Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая препарат Амприл® HL. Риск развития гиперкалиемии существует у пациентов с почечной недостаточностью; пациентов старше 70 лет; пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом; пациентов, принимающих соли калия, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови, или принимающих другие действующие вещества, связанные с увеличением уровня калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как комбинация триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина; у пациентов с такими состояниями, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также контролировать уровень калия и функции почек в сыворотке крови. Если сопутствующее применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярное наблюдение уровня калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гипонатриемия Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ) и последующая гипонатриемия наблюдались у некоторых пациентов, принимавших рамиприл. У пожилых людей и пациентов, склонных к риску гипонатриемии, рекомендуется регулярное наблюдение уровня натрия в плазме крови. Печёночная энцефалопатия Нарушение электролитного баланса вследствие диуретической терапии, включая гидрохлоротиазид, может привести к развитию печёночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени. В случае возникновения печёночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить. Гиперкальциемия Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках и может вызвать гиперкальциемию. Это может повлиять на результаты анализа функции паращитовидной железы. Гиперчувствительность / ангионевротический отёк Сообщалось об ангионевротическом отёке у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с комбинацией сакубитрил/валсартан противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы рамиприла/гидрохлоротиазида. Лечение рамиприлом/гидрохлоротиазидом не следует начинать раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. «Побочные реакции», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином повышает риск возникновения ангионевротического отёка (отёка дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует соблюдать осторожность при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ. В случае ангионевротического отёка следует прекратить приём препарата Амприл® HD. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением, по меньшей мере, в течение 12-24 часов до полного исчезновения симптомов. Об ангионевротическом отёке кишечника сообщалось у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая препарат Амприл® HL (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на абдоминальную боль (с тошнотой, рвотой или без них). Симптомы ангионевротического отёка кишечника исчезают после прекращения приёма ингибитора АПФ. Анафилактические реакции при десенсибилизации При применении ингибиторов АПФ повышается вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых или другие аллергены. Эти реакции устраняются, когда временно перед десенсибилизацией прекращают применение препарата Амприл® HD. Нейтропения/агранулоцитоз Редко наблюдались нейтропения/агранулоцитоз; также сообщалось о подавлении деятельности костного мозга. Рекомендуется проверять уровень лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Рекомендуется более частый мониторинг в начальной фазе лечения, а также у пациентов с нарушением функции почек, у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например, красная волчанка или склеродермия) и у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения в анализах крови (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид является препаратом сульфонамида. Сульфонамиды и производные сульфонамида могут вызвать реакции идиосинкразии, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, временной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала приёма препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Первичной мерой лечения этого состояния является прекращение приёма препарата как можно быстрее. Быстрая медицинская или хирургическая помощь может потребоваться в случае, если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе. Этническое различие Ингибиторы АПФ вызывают более высокий процент ангионевротического отёка у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией. Спортсмены Гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат антидопингового теста. Метаболические и эндокринные эффекты Тиазидная терапия может повлиять на переносимость глюкозы. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидами. Повышение уровней холестерина и триглицеридов ассоциировалось с терапией тиазидными диуретиками. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры. Кашель При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно, что этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует дифференцировать с другими видами кашля. Немеланомный рак кожи (НМРК) Повышение риска возникновения немеланомного рака кожи (НМРК) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида было выявлено в двух фармакоэпидемиологических исследованиях (см. раздел «Фармакологические свойства»). Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть механизмом развития этой патологии. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о риске развития НМРК (особенно при длительном применении), а также о необходимости регулярно осматривать кожу и немедленно сообщать врачу о появлении новых или изменении имеющихся поражений кожи/родинок, а также о любых подозрительных новообразованиях кожи. Для снижения риска развития рака кожи пациентам необходимо избегать воздействия солнечного света и УФ-облучения, а в случае пребывания под прямыми солнечными лучами адекватно защищать кожные покровы. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожи, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Если в анамнезе пациента имеется НМРК, необходимо пересмотреть целесообразность терапии гидрохлоротиазидом. Прочее У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активации системной красной волчанки. Острая респираторная токсичность Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приёма гидрохлоротиазида. Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение лёгочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС приём рамиприла/гидрохлоротиазида следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенёсшим ОРДС после приёма гидрохлоротиазида. Особые предупреждения относительно неактивных ингредиентов Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными нарушениями галактозной недостаточности, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Препарат противопоказан беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешённым для применения беременным. Препарат противопоказан в период кормления грудью.

