Ампомай 1 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМПОМАЙ (AMPOMY)

активное вещество: помалидомид (pomalidomide); 1 капсула содержит 1 мг или 2 мг, или 3 мг, или 4 мг помалидомида; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, твердая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), черные чернила (SW-9008) (для 1 мг, 4 мг), железа оксид красный (Е 172) (для 3 мг), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172) (для 2 мг)).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: 1 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «5» с белой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышечке и «Р1» — на корпусе, заполненные порошком от светло-жёлтого до почти жёлтого цвета; 2 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «4» с белой непрозрачной крышечкой и коричневым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышечке и «Р2» — на корпусе, заполненные порошком от светло-жёлтого до почти жёлтого цвета; 3 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «3» с белой непрозрачной крышечкой и розовым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышечке и «Р3» — на корпусе, заполненные порошком от светло-жёлтого до почти жёлтого цвета; 4 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером «2» с белой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «H» на крышечке и «Р4» — на корпусе, заполненные порошком от светло-жёлтого до почти жёлтого цвета.

Иммунодепрессанты. Прочие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X06.

Механизм действия Помалидомид оказывает прямое противомиеломное и противоопухолевое и иммуномодулирующее действие и подавляет питание стромальных клеток, которые способствуют росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гемопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергирует с дексаметазоном как в чувствительных к леналидомиду, так и в устойчивых к леналидомиду клетках, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК), и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблоном (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллин-1 (Roc1), и может подавлять аутоубиквитинирование CRBN в комплексе. Лигазы E3 убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros влияют на убиквитинирование и последующую деградацию, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Абсорбция. Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (Cmax), которая достигается между 2 и 3 часами, не менее 73 % препарата абсорбируется после приёма разовой пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC. Одновременное применение препарата с высокожирной и высококалорийной пищей замедляет скорость всасывания, уменьшая средний уровень Cmax в плазме крови приблизительно на 27 %, но оказывает минимальное влияние на общую степень всасывания при 8 % снижении среднего системного воздействия. Поэтому помалидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Помалидомид имеет средний видимый объём распределения (Vd/F) между 62 и 138 л при стационарном применении. Помалидомид распределяется в семенную жидкость здоровых добровольцев в концентрации приблизительно 67 % от уровня в плазме крови через 4 часа после введения дозы (приблизительное значение Tmax) через 4 дня однократного введения 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм. Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших разовую пероральную дозу [14C]-помалидомида (2 мг). Никаких метаболитов в плазме крови с концентрацией >10 % относительно исходной или общей радиоактивности обнаружено не было. Преобладающими метаболическими путями выведенной радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании помалидомида, с дополнительными незначительными вкладами от CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 фувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли фувоксамин и помалидомид, в результате чего средняя концентрация помалидомида в крови была повышена на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, еноксацин и фувоксамин) вместе с помалидомидом следует уменьшить дозу помалидомида на 50 %. Применение помалидомида пациентам, которые курят, оказывает клинически значимое влияние на концентрацию помалидомида в крови по сравнению с влиянием помалидомида у пациентов, которые не курят, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы CYP1A2. На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома P450 и не подавляет никаких транспортёров лекарственных средств, которые были изучены. Клинически важных взаимодействий лекарственных средств не предполагается в случае одновременного применения помалидомида с субстратами этого пути метаболизма.

Выведение. Средний период полувыведения помалидомида составляет приблизительно 9,5 часа у здоровых пациентов и приблизительно 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет приблизительно 7-10 л/час. После однократного перорального применения [14C]-помалидомида (2 мг) здоровым добровольцам приблизительно 73 % и 15 % дозы выводится с мочой и фекалиями соответственно, приблизительно 2 % и 8 % дозы радиоуглерода выводится в виде помалидомида с мочой и фекалиями соответственно. До экскреции помалидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся главным образом с мочой. Три метаболита, преобладающих в моче (образованных путём гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкуронированием), составляют приблизительно 23 %, 17 % и 12 % дозы соответственно. На метаболиты, зависящие от CYP, приходится приблизительно 43 % общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а экскреция неизменённого помалидомида составляет 10 % (2 % с мочой и 8 % с фекалиями).

