Ампомай 2 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМПОМАЙ (AMPOMY)

активное вещество: помалидомид (pomalidomide); 1 капсула содержит 1 мг или 2 мг, или 3 мг, или 4 мг помалидомида; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, твёрдая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), чёрные чернила (SW-9008) (для 1 мг, 4 мг), железа оксид красный (Е 172) (для 3 мг), железа оксид жёлтый (Е 172), железа оксид чёрный (Е 172) (для 2 мг)).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: 1 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «5» с белой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышечке и «Р1» — на корпусе, заполненные порошком от светло-жёлтого до почти жёлтого цвета; 2 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «4» с белой непрозрачной крышечкой и коричневым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышечке и «Р2» — на корпусе, заполненные порошком от светло-жёлтого до почти жёлтого цвета; 3 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «3» с белой непрозрачной крышечкой и розовым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышечке и «Р3» — на корпусе, заполненные порошком от светло-жёлтого до почти жёлтого цвета; 4 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «2» с белой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышечке и «Р4» — на корпусе, заполненные порошком от светло-жёлтого до почти жёлтого цвета.

Иммуносупрессанты. Прочие иммуносупрессанты. Код ATX L04A X06.

Механизм действия Помалидомид оказывает прямое противомиеломное и противоопухолевое, а также иммуномодулирующее действие и подавляет питание стромальных клеток, которые способствуют росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гемопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергирует с дексаметазоном как в чувствительных к леналидомиду, так и в устойчивых к леналидомиду клетках, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК), и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Помалидомид связывается непосредственно с белком целеблона (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллин-1 (Roc1), и может подавлять аутоубиквитинирование CRBN в комплексе. Лигазы E3 убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros влияют на убиквитинирование и последующую деградацию, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Абсорбция. Паломидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (С max ), которая достигается между 2 и 3 часами, не менее 73 % препарата абсорбируется после приёма разовой пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) паломидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз паломидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC. Одновременное применение препарата с высокожирной и высококалорийной пищей замедляет скорость всасывания, уменьшая средний уровень Cmax в плазме крови приблизительно на 27 %, но оказывает минимальное влияние на общую степень всасывания при 8 % снижении среднего системного воздействия. Поэтому паломидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Паломидомид имеет средний видимый объём распределения (Vd/F) между 62 и 138 л при стационарном применении. Паломидомид распределяется в семенную жидкость здоровых добровольцев в концентрации приблизительно 67 % от уровня в плазме крови через 4 часа после введения дозы (приблизительное значение T max ) через 4 дней однократного введения 2 мг. Связывание энантиомеров паломидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм. Паломидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших разовую пероральную дозу [ 14 C] -паломидомида (2 мг). Никаких метаболитов в плазме крови с концентрацией >10 % относительно исходной или общей радиоактивности обнаружено не было. Преобладающими метаболическими путями выделенной радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании паломидомида, с дополнительными незначительными вкладами от CYP2C19 и CYP2D6. Паломидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение паломидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты паломидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с паломидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию паломидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией паломидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли флувоксамин и паломидомид, в результате чего средняя концентрация паломидомида в крови была повышена на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только паломидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин) вместе с паломидомидом следует уменьшить дозу паломидомида на 50 %. Применение паломидомида курящим пациентам оказывает клинически значимое влияние на концентрацию паломидомида в крови по сравнению с влиянием паломидомида у некурящих пациентов, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы CYP1A2. На основании данных in vitro паломидомид не является ингибитором или индуктором изофермента цитохрома Р 450 и не подавляет никаких транспортеров лекарственных средств, которые были изучены. Клинически важных взаимодействий лекарственных средств не предполагается в случае одновременного применения паломидомида с субстратами этого пути метаболизма.

Выведение. Средний период полувыведения паломидомида составляет приблизительно 9,5 часа у здоровых пациентов и приблизительно 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс паломидомида (CL/F) составляет приблизительно 7-10 л/час. После однократного перорального применения [ 14 C] -паломидомида (2 мг) здоровым добровольцам приблизительно 73 % и 15 % дозы выводится с мочой и калом соответственно, приблизительно 2 % и 8 % дозы радиоуглерода выводится в виде паломидомида с мочой и калом соответственно. До экскреции паломидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся главным образом с мочой. Три метаболита, преобладающие в моче (образованные путём гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкуронированием), составляют приблизительно 23 %, 17 % и 12 % дозы соответственно. На метаболиты, зависимые от CYP, приходится приблизительно 43 % общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а экскреция неизменённого паломидомида составляет 10 % (2 % с мочой и 8 % с калом).