Особенно в начале лечения, при увеличении дозировки, замене лекарственного средства, а также в зависимости от индивидуальной реакции на лечение могут возникать побочные реакции (снижение артериального давления, головокружение). В этих случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами в течение нескольких часов после приёма препарата.

Комбинацию раميприла с гидрохлоротиазидом в фиксированной дозе рекомендуется применять только после предварительного индивидуального титрования доз и контроля артериального давления. Начинать лечение с наименьшей возможной дозы. В случае необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать в течение 2-3 недель до достижения целевого показателя артериального давления. Обычной поддерживающей дозой является 2,5 мг раميприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида в сутки утром, а максимальная доза составляет 5 мг раميприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки. Препарат принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетку нельзя разжёвывать или делить, её следует глотать целиком, запивая жидкостью. Пропущенные дозы Если доза препарата пропущена, её следует принять как можно скорее. Однако, если факт пропуска дозы обнаружен в момент, близкий ко времени приёма следующей дозы, то тогда не стоит принимать пропущенную дозу, а придерживаться схемы регулярного дозирования. Не следует удваивать дозу. Пациенты, принимающие диуретики Рекомендуется уделять внимание пациентам, которые одновременно принимают диуретики, поскольку после начала лечения может развиться артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение. Пациенты с нарушением функции почек Из-за наличия гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться снижение дозы препарата Амприл® HD. Пациентам с уровнями клиренса креатинина в диапазоне от 30 до 60 мл/мин следует лечиться только комбинацией наименьших фиксированных доз раميприла и гидрохлоротиазида после монотерапии раميприлом. Максимальными разрешёнными дозами являются 5 мг раميприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать под тщательным медицинским контролем. Максимальные суточные дозы составляют 2,5 мг раميприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Амприл® HD противопоказан в случаях тяжёлого нарушения функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста Начальная доза должна быть ниже, последующее титрование дозы должно быть более постепенным, ввиду более высокой вероятности возникновения побочных реакций, особенно у ослабленных пациентов в возрасте от 70 лет.

Препарат не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку недостаточно данных относительно его эффективности и безопасности для таких пациентов.

В зависимости от степени передозировки могут возникать следующие симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушения сознания вплоть до комы и церебральные конвульсии, парез, аритмия, брадикардия, острая почечная недостаточность, нарушения электролитного баланса и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, с гиперплазией предстательной железы). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее. При появлении гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение, голову положить низко на подушку, а ноги поднять. Рекомендуется провести промывание желудка и ввести адсорбенты и сульфат натрия (в первые 30 минут, если это возможно). Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. При необходимости рекомендуется увеличить объем плазмы введением 0,9 % раствора NaCl, а также помимо компенсации объема и солей можно ввести катехоламины и ангиотензин II. Рамиприл почти не выводится путем диализа. При стойкой брадикардии необходимо начать лечение с помощью электрокардиостимулятора. Важно осуществлять непрерывный контроль уровня электролитов и кислотно-щелочного баланса, уровня глюкозы и других веществ в крови. В случае гипокалиемии необходимо применить заместительные препараты калия. При появлении угрожающего жизни ангионевротического отека рекомендуется провести следующее неотложное лечение: подкожное введение 0,3-0,5 мг эпинефрина (адреналина) или медленное внутривенное введение адреналина (according to инструкциям по разведению!) при постоянной регистрации ЭКГ и измерении артериального давления. Затем проводить системное введение глюкокортикоидов. Кроме того, рекомендуется внутривенно ввести антигистаминные средства и антагонисты H2-рецепторов.