Фармакокинетика (ФК) в отдельных популяциях. На основании анализа ФК в популяциях с использованием модели с двумя отделениями, здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сопоставимый видимый клиренс (CL/F) и видимый центральный объём распределения (V2/F). В периферических тканях помалидомид преимущественно поглощался опухолями с очевидным периферическим клиренсом распределения (Q/F) и видимым периферическим объёмом распределения (V3/F) соответственно в 3,7 и 8 раз больше, чем у здоровых субъектов.

Педиатрическая популяция. После приёма однократной пероральной дозы помалидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана Tmax составила 2-4 часа после введения дозы и соответствовала средним геометрическим значениям Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) и 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9; 2,6 и 3,4 мг/м2 соответственно. AUC0-24 и AUC0-inf следовали схожим тенденциям, общая экспозиция составляла приблизительно от 700 до 800 ч·нг/мл при более низких 2 дозах и приблизительно 1200 ч·нг/мл при высокой дозе. Оценка периода полувыведения составляла приблизительно от 5 до 7 часов. Не было чётких тенденций, связанных с расслоением по возрасту и применению стероидов при минимальной топологической разнице (MTD). В целом данные свидетельствуют, что AUC увеличивалась почти пропорционально увеличению дозы помалидомида, тогда как увеличение Cmax, как правило, было менее пропорциональным. Фармакокинетика помалидомида после перорального приёма в дозах от 1,9 мг/м2/сутки до 3,4 мг/м2/сутки определялась у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследования фазы 1 и фазы 2 при повторных или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили концентрации и времени помалидомида были адекватно описаны с помощью однокамерной ФК-модели с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Помалидомид демонстрировал линейную и инвариантную ко времени фармакокинетическую модель с умеренной изменчивостью. Типичные значения CL/F, Vc/F, Ka, время задержки помалидомида составляли 3,94 л/ч; 43,0 л; 1,45 ч и 0,454 ч соответственно. Конечный период полувыведения помалидомида составлял 7,33 часа. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из испытанных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на ФК помалидомида. Хотя ППТ был определён как статистически значимый ковариат помалидомида CL/F и Vc/F, влияние ППТ на параметры не считалось клинически значимым. В целом существенной разницы в показателях ФК помалидомида между детьми и взрослыми нет.

Пациенты пожилого возраста. На основании анализов фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значимого влияния возраста (19-83 лет) на клиренс помалидомида. В клинических исследованиях не требовалось корректировать дозу у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), получавших помалидомид.

Почечная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры помалидомида не подвергались значимому влиянию у пациентов с нарушениями функции почек (определяемыми клиренсом креатинина или оценённой скоростью клубочковой фильтрации [СКФ]) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 60 мл/минуту). Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида составила 98,2 % с 90 % доверительным интервалом [77,4 % до 120,6 %] у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида составила 100,2 % с 90 % доверительным интервалом [79,7 % до 127,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, не требующими диализа (CrCl < 30 или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция AUC помалидомида увеличилась на 35,8 % с 90 % ДИ [7,5 % до 70,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, требующими диализа (CrCl < 30 мл/мин, требующие диализа), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой из этих групп почечной недостаточности не имеют такой величины, которая требует коррекции дозы.

Нарушения функции печени. Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушениями функции печени (определённые критериями Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми субъектами. Средняя экспозиция помалидомида возросла на 51 % с 90 % доверительным интервалом [от 9 % до 110 %] у пациентов с легкой печёночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее воздействие помалидомида увеличилось на 58 % с 90 % доверительным интервалом [13 % до 119 %] у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее воздействие помалидомида увеличилось на 72 % с 90 % доверительным интервалом [от 24 % до 138 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми субъектами. Среднее увеличение экспозиции помалидомида в каждой из этих групп не вызывало нарушений такой величины, для которых требуются коррекции графика или дозы лекарственного средства.

Клинические характеристики.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой (ММ), которые ранее получали не менее одного курса лечения, включавшего леналидомид. Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее прошли не менее двух курсов лечения леналидомидом и бортезомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

• Беременность. • Женщины детородного возраста, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение во время беременности или кормления грудью»). • Пациенты мужского пола, которые не в состоянии выполнять необходимые контрацептивные меры (см. раздел «Особенности применения»). • Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»). Особые меры безопасности. Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка помалидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если помалидомид попал на слизистые оболочки, их следует тщательно промыть водой. Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства

Предполагается, что помалидомид не вызовет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Потенциал таких лекарственных взаимодействий, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивали.