Фармакокинетика (ФК) в отдельных популяциях. На основании анализа ФК в популяциях с использованием модели с двумя отделениями, здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сопоставимый видимый клиренс (CL/F) и видимый центральный объём распределения (V 2 /F). В периферических тканях паломидомид преимущественно поглощался опухолями с очевидным периферическим клиренсом распределения (Q/F) и видимым периферическим объёмом распределения (V 3 /F) соответственно в 3,7 и 8 раз больше, чем у здоровых субъектов.

Педиатрическая популяция. После приёма разовой пероральной дозы паломидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана T max составляла 2‑4 часа после введения дозы и соответствовала средним геометрическим значениям C max (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) и 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9; 2,6 и 3,4 мг/м 2 соответственно. AUC 0 - 24 и AUC 0 - inf следовали аналогичным тенденциям, общая экспозиция составляла приблизительно от 700 до 800 ч • нг/мл при более низких 2 дозах и приблизительно 1200 ч • нг/мл при высокой дозе. Оценка периода полувыведения составляла приблизительно от 5 до 7 часов. Не было чётких тенденций, связанных с расслоением по возрасту и применению стероидов при минимальной топологической разнице (MTD). В целом данные свидетельствуют, что AUC увеличивалась почти пропорционально увеличению дозы паломидомида, тогда как увеличение C max , как правило, было менее пропорциональным. Фармакокинетика паломидомида после перорального приёма в дозах от 1,9 мг/м 2 /сутки до 3,4 мг/м 2 /сутки определялась у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследования фазы 1 и фазы 2 при повторных или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили концентрации и времени паломидомида были адекватно описаны с помощью однокамерной ФК-модели с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Паломидомид демонстрировал линейную и инвариантную ко времени фармакокинетическую модель с умеренной вариабельностью. Типичные значения CL/F, Vc/F, Ka, время задержки паломидомида составляли 3,94 л/ч; 43,0 л; 1,45 ч и 0,454 ч соответственно. Конечный период полувыведения паломидомида составлял 7,33 часов. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из испытанных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на ФК паломидомида. Хотя ППТ было определено как статистически значимый ковариат паломидомида CL/F и Vc/F, влияние ППТ на параметры воздействия не считалось клинически значимым. В целом существенной разницы в показателях ФК паломидомида между детьми и взрослыми нет.

Пациенты пожилого возраста. На основании анализов фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значительного влияния возраста (19‑83 лет) на клиренс паломидомида. В клинических исследованиях не требовалась коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), применявших паломидомид.

Почечная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры паломидомида не подвергались значительному влиянию у пациентов с нарушениями функции почек (определяемыми по клиренсу креатинина или расчётной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК ≥ 60 мл/минуту). Средняя нормализованная экспозиция AUC паломидомида составила 98,2 % с 90 % доверительным интервалом [77,4 % до 120,6 %] у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин/1,73 м 2 ) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC паломидомида составила 100,2 % с 90 % доверительным интервалом [79,7 % до 127,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, не требующими диализа (КК < 30 или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2 ), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC паломидомида возросла на 35,8 % с 90 % ДИ [7,5 % до 70,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, требующими диализа (КК < 30 мл/мин, требующих диализа), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции паломидомида в каждой из этих групп почечной недостаточности не имеют такой величины, которая требовала бы коррекции дозы.

Нарушения функции печени. Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушениями функции печени (определённые критериями Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми субъектами. Средняя экспозиция паломидомида возросла на 51 % с 90 % доверительным интервалом [от 9 % до 110 %] у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее воздействие паломидомида увеличилось на 58 % с 90 % доверительным интервалом [13 % до 119 %] у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее воздействие паломидомида увеличилось на 72 % с 90 % доверительным интервалом [от 24 % до 138 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее увеличение экспозиции паломидомида в каждой из этих групп не вызывало нарушений такой величины, для которых требовались бы коррекции графика или дозы лекарственного средства.

Клинические характеристики.