Профиль безопасности комбинации раммиприла и гидрохлоротиазида включает побочные реакции, возникающие при гипотензии и/или гиповолемии вследствие повышенного диуреза. Действующее вещество раммиприл может вызывать стойкий сухой кашель, а активное вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Два действующих вещества оказывают разнонаправленное влияние на уровень калия в плазме крови. Серьезные побочные реакции включают ангионевротический отек или анафилактическую реакцию, нарушение функции почек или печени, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз. Частота побочных реакций определена с использованием следующей классификации: – Очень часто (≥ 1/10); – Часто (≥ 1/100 - <1/10); – Нечасто (≥ 1/1000 - <1/100); – Редко (≥ 1/10000 - <1/1000); – Очень редко (<1/10000), – Неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции указаны в порядке убывания серьезности. Нарушения Часто Нечасто Очень редко Неизвестно Со стороны сердца Ишемия миокарда, включая стенокардию, тахикардия, аритмия, ускоренное сердцебиение, периферический отек Инфаркт миокарда Со стороны кровеносной и лимфатической системы Уменьшение количества лейкоцитов, снижение количества эритроцитов, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов Угнетение функций костного мозга, нейтропения, включая агранулоцитоз; панцитопения; эозинофилия, гемоконцентрация в случае гиповолемии Со стороны нервной системы Головная боль, головокружение Вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия Церебральная ишемия, включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушение психомоторных функций, паросмия Со стороны органов зрения Нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит Ксантопсия, слезотечение вследствие действия гидрохлоротиазида, острая закрытоугольная глаукома, острая миопия и хориоидальный выпот вследствие действия гидрохлоротиазида Со стороны органов слуха и равновесия Звон в ушах Нарушение слуха Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит Синусит, одышка, заложенность носа Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения») Бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит, некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлоротиазида Со стороны желудочно-кишечного тракта Воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, боль в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту Панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение частоты мочеиспускания, повышение уровня мочевины и креатинина в крови Ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек: в очень исключительных случаях обструкция дыхательных путей в результате ангионевротического отека может иметь летальный исход; псориатический дерматит, гипергидроз, экзантема, в том числе маккулопапулезная; зуд; алопеция Пурпура Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, пемфигус, обострение псориаза, эксфолиативный дерматит, реакция светочувствительности, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Миалгия Артралгия, спазмы мышц, мышечная слабость, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида Со стороны метаболизма и питания Декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в крови вследствие действия гидрохлоротиазида Анорексия, снижение аппетита; снижение калия в крови, чувство жажды вследствие действия гидрохлоротиазида Вследствие действия раммиприла повышение уровня калия в плазме крови Снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, обезвоживание вследствие действия гидрохлоротиазида Нарушения со стороны эндокринной системы Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона Со стороны сосудов Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы Тромбоз вследствие тяжелой гиповолемии, васкулярный стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость, астения Боль в груди, пирексия Эндокринные нарушения Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАГ). Со стороны иммунной системы Анафилактические или анафилактоидные реакции на раммиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител Со стороны печени и желчевыводящих путей Холестатический или цитолитический гепатит (исключение – летальный исход), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, поражение клеток печени Со стороны половой системы и молочных желез Транзиторная эректильная импотенция Снижение либидо, гинекомастия Нарушения психики Депрессивное настроение, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость Спутанность сознания, нарушение внимания Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Немеланомный рак кожи (НМРК) [базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточный рак (ПКР)] 1 1 Немеланомный рак кожи: согласно данным эпидемиологических исследований, наблюдается кумулятивная дозозависимость между гидрохлоротиазидом и НМРК (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в коробке. По 7 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 8, или по 12, или по 14 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.