Влияние других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли флувоксамин и помалидомид, в результате чего была повышена средняя концентрация помалидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин) вместе с помалидомидом следует уменьшить дозу помалидомида на 50 %.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не повлияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида.

Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. Во время лечения рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови.

Информацию о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с капсулами помалидомида, см. в соответствующих разделах инструкции.

Тератогенность Помалидомид не следует принимать в период беременности, поскольку он проявляет тератогенный эффект. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным для человека действием, который вызывает тяжёлые врождённые пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Условия Программы профилактики беременности должны быть выполнены для всех пациентов, если нет надёжных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала. Критерии для женщин, которые не имеют репродуктивного потенциала Женщины или партнёры мужского пола считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют хотя бы одному из нижеуказанных критериев: • Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥ 1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает репродуктивный возраст). • Преждевременное угасание функции яичников, подтверждённое специалистом-гинекологом. • Предшествующая двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистерэктомия. • Генотип XY, синдром Тёрнера, агенезия матки. Консультирование Женщинам, имеющим репродуктивный потенциал, применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия: · Женщина осознаёт ожидаемый тератогенный риск для нерождённого ребёнка. · Женщина осознаёт необходимость эффективной контрацепции, по меньшей мере за 4 недель до начала лечения, в течение всей продолжительности лечения и по меньшей мере в течение 4 недель после завершения терапии. · Даже если у женщины репродуктивного возраста есть аменорея, необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции. · Женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции. · Женщина проинформирована и осознаёт возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности. · Женщина осознаёт необходимость начать лечение как можно скорее, как только помалидомид будет выписан по рецепту после отрицательного теста на беременность. · Женщина осознаёт необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность по меньшей мере каждые 4 недель, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации маточных труб. · Женщина признаёт, что осознаёт опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением помалидомида. Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста следующих условий: · Пациентка соответствует условиям Программы профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осознания необходимости данных действий. · Пациентка признаёт вышеуказанные условия. Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственный препарат попадает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры предосторожности, а также учитывая особые группы населения с потенциально длительным периодом выведения лекарственного средства из-за нарушения функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны выполнять следующие условия: · Мужчина осознаёт ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины репродуктивного потенциала. · Мужчина осознаёт необходимость использования презерватива при половой активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, не использующей эффективную контрацепцию, в течение периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после того, как терапия была прервана и/или прекращена. Это относится также к мужчинам с вазектомией, которые должны использовать презерватив, если вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей репродуктивный потенциал, поскольку семенная жидкость всё ещё может содержать помалидомид при отсутствии сперматозоидов. · Он осознаёт, что в случае, если его партнёрша забеременеет в то время, когда он принимает помалидомид, или через 7 дней после того, как он перестал принимать помалидомид, необходимо немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; также рекомендуется направить партнёршу к специализированному врачу или специалисту, опытному в тератологии, для получения оценки и рекомендаций. Контрацепция Женщины с репродуктивным потенциалом должны применять по меньшей мере один эффективный метод контрацепции в течение по меньшей мере 4 недель до терапии, во время терапии и по меньшей мере в течение 4 недель после терапии помалидомидом, даже в случае прерывания дозы, если пациент не обязуется подтверждать абсолютное и длительное воздержание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультаций по противозачаточным средствам, чтобы начать контрацепцию. Примеры эффективных методов контрацепции · Имплантат. · Внутриматочная система, высвобождающая левоnorgestrel. · Депо медроксипрогестерона ацетата. · Трубная стерилизация. · Половой акт только с партнёром, которому провели вазектомию; вазектомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости. · Таблетки, ингибирующие овуляцию, с прогестероном (то есть дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, принимающих помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если в настоящее время пациент применяет комбинированную оральную контрацепцию, пациенту необходимо перейти к одному из перечисленных выше эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена во время приёма препарата вместе с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоnorgестрел, повышают риск инфицирования во время введения и при нерегулярном вагинальном кровотечении. Профилактическое применение антибиотиков следует учитывать для пациентов с нейтропенией. Введение внутриматочных систем, высвобождающих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования во время введения и потери крови во время менструации, что может поставить под угрозу пациентов с сильной нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией. Диагностика беременности В соответствии с местной практикой, женщинам с репродуктивным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить медицинские контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл. Данное требование относится также к женщинам с репродуктивным потенциалом, практикующим абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна произойти в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства. До начала лечения Тест на беременность под наблюдением врача следует проводить во время консультации, когда назначается помалидомид, или за 3 дней до визита после того, как пациент использовал эффективные противозачаточные средства в течение по меньшей мере 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом. Наблюдение и завершение лечения Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять по меньшей мере каждые 4 недель, включая по меньшей мере 4 недель после окончания лечения, за исключением случаев подтверждённой стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дней до посещения врача. Дополнительные меры безопасности Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя давать этот лекарственный препарат другим лицам, и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своему фармацевту в конце лечения. Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время перерыва в дозе) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом. Медицинские работники и ухаживающие лица должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами. Беременные женщины или женщины, подозревающие, что могут быть беременными, не должны работать с блистером или капсулами. Учебные материалы, ограничения по назначению и выдаче С целью помощи пациентам в избежании воздействия помалидомида на плод владелец регистрационного удостоверения на этот лекарственный препарат должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы с информацией для подкрепления предупреждения об ожидаемом тератогенном воздействии помалидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом лечения и разъяснять необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов (мужчин и женщин) об ожидаемом тератогенном риске и строгих мерах предотвращения беременности, как указано в Программе предотвращения беременности, и предоставлять пациентам соответствующую учебную брошюру для пациентов, карту пациента и/или эквивалентный документ согласно введённой национальной системе карт пациента. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале тестирование на беременность, выписка рецепта и получение препарата должны происходить в один день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного в присутствии медика. Выдача лекарственного средства женщинам, сохранившим способность к деторождению, должна проводиться не более чем на 4 недель лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель. Гематологические осложнения Чаще всего у пациентов наблюдается нейтропения, гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе, после чего возникает анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно на возникновение нейтропении. Также пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая кровотечения из носа, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск возникновения кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Полный анализ крови следует делать в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может понадобиться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам может понадобиться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста. Тромбоэмболические осложнения У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и лёгочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая предшествующий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует предпринять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отёк руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мероприятий должно приниматься после тщательной оценки отдельных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несёт риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. Расстройства щитовидной железы Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо контролировать коморбидные состояния, влияющие на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом. Периферическая нейропатия Пациенты, у которых наблюдалось течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует быть осторожными при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам. Выраженная сердечная дисфункция Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечной системы, включая застойную сердечную недостаточность, отёк лёгких и фибрилляцию предсердий (см. раздел «Побочные реакции»), главным образом у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать надлежащую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль за признаками или симптомами сердечно-сосудистой системы. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Пациенты, имеющие наибольший риск возникновения синдрома лизиса опухоли, — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска. Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗОДЛ) Сообщалось о возникновении других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид (см. раздел «Побочные реакции»). Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование для выявления онкологических заболеваний на наличие других первичных злокачественных новообразований, и начать лечение, как указано. Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции Зафиксированы ангионевротический отёк и тяжёлые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций их врачом и о том, что при возникновении любых симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллёзной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Не следует возобновлять терапию после устранения реакций. Пациенты с серьёзными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2-3-й степени следует рассмотреть отмену лекарственного средства. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отёка. Головокружение и дезориентация После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать состояний, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача. Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку больных с острым началом или необоснованным ухудшением симптомов лёгочных заболеваний для того, чтобы исключить ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо прекратить на время исследования этих симптомов, и, если ИЗЛ будет подтверждён, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновлять только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Нарушения со стороны печени У пациентов, применявших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянно следить за клиническими показателями работы печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии. Инфекции О повторном возникновении гепатита B после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита B (ВГВ), сообщалось редко. Некоторые из этих случаев привели к острой печёночной недостаточности, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Наличие вируса гепатита B следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам, имеющим положительный тест на ВИЧ-инфекцию, рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита B. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном для пациентов, ранее имевших вирус гепатита B, включая пациентов, имеющих положительный анти-HBc, но отрицательный HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ в течение всей терапии. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ в срок от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, случаи регистрировались у пациентов, одновременно применявших дексаметазон или ранее получавших лечение другой иммуносупрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнёра или опекунов о своём лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом исследовании, МРТ головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом ПЦР или биопсии мозга с тестированием на JCV. Негативная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удаётся установить альтернативный диагноз, может быть необходимо дополнительное наблюдение и оценка. При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, применение помалидомида следует прекратить окончательно. Содержание натрия Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в капсуле, то есть можно считать, что данный препарат свободен от натрия.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или опытен в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Если женщина забеременела от мужчины, принимающего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, который специализируется или опытен в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы на протяжении всего периода лечения, во время перерыва в дозе и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если партнёрша беременна или детородного возраста и не применяет других видов контрацепции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Беременность

Ожидается тератогенное действие помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Кормление грудью

Нет данных, которые подтверждали бы проникновение лекарственного средства в грудное молоко человека. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Было установлено, что помалидомид негативно влияет на фертильность и имеет тератогенное действие на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, угнетенного уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время применения терапии помалидомидом возникают указанные побочные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задания во время лечения.