Помалидомид в комбинации с борте­зомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой (ММ), которые ранее получали не менее одного курса лечения, включавшего леналидомид. Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее прошли не менее двух курсов лечения леналидомидом и борте­зомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

• Беременность. • Женщины репродуктивного возраста, если не выполнены все условия Программы по предотвращению беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в period беременности или кормления грудью»). • Пациенты мужского пола, которые не в состоянии выполнять необходимые контрацептивные меры (см. раздел «Особенности применения»). • Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»).

Особые меры безопасности. Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка помалидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если помалидомид попал на слизистые оболочки, их следует тщательно промыть водой. Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Влияние померидомида на другие лекарственные средства Предполагается, что помалидомид не вызовет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Потенциал таких лекарственных взаимодействий, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивали. Влияние других лекарственных средств на помалидомид Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли флувоксамин и помалидомид, в результате чего была повышена средняя концентрация помалидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин) совместно с помалидомидом следует уменьшить дозу помалидомида на 50 %. Дексаметазон Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не повлияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида. Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. Во время лечения рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови. Информацию о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с капсулами помалидомида, см. в соответствующих разделах инструкции.

Тератогенность Помалидомид не следует принимать в период беременности, поскольку он проявляет тератогенный эффект. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным для человека воздействием, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Условия Программы предупреждения беременности должны быть выполнены для всех пациентов, если нет надежных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала. Критерии для женщин, которые не имеют репродуктивного потенциала Женщины или партнеры мужского пола считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют по меньшей мере одному из нижеуказанных критериев: • Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥ 1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает репродуктивный возраст). • Преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное специалистом-гинекологом. • Предшествующая двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистерэктомия. • Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки. Консультирование Женщинам, которые имеют репродуктивный потенциал, применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия: · Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка. · Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции по меньшей мере за 4 недель до начала лечения, в течение всей продолжительности лечения и по меньшей мере в течение 4 недель после завершения терапии. · Даже если у женщины репродуктивного возраста есть аменорея, необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции. · Женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции. · Женщина проинформирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности. · Женщина осознает необходимость начать лечение как можно скорее, как только помалидомид отпускается по рецепту после отрицательного теста на беременность. · Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность по меньшей мере каждые 4 недель, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации маточных труб. · Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением помалидомида. Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста следующих условий: · Пациентка соответствует условиям Программы предупреждения беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осознания необходимости данных действий. · Пациентка признает вышеуказанные условия. Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственный препарат попадает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры предосторожности, а также учитывая особые группы населения с потенциально длительным периодом выведения лекарственного средства из-за нарушения функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны выполнять следующие условия: · Мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины репродуктивного потенциала. · Мужчина осознает необходимость использования презерватива при половой активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, не использующей эффективную контрацепцию, в течение периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после того, как терапия была прервана и/или прекращена. Это касается также мужчин с вазектомией, которые должны использовать презерватив, если они вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей репродуктивный потенциал, поскольку семенная жидкость все еще может содержать помалидомид в случае отсутствия сперматозоидов. · Он осознает, что в случае, если его партнерша забеременеет в то время, когда он принимает помалидомид, или в течение 7 дней после того, как он перестал принимать помалидомид, необходимо немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; также рекомендуется направить партнершу к специализированному врачу или специалисту, опытному в тератологии, для получения оценки и рекомендаций. Контрацепция Женщины с репродуктивным потенциалом должны применять по меньшей мере один эффективный метод контрацепции в течение по меньшей мере 4 недель до терапии, во время терапии и по меньшей мере в течение 4 недель после терапии помалидомидом, даже в случае прерывания дозы, если пациент не обязуется подтверждать абсолютное и длительное воздержание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультации по противозачаточным средствам, чтобы начать контрацепцию. Примеры эффективных методов контрацепции · Имплантат. · Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел. · Депо медроксипрогестерона ацетата. · Трубная стерилизация. · Половой акт только с партнером, которому провели вазэктомию; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости. · Таблетки, ингибирующие овуляцию, с прогестероном (то есть дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, принимающих помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если в настоящее время пациент применяет комбинированную оральную контрацепцию, пациенту необходимо перейти на один из перечисленных выше эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена во время приема препарата вместе с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел, повышают риск инфицирования во время введения и при нерегулярном вагинальном кровотечении. Профилактическое применение антибиотиков следует учитывать для пациентов с нейтропенией. Введение внутриматочных систем, высвобождающих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования во время введения и потери крови во время менструации, что может поставить под угрозу пациентов с сильной нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией. Диагностика беременности В соответствии с местной практикой женщинам с репродуктивным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить медицински контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл. Данное требование касается также женщин с репродуктивным потенциалом, практикующих абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна произойти в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства. До начала лечения Тест на беременность под наблюдением врача следует проводить во время консультации, когда назначается помалидомид, или за 3 дня до визита после того, как пациент использовал эффективные противозачаточные средства в течение по меньшей мере 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом. Наблюдение и завершение лечения Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять по меньшей мере каждые 4 недель, включая по меньшей мере 4 недель после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дня до посещения врача. Дополнительные меры безопасности Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя передавать этот лекарственный препарат другим лицам, и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своему фармацевту в конце лечения. Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время прерывания дозы) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом. Медицинские работники и ухаживающие лица должны надевать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами. Беременные женщины или женщины, подозревающие, что могут быть беременны, не должны работать с блистером или капсулами. Учебные материалы, ограничения по назначению и выдаче С целью помощи пациентам избежать воздействия помалидомида на плод владелец регистрационного удостоверения на данный лекарственный препарат должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы с информацией для подкрепления предупреждения об ожидаемом тератогенном воздействии помалидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом лечения и разъяснять необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов (мужчин и женщин) об ожидаемом тератогенном риске и строгих мерах предупреждения беременности, как указано в Программе предупреждения беременности, и предоставлять пациентам соответствующую учебную брошюру для пациентов, карту пациента и/или эквивалентный документ согласно введенной национальной системе карт пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале тестирование на беременность, выписывание рецепта и получение препарата должны происходить в один день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, проведенного в присутствии медика. Выдача лекарственного средства женщинам со сохраненной способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недель лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель. Гематологические осложнения Чаще всего у пациентов наблюдается нейтропения, гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе, после чего возникают анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно на возникновение нейтропении. Также пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая кровотечения из носа, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск возникновения кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Полный анализ крови следует делать в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста. Тромбоэмболические осложнения У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая предшествующий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мер должно быть принято после тщательной оценки отдельных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. Расстройства щитовидной железы Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо осуществить контроль коморбидных состояний, влияющих на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом. Периферическая нейропатия Пациенты, у которых наблюдалось течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует быть осторожными при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам. Выраженная сердечная дисфункция Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечной системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий (см. раздел «Побочные реакции»), главным образом у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать надлежащую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль признаков или симптомов сердечно-сосудистой системы. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Пациенты, имеющие наибольший риск возникновения синдрома лизиса опухоли, — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска. Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗОДЛ) Сообщалось о возникновении других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид (см. раздел «Побочные реакции»). Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование для выявления онкологических заболеваний на наличие других первичных злокачественных новообразований, и начать лечение, как указано. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Зафиксированы ангионевротический отек и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций их врачом и о том, что при возникновении любых симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Не следует возобновлять терапию после устранения реакций. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2-3-й степени следует рассмотреть отмену лекарственного средства. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отека. Головокружение и дезориентация После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать состояний, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку больных с острым началом или необоснованным ухудшением симптомов легочных заболеваний для того, чтобы исключить ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо прекратить на время исследования этих симптомов, и, если ИЗЛ будет подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновить только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Нарушения со стороны печени У пациентов, применявших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянно следить за клиническими показателями работы печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии. Инфекции О повторном возникновении гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), сообщалось редко. Некоторые из этих случаев привели к острой печеночной недостаточности, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам, имеющим положительный тест на ВИЧ-инфекцию, рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном для пациентов, ранее имевших вирус гепатита В, включая пациентов, имеющих положительный анти-HBc, но отрицательный HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ в течение всей терапии. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ в срок от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, случаи регистрировались у пациентов, одновременно применявших дексаметазон или ранее получавших лечение другой иммуносупрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом исследовании, МРТ головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом ПЦР или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удается установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка. При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, применение помалидомида следует прекратить окончательно. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть можно считать, что данное средство свободно от натрия.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или опытен в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Если женщина забеременела от мужчины, применяющего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, который специализируется или опытен в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы на протяжении всего периода лечения, во время перерыва в дозе и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если партнёрша беременна или детородного возраста и не использует других видов контрацепции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Беременность

Ожидается тератогенное действие помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Нет данных, которые бы подтвердили проникновение лекарственного средства в грудное молоко человека. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Было установлено, что помалидомид негативно влияет на фертильность и оказывает тератогенное воздействие на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, угнетенного уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время применения терапии помалидомидом возникают указанные побочные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задания во время лечения.