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Применение определённой дозы продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных результатов (см. раздел «Особенности применения»). · Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Рекомендованная начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально 1 раз в день с 1-го по 14-й день с повторным циклом через 21 дня. Помалидомид применять в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2, вводить внутривенно или подкожно один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Рекомендованная доза дексаметазона составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсичности. Рекомендуемая схема дозирования препарата Ампомай в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Таблица 1 Циклы 1-8 День (из 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2) • • • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • • • • • • Далее цикл 9 День (из 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2) • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • *Для пациентов > 75 лет (см. Особые группы населения). Изменение дозы или прекращение применения помалидомида Для того чтобы начать новый цикл помалидомида, число нейтрофилов должно составлять ≥ 1 х 10 9/л, а количество тромбоцитов должно составлять ≥ 50 х 10 9/л. Инструкции по приостановке терапии или снижению возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозы определены в таблице 3. Инструкция по изменению дозирования помалидомида ∞ Таблица 2 Токсичность Изменение дозирования Нейтропения * АНК** < 0,5 × 10 9/л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥ 38,5 °С и АНК** < 1 × 10 9/л) Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно. Возврат уровня АНК** к ≥ 1 × 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Для каждого последующего снижения < 0,5 × 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом. Возврат уровня АНК** к ≥ 1 × 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов < 25 × 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить общий клинический анализ крови еженедельно. Возврат уровня АНК** к ≥ 50 × 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Для каждого последующего снижения < 25 × 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом. Возврат уровня АНК** к ≥ 50 × 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Сыпь Сыпь 2-3-й степени Обдумать изменение дозирования или прекращение применения помалидомида. Сыпь 4-й степени или пузыри (включая ангионевротический отёк, эксфолиативные или буллёзные высыпания, или если подозревается синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)) Навсегда прекратить лечение. Прочее Прочие побочные реакции, связанные с помалидомидом ≥ 3-й степени Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень (побочные реакции должны быть устранены или улучшены до ≤ 2-го уровня перед возобновлением терапии). ∞ Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном. *В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. **АНК – абсолютное количество нейтрофилов. ***ОАК – общий анализ крови. Снижение дозы помалидомида ∞ Таблица 3 Уровень дозы Пероральная доза помалидомида Начальная доза 4 мг Уровень дозы-1 3 мг Уровень дозы-2 2 мг Уровень дозы-3 1 мг ∞ Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в комбинации с дексаметазоном. Если побочные реакции появляются после снижения дозы до 1 мг, то применение лекарственного средства необходимо прекратить. Сильные ингибиторы CYP1A2 Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин, применять вместе с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50 % (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»). Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба Для получения инструкций по временному прекращению терапии или снижению дозы для бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб. Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона Инструкции по временному прекращению терапии или снижению дозы для дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или возобновлении дозы лекарственного средства принимается на усмотрение врача в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Инструкция по изменению дозирования дексаметазона Таблица 4 Токсичность Изменение дозы Диспепсия 1-2-й степени Поддерживать дозу и лечиться блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или аналогами. Снизить на один уровень дозу, если симптомы сохраняются. Диспепсия ≥ 3-й степени Временно прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить к терапии блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или аналоги и возобновить дозу на один уровень ниже предыдущей дозы. Отёки > 3-й степени При необходимости добавить к терапии диуретики и уменьшить дозу лекарственного средства на один уровень от предыдущей. Дезориентация и изменения настроения ≥ 2-й степени Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не будут устранены. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Мышечная слабость ≥ 2-й степени Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы мышечной слабости не станут ≤ 1-й степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Гипергликемия ≥ 3-й степени Снизить дозу лекарственного средства на один уровень. При необходимости добавить к терапии инсулин или пероральные гипогликемические средства. Острый панкреатит Исключить дексаметазон из схемы лечения. Прочие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3-й степени Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления побочных реакций не станут ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Если восстановление от токсического эффекта длится более 14 дней, доза дексаметазона будет возобновлена на один уровень ниже предыдущей дозы. Снижение дозы дексаметазона Таблица 5 Уровень дозы ≤ 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) > 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) Начальная доза 20 мг 10 мг Уровень дозы-1 12 мг 6 мг Уровень дозы-2 8 мг 4 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг в возрасте > 75 лет. В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач. · Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Рекомендованная начальная доза лекарственного средства Ампомай составляет 4 мг, применять перорально один раз в сутки с 1-го по 21-й день с повторным циклом через 28 дней. Рекомендованная доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Лечение помалидомидом в комбинации с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсических эффектов. Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида Инструкции по временному прекращению терапии или снижению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3. Коррекция дозы дексаметазона Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/возобновлении дозы принимается на усмотрение врача в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Снижение дозы дексаметазона Таблица 6 Уровень дозы ≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла > 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла Начальная доза 40 мг 20 мг Уровень дозы-1 20 мг 12 мг Уровень дозы-2 10 мг 8 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг в возрасте > 75 лет. Особые группы населения Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для помалидомида не требуется. · Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг один раз в сутки в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. • Для 9 и последующих циклов: по 10 мг один раз в сутки в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла. · Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Коррекция дозы для помалидомида не требуется. Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • По 20 мг один раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла. Печеночная недостаточность Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не требуется корректировать начальную дозу помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определёнными по критериям Чайлда-Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать на предмет возникновения побочных реакций, при необходимости уменьшать дозы или прерывать терапию помалидомидом. Почечная недостаточность Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа. Способ применения Пероральное применение. Твёрдые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно. Капсулы не следует открывать, ломать или жевать. Капсулы следует глотать целыми, желательно запивая водой, с пищей или без неё. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, то необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы компенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, тем самым уменьшая риск деформации капсулы или её разламывания.

Данных о применении помалидомида детям в возрасте до 18 лет по показанию множественная миелома нет.

Изучали применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде разовой дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в сутки у пациентов с множественной миеломой без выявления серьезных побочных реакций, связанных с передозировкой. В процессе исследований установлено, что помалидомид выводится путем гемодиализа. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Краткое описание профиля безопасности · Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Чаще всего отмечались нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (54,0 %), тромбоцитопения (39,9 %) и анемия (32,0 %). Другие побочные реакции, о которых чаще всего поступали сообщения, включали периферическую сенсорную нейропатию (48,2 %), утомляемость (38,8 %), диарею (38,1 %), запор (38,1 %) и периферический отек (36,3 %). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (47,1 %), тромбоцитопению (28,1 %) и анемию (15,1 %). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщали, была пневмония (12,2 %). Другие серьезные побочные реакции включали лихорадку (4,3 %), инфекцию нижних дыхательных путей (3,6 %), грипп (3,6 %), легочную эмболию (3,2 %), мерцательную аритмию (3,2 %) и острое поражение почек (2,9 %). · Помалидомид в комбинации с дексаметазоном В клинических исследованиях чаще всего сообщали о побочных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомляемость (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферический отек (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической невропатии сообщали у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии – у 3,3 % пациентов. Чаще всего сообщалось о побочных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомляемость (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферический отек (1,3 %). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщали, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %). Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом. Список побочных реакций в виде таблицы Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органов (СОС), частоте всех побочных реакций и для побочных реакций 3-й и 4-й степени. Частоту побочных реакций определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100). Побочные реакции (ПР), зарегистрированные в ходе клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений Таблица 7 Комбинация лечения Помалидомид/ бортезомиб/дексаметазон Помалидомид/ дексаметазон Системный орган класс/ предпочтительный термин Все побочные реакции 3-4-й степени побочных реакций Все побочные реакции 3-4-й степени побочных реакций Инфекции и инвазии Пневмония Очень часто Очень часто - - Пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая условно-патогенные инфекции) - - Очень часто Ч асто Бронхит Очень часто Часто Часто Нечасто Инфекция верхних дыхательных путей Очень часто Часто Часто Часто Вирусная инфекция верхних дыхательных путей Очень часто - - - Сепсис Часто Часто - - Септический шок Часто Часто - - Нейтропенический сепсис - - Часто Часто Псевдомембранозный колит Часто Часто - - Бронхопневмония - - Часто Часто Инфекции дыхательных путей Часто Часто Часто Часто Инфекции нижних дыхательных путей Часто Часто - - Легочная инфекция Часто Нечасто - - Грипп Очень часто Часто - - Капиллярный бронхит Часто Часто - - Инфекции мочевыводящих путей Очень часто Часто - - Назофарингит - - Часто - Опоясывающий герпес - - Часто Нечасто Реактивация гепатита В - - Частота неизвестна* Частота неизвестна* Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Базальноклеточная карцинома Часто Нечасто - - Базальноклеточный рак кожи - - Нечасто Нечасто Плоскоклеточный рак кожи - - Нечасто Нечасто Со стороны системы крови и лимфатической системы Нейтропения Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Тромбоцитопения Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Лейкопения Очень часто Часто Очень часто Часто Анемия Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Лимфопения Часто Часто - - Панцитопения - - Часто* Часто* Со стороны иммунной системы Ангионевротический отек - - Часто* Нечасто * Крапивница - - Часто* Нечасто* Анафилактическая реакция Частота неизвестна * Частота неизвестна * - - Отторжение при трансплантации паренхиматозных органов Частота неизвестна * - - - Со стороны эндокринной системы Гипотиреоз Нечасто * - - - Нарушения обмена веществ и метаболизма Гипокалиемия Очень часто Часто - - Гипергликемия Очень часто Часто - - Гипомагниемия Часто Часто - - Гипокальциемия Часто Часто - - Гипофосфатемия Часто Часто - - Гиперкалиемия Часто Часто Часто Часто Гиперкальциемия Часто Часто - - Гипонатриемия - - Часто Часто Снижение аппетита - - Очень часто Нечасто Гиперурикемия - - Часто* Часто* Синдром лизиса опухоли - - Нечасто* Нечасто* Психические расстройства Бессонница Очень часто Часто - - Депрессия Часто Часто - - Спутанность сознания - - Часто Часто Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия Очень часто Часто Часто Нечасто Головокружение Очень часто Нечасто Часто Нечасто Тремор Очень часто Нечасто Часто Нечасто Синкопе Часто Часто - - Периферическая сенсомоторная нейропатия Часто Часто - - Парестезия Часто - - - Дисгевзия Часто - - - Сниженный уровень сознания - - Часто Часто Внутричерепные кровоизлияния - - Часто* Нечасто* Инсульт - - Нечасто* Нечасто* Со стороны органов зрения Катаракта Часто Часто - - Со стороны органов слуха и лабиринта Головокружение - - Часто Часто Со стороны сердца Мерцательная аритмия Очень часто Часто Часто* Часто* Сердечная недостаточность - - Часто* Часто* Инфаркт миокарда - - Часто* Нечасто* Со стороны сосудов Тромбоз глубоких вен Часто Нечасто Часто Нечасто Гипотензия Часто Часто - - Гипертензия Часто Часто - - Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка Очень часто Часто Очень часто Часто Кашель Очень часто - Очень часто Нечасто Легочная эмболия Часто Часто Часто Нечасто Кровотечение из носа - - Часто* Нечасто* Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) - - Часто* Нечасто* Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Очень часто Часто Очень часто Часто Рвота Очень часто Часто Часто Часто Тошнота Очень часто Нечасто Очень часто Нечасто Запор Очень часто Часто Очень часто Часто Боль в животе Очень часто Часто - - Боль в верхней части живота Часто Нечасто - - Стоматит Часто Нечасто - - Сухость во рту Часто - - - Вздутие живота Часто Нечасто - - Желудочно-кишечные кровотечения - - Часто Нечасто Со стороны печени и желчевыводящих путей Гипербилирубинемия - - Нечасто Нечасто Гепатит - - Нечасто* - Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания Очень часто Часто Часто Часто Зуд - - Часто - Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами - - Частота неизвестна* Частота неизвестна* Токсический эпидермальный некролиз - - Частота неизвестна* Частота неизвестна* Синдром Стивенса-Джонсона - - Частота неизвестна* Частота неизвестна* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Мышечная слабость Очень часто Часто - - Боль в спине Очень часто Часто - - Боль в костях Часто Нечасто Очень часто Часто Мышечные спазмы Очень часто - Очень часто Нечасто Со стороны почек и мочевыделительной системы Острая почечная недостаточность Часто Часто - - Хроническая почечная недостаточность Часто Часто - - Задержка мочеиспускания Часто Часто Часто Нечасто Почечная недостаточность - - Часто Часто Со стороны органов репродуктивной системы и молочных желез Тазовая боль - - Часто Часто Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость Очень часто Часто Очень часто Часто Лихорадка Очень часто Часто Очень часто Часто Периферический отек Очень часто Часто Очень часто Часто Боль в груди некардиального происхождения Часто Часто - - Отек Часто Часто - - Лабораторные и инструментальные данные Повышение уровня АЛТ Часто Часто Часто Часто Снижение массы тела Часто Часто - - Уменьшение количества нейтрофилов - - Часто Часто Уменьшение количества лейкоцитов - - Часто Часто Уменьшение количества тромбоцитов - - Часто Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови - - Часто* Нечасто* Травмы, отравления и процедурные осложнения Падения Часто Часто - - * Сообщалось о ПР во время постмаркетингового использования Описание отдельных побочных реакций Частота побочных реакций в этом разделе была получена