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Применение определённой дозы продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных результатов (см. раздел «Особенности применения»). · Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально 1 раз в день с 1-го по 14-й день с повторным циклом через 21 дней. Помалидомид применять в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2, вводить внутривенно или подкожно один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсичности. Рекомендуемая схема дозирования препарата Ампомай в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Таблица 1 Циклы 1-8 День (из 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2) • • • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • • • • • • Далее цикл 9 День (из 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2) • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • *Для пациентов > 75 лет (см. Особые группы населения). Изменение дозы или прекращение применения помалидомида Для того чтобы начать новый цикл помалидомида, число нейтрофилов должно составлять ≥ 1 х 10 9/л, а количество тромбоцитов должно составлять ≥ 50 х 10 9/л. Инструкции по приостановке терапии или снижению возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозы определены в таблице 3. Инструкция по изменению дозирования помалидомида ∞ Таблица 2 Токсичность Изменение дозирования Нейтропения * АНК** < 0,5 × 10 9/л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥ 38,5 °С и АНК** < 1 × 10 9/л) Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно. Возврат уровня АНК** до ≥ 1 × 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Для каждого последующего снижения < 0,5 × 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом. Возврат уровня АНК** до ≥ 1 × 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов < 25 × 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить общий клинический анализ крови еженедельно. Возврат уровня АНК** до ≥ 50 × 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Для каждого последующего снижения < 25 × 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом. Возврат уровня АНК** до ≥ 50 × 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Сыпь Сыпь 2-3-й степени Обдумать изменение дозирования или прекращение применения помалидомида. Сыпь 4-й степени или пузыри (включая ангионевротический отёк, эксфолиативные или буллёзные высыпания, или если подозревается синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)) Навсегда прекратить лечение. Другое Другие побочные реакции, связанные с помалидомидом ≥ 3-й степени Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень (побочные реакции должны быть устранены или улучшены до ≤ 2-го уровня перед возобновлением терапии). ∞ Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном. *В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. **АНК – абсолютное количество нейтрофилов. ***ОАК – общий анализ крови. Снижение дозы помалидомида ∞ Таблица 3 Уровень дозы Пероральная доза помалидомида Начальная доза 4 мг Уровень дозы-1 3 мг Уровень дозы-2 2 мг Уровень дозы-3 1 мг ∞ Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в комбинации с дексаметазоном. Если побочные реакции появляются после снижения дозы до 1 мг, то применение лекарственного средства необходимо прекратить. Сильные ингибиторы CYP1A2 Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, энoксацин и флувоксамин, применять вместе с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50 % (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»). Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба Для получения инструкций по временному прекращению терапии или снижению дозы для бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб. Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона Инструкции по временному прекращению терапии или снижению дозы для дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или возобновлении дозы лекарственного средства принимается на усмотрение врача в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Инструкция по изменению дозирования дексаметазона Таблица 4 Токсичность Изменение дозы Диспепсия 1-2-й степени Поддерживать дозу и лечить блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или аналогами. Уменьшить на один уровень дозу, если симптомы сохраняются. Диспепсия ≥ 3-й степени Временно прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить к терапии блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или аналоги и возобновить дозу на один уровень ниже предыдущей дозы. Отёки > 3-й степени При необходимости добавить к терапии диуретики и уменьшить дозу лекарственного средства на один уровень от предыдущей. Дезориентация и изменения настроения ≥ 2-й степени Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не будут устранены. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Мышечная слабость ≥ 2-й степени Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы мышечной слабости не станут ≤ 1-й степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Гипергликемия ≥ 3-й степени Уменьшить дозу лекарственного средства на один уровень. При необходимости добавить к терапии инсулин или пероральные гипогликемические средства. Острый панкреатит Исключить дексаметазон из схемы лечения. Другие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3-й степени Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления побочных реакций не станут ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Если восстановление от токсического эффекта длится более 14 дней, доза дексаметазона будет возобновлена на один уровень ниже предыдущей дозы. Снижение дозы дексаметазона Таблица 5 Уровень дозы ≤ 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) > 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) Начальная доза 20 мг 10 мг Уровень дозы-1 12 мг 6 мг Уровень дозы-2 8 мг 4 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг в возрасте > 75 лет. В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач. · Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ампомай составляет 4 мг, применять перорально один раз в сутки с 1-го по 21-й день с повторным циклом через 28 дней. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Лечение помалидомидом в комбинации с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсических эффектов. Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида Инструкции по временному прекращению терапии или снижению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3. Коррекция дозы дексаметазона Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/возобновлении дозы принимается на усмотрение врача в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Снижение дозы дексаметазона Таблица 6 Уровень дозы ≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла > 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла Начальная доза 40 мг 20 мг Уровень дозы-1 20 мг 12 мг Уровень дозы-2 10 мг 8 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг в возрасте > 75 лет. Особые группы населения Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для помалидомида не требуется. · Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг один раз в сутки в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. • Для 9 и последующих циклов: по 10 мг один раз в сутки в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла. · Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Коррекция дозы для помалидомида не требуется. Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • По 20 мг один раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла. Печеночная недостаточность Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не требуется корректировать начальную дозу помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определёнными по критериям Чайлд-Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать на предмет возникновения побочных реакций, при необходимости уменьшать дозы или прерывать терапию помалидомидом. Почечная недостаточность Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа. Способ применения Пероральное применение. Твёрдые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно. Капсулы не следует открывать, ломать или жевать. Капсулы следует глотать целыми, желательно запивая водой, с пищей или без неё. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, то необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны менять дозу, чтобы компенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, тем самым уменьшая риск деформации капсулы или её разламывания.

Данные о применении помалидомида детям в возрасте до 18 лет по показанию множественная миелома отсутствуют.

Изучали применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде разовой дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в сутки у пациентов с множественной миеломой без выявления серьезных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид выводится путем гемодиализа. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Краткое описание профиля безопасности · Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Чаще всего отмечались нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (54,0 %), тромбоцитопения (39,9 %) и анемия (32,0 %). Другие нежелательные реакции, о которых чаще всего поступали сообщения, включали периферическую сенсорную нейропатию (48,2 %), утомляемость (38,8 %), диарею (38,1 %), запор (38,1 %) и периферический отек (36,3 %). Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (47,1 %), тромбоцитопению (28,1 %) и анемию (15,1 %). Наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (12,2 %). Другие серьезные нежелательные реакции включали лихорадку (4,3 %), инфекцию нижних дыхательных путей (3,6 %), грипп (3,6 %), легочную эмболию (3,2 %), мерцательную аритмию (3,2 %) и острое поражение почек (2,9 %). · Помалидомид в комбинации с дексаметазоном В клинических исследованиях чаще всего сообщалось о нежелательных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомление (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферический отек (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической невропатии сообщали у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии – у 3,3 % пациентов. Чаще всего сообщалось о нежелательных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомление (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферический отек (1,3 %). Наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные нежелательные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %). Нежелательные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом. Список нежелательных реакций в виде таблицы Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органных классов (СОК), частоте всех нежелательных реакций и для нежелательных реакций 3-й и 4-й степени. Частоту нежелательных реакций определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100). Нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в ходе клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений Таблица 7 Комбинация лечения Помалидомид/ бортезомиб/дексаметазон Помалидомид/ дексаметазон Системный органный класс/ предпочтительный термин Все нежелательные реакции 3-4-й степени нежелательных реакций Все нежелательные реакции 3-4-й степени нежелательных реакций Инфекции и инвазии Пневмония Очень часто Очень часто - - Пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая условно-патогенные инфекции) - - Очень часто Часто Бронхит Очень часто Часто Часто Нечасто Инфекция верхних дыхательных путей Очень часто Часто Часто Часто Вирусная инфекция верхних дыхательных путей Очень часто - - - Сепсис Часто Часто - - Септический шок Часто Часто - - Нейтропенический сепсис - - Часто Часто Псевдомембранозный колит Часто Часто - - Бронхопневмония - - Часто Часто Инфекции дыхательных путей Часто Часто Часто Часто Инфекции нижних дыхательных путей Часто Часто - - Легочная инфекция Часто Нечасто - - Грипп Очень часто Часто - - Капиллярный бронхит Часто Часто - - Инфекции мочевыводящих путей Очень часто Часто - - Назофарингит - - Часто - Опоясывающий герпес - - Часто Нечасто Реактивация гепатита В - - Частота неизвестна* Частота неизвестна* Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Базальноклеточная карцинома Часто Нечасто - - Базальноклеточный рак кожи - - Нечасто Нечасто Плоскоклеточный рак кожи - - Нечасто Нечасто Со стороны системы крови и лимфатической системы Нейтропения Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Тромбоцитопения Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Лейкопения Очень часто Часто Очень часто Часто Анемия Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Лимфопения Часто Часто - - Панцитопения - - Часто* Часто* Со стороны иммунной системы Ангионевротический отек - - Часто* Нечасто* Крапивница - - Часто* Нечасто* Анафилактическая реакция Частота неизвестна* Частота неизвестна* - - Отторжение при трансплантации паренхиматозных органов Частота неизвестна* - - - Со стороны эндокринной системы Гипотиреоз Нечасто* - - - Нарушения обмена веществ и метаболизма Гипокалиемия Очень часто Часто - - Гипергликемия Очень часто Часто - - Гипомагниемия Часто Часто - - Гипокальциемия Часто Часто - - Гипофосфатемия Часто Часто - - Гиперкалиемия Часто Часто Часто Часто Гиперкальциемия Часто Часто - - Гипонатриемия - - Часто Часто Снижение аппетита - - Очень часто Нечасто Гиперурикемия - - Часто* Часто* Синдром лизиса опухоли - - Нечасто* Нечасто* Психические расстройства Бессонница Очень часто Часто - - Депрессия Часто Часто - - Спутанность сознания - - Часто Часто Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия Очень часто Часто Часто Нечасто Головокружение Очень часто Нечасто Часто Нечасто Тремор Очень часто Нечасто Часто Нечасто Синкопе Часто Часто - - Периферическая сенсомоторная нейропатия Часто Часто - - Парестезия Часто - - - Дисгевзия Часто - - - Сниженный уровень сознания - - Часто Часто Внутричерепные кровоизлияния - - Часто* Нечасто* Инсульт - - Нечасто* Нечасто* Со стороны органа зрения Катаракта Часто Часто - - Со стороны органа слуха и лабиринта Головокружение - - Часто Часто Со стороны сердца Мерцательная аритмия Очень часто Часто Часто* Часто* Сердечная недостаточность - - Часто* Часто* Инфаркт миокарда - - Часто* Нечасто* Со стороны сосудов Тромбоз глубоких вен Часто Нечасто Часто Нечасто Гипотензия Часто Часто - - Гипертензия Часто Часто - - Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка Очень часто Часто Очень часто Часто Кашель Очень часто - Очень часто Нечасто Легочная эмболия Часто Часто Часто Нечасто Кровотечение из носа - - Часто* Нечасто* Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) - - Часто* Нечасто* Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Очень часто Часто Очень часто Часто Рвота Очень часто Часто Часто Часто Тошнота Очень часто Нечасто Очень часто Нечасто Запор Очень часто Часто Очень часто Часто Боль в животе Очень часто Часто - - Боль в верхней части живота Часто Нечасто - - Стоматит Часто Нечасто - - Сухость во рту Часто - - - Вздутие живота Часто Нечасто - - Желудочно-кишечные кровотечения - - Часто Нечасто Со стороны печени и желчевыводящих путей Гипербилирубинемия - - Нечасто Нечасто Гепатит - - Нечасто* - Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпание Очень часто Часто Часто Часто Зуд - - Часто - Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами - - Частота неизвестна* Частота неизвестна* Токсический эпидермальный некролиз - - Частота неизвестна* Частота неизвестна* Синдром Стивенса-Джонсона - - Частота неизвестна* Частота неизвестна* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Мышечная слабость Очень часто Часто - - Боль в спине Очень часто Часто - - Боль в костях Часто Нечасто Очень часто Часто Мышечные спазмы Очень часто - Очень часто Нечасто Со стороны почек и мочевыделительной системы Острая почечная недостаточность Часто Часто - - Хроническая почечная недостаточность Часто Часто - - Задержка мочеиспускания Часто Часто Часто Нечасто Почечная недостаточность - - Часто Часто Со стороны органов репродуктивной системы и молочных желез Тазовая боль - - Часто Часто Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомление Очень часто Часто Очень часто Часто Лихорадка Очень часто Часто Очень часто Часто Периферический отек Очень часто Часто Очень часто Часто Боль в груди некардиального происхождения Часто Часто - - Отек Часто Часто - - Лабораторные и инструментальные данные Повышение уровня АЛТ Часто Часто Часто Часто Снижение массы тела Часто Часто - - Уменьшение количества нейтрофилов - - Часто Часто Уменьшение количества лейкоцитов - - Часто Часто Уменьшение количества тромбоцитов - - Часто Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови - - Часто* Нечасто* Травмы, отравления и процедурные осложнения Падения Часто Часто - - * Сообщалось о НР при постмаркетинговом использовании Описание отдельных нежелательных реакций Частота нежелательных реакций в этом разделе была получена в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение помалидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) или с дексаметазоном (Pom+Dex). Тератогенность Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид – известный лекарственный препарат с тератогенным воздействием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Если помалидомид применять в период беременности, ожидается тератогенное воздействие лекарственного средства на человека (см. раздел «Особенности применения»). Нейтропения и тромбоцитопения Нейтропения наблюдалась у 54,0 % пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом с бортезомибом и дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) (из них 47,1 % 3-й или 4-й степени). Нейтропения приводила к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % всех пациентов и чаще всего была несерьезной. Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2 % пациентов, получавших комбинацию (Pom+Btz+Dex), и у 6,7 % пациентов, получавших (Pom+Dex), из них у 1,8 % (Pom+Btz+Dex) и 4,0 % (Pom+Dex) пациентов считалась серьезной (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Тромбоцитопения возникла у 39,9 % пациентов, получавших комбинированную терапию (Pom+Btz+Dex), и у 6,7 % пациентов (Pom+Dex). Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 28,1 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и у 20,7 % (Pom+Dex) пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и считалась серьезной у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) и 1,7 % (Pom+Dex) пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом в комбинации либо с бортезомибом и дексаметазоном, либо с дексаметазоном. Инфекция Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением. Заражение инфекцией возникало у 83,1 % пациентов, получавших комбинированную терапию (Pom+Btz+Dex), и у 55,0 % (Pom+Dex) пациентов (из них 34,9 % (Pom+Btz+Dex) и 24,0 % (Pom+Dex) пациентов – 3-й или 4-й степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Летальные инфекции (5-й степени) встречались у 4,0 % (Pom+Btz+Dex) и у 2,7 % (Pom+Dex) пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 3,6 % (Pom+Btz+Dex) и у 2,0 % (Pom+Dex) пациентов. Тромбоэмболические осложнения Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянтная терапия (если она не противопоказана) (см. раздел «Особенности применения»). Венозные тромбоэмболические осложнения встречались у пациентов, получавших комбинированную терапию, у 12,2 % (Pom+Btz+Dex) и у 3,3 % (Pom+Dex) пациентов (из них 5,8 % (Pom+Btz+Dex) и 1,3 % (Pom+Dex) пациентов – 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная нежелательная реакция у 4,7 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и у 1,7 % (Pom+Dex) пациентов, не было зафиксировано летальных реакций, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом у до 2,2 % (Pom+Btz+Dex) пациентов. Периферическая нейропатия • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени с болью за 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % 3-й степени; 0,7 % 4-й степени). Скорректированные по длительности воздействия показатели были сопоставимыми для различных групп лечения. Примерно у 30 % пациентов, перенесших периферическую нейропатию, в анамнезе была нейропатия на начало исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 14,4 % пациентов, помалидомида у 1,8 % и дексаметазона у 1,8 % и 8,9 % соответствующих групп пациентов. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % 3-й или 4-й степени). Никаких серьезных реакций периферической нейропатии не было зарегистрировано, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3 % пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с сильными высыпаниями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом (см. раздел «Особенности применения»). Дети Нежелательные реакции, о которых сообщалось у детей (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке или по 21 капсулы в контейнере; по 1 контейнера в картонной коробке.

Мне нужен текст для перевода — пришлите, пожалуйста, секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский, и я выполню задачу, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок-VB, TSIIC Formulation SEZ, Сy. No № 439, 440, 441 и 458, Полепалли Вилладж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия / Юнит-V, Блок-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 и 458, Полепалли Вилладж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.