во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение помалидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) или с дексаметазоном (Pom+Dex). Тератогенность Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид – известный лекарственный препарат с тератогенным воздействием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Если помалидомид применять в период беременности, ожидается тератогенное воздействие препарата на человека (см. раздел «Особые указания»). Нейтропения и тромбоцитопения Нейтропения наблюдалась у 54,0 % пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом с бортезомибом и дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) (из них 47,1 % 3-й или 4-й степени). Нейтропения приводила к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % всех пациентов и чаще всего была несерьезной. Сообщали о случаях фебрильной нейтропении у 3,2 % пациентов, получавших комбинацию (Pom+Btz+Dex), и у 6,7 % пациентов, получавших (Pom+Dex), из них у 1,8 % (Pom+Btz+Dex) и 4,0 % (Pom+Dex) пациентов считалась серьезной (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»). Тромбоцитопения возникла у 39,9 % пациентов, получавших комбинированную терапию (Pom+Btz+Dex), и у 6,7 % пациентов (Pom+Dex). Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 28,1 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и у 20,7 % (Pom+Dex) пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и считалась серьезной у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) и 1,7 % (Pom+Dex) пациентов (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»). Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом в комбинации либо с бортезомибом и дексаметазоном, либо с дексаметазоном. Инфекция Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением. Заражение инфекцией возникало у 83,1 % пациентов, получавших комбинированную терапию (Pom+Btz+Dex), и у 55,0 % (Pom+Dex) пациентов (из них 34,9 % (Pom+Btz+Dex) и 24,0 % (Pom+Dex) пациентов – 3-й или 4-й степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Летальные инфекции (5-й степени) встречались у 4,0 % (Pom+Btz+Dex) и у 2,7 % (Pom+Dex) пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 3,6 % (Pom+Btz+Dex) и у 2,0 % (Pom+Dex) пациентов. Тромбоэмболические осложнения Профилактика acetилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагуляционная терапия (если она не противопоказана) (см. раздел «Особые указания»). Венозные тромбоэмболические осложнения встречались у пациентов, получавших комбинированную терапию, у 12,2 % (Pom+Btz+Dex) и у 3,3 % (Pom+Dex) пациентов (из них 5,8 % (Pom+Btz+Dex) и 1,3 % (Pom+Dex) пациентов – 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 4,7 % (Pom+Btz+Dex) пациентов и у 1,7 % (Pom+Dex) пациентов, летальных реакций не было зафиксировано, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом у до 2,2 % (Pom+Btz+Dex) пациентов. Периферическая нейропатия • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени с болью за 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % 3-й степени; 0,7 % 4-й степени). Скорректированные по продолжительности воздействия показатели были сопоставимы для разных групп лечения. Примерно у 30 % пациентов, перенесших периферическую нейропатию, в анамнезе была нейропатия на начало исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 14,4 % пациентов, помалидомида у 1,8 % и дексаметазона у 1,8 % и 8,9 % соответствующих групп пациентов. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % 3-й или 4-й степени). Никаких серьезных реакций периферической нейропатии не было зарегистрировано, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3 % пациентов (см. раздел «Особые указания»). Кровотечения Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с сильными высыпаниями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом (см. раздел «Особые указания»). Дети Побочные реакции, о которых сообщали у детей (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке или по 21 капсул в контейнере; по 1 контейнера в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No № 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия / Юнит-V, Блок-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия.