Амлостат, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМЛОСТАТ ® (AMLOSTAT ® )

действующее вещество: 1 таблетка содержит S(-) амлодипина безилата в пересчете на S(-) амлодипин 2,5 мг; аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция карбонат, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry 04F82783 желтый: полиэтиленгликоль, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки, покрытые оболочкой жёлтого цвета.

Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Код АТХ C10B X03.

Амлостат ® является комбинированным препаратом, сочетающим два лекарственных средства: дигидропиридиновый антагонист кальция – S (-) амлодипин и ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А (ГМГ-КоА-редуктазы) – аторвастатин. В этой комбинации S (-) амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов клеточных мембран в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин оказывает мощное селективное ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, ключевой фермент конверсии ГМГ-КоА в мевалонат – вещество, являющееся предшественником стеролов, в том числе и холестерина (ХС). Механизм антигипертензивного действия S(-) амлодипина заключается в расслаблении гладкомышечных волокон сосудов. S (-) амлодипин: а) расширяет периферические артериолы и за счёт этого снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) (постнагрузка); поскольку частота сердечных сокращений почти не меняется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде; б) способствует расширению больших коронарных артерий и коронарных артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции. У больных артериальной гипертензией разовая доза S(-) амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия S (-) амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии. У пациентов со стенокардией S (-) амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приёме таблеток нитроглицерина. S (-) амлодипин не вызывает метаболических нарушений или изменения липидов плазмы крови, благодаря чему препарат можно назначать больным бронхиальной астмой, сахарным диабетом или подагрой. Аторвастатин – селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, регулирующий скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стеролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина Б, концентрацию холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и в незначительной степени повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Также снижает уровни ХС и липопротеинов в плазме крови за счёт подавления ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к повышению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна. У человека фармакологическую активность проявляют как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и его концентрацией в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтической эффективности. Аторвастатин (10-80 мг) снижает уровень общего ХС (30-46 %), ХС-ЛПНП (41-61 %), аполипопротеина Б (34-50 %) и ТГ (14-33 %). Такой результат является стойким у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС-ЛПНП и повышает ХС-ЛПВП. У больных дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIб по Фредриксону средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10-80 мг аторвастатина составляет 5,1-8,7 % независимо от дозы. Кроме того, отмечается значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП. Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую летальность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявляется значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтверждённой ишемии миокарда. Аторвастатин снижает риск развития ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией обратно пропорционально концентрации ХС-ЛПНП, в одинаковой степени у пациентов обоих полов в возрасте до 65 лет и старше. Аторвастатин значительно снижал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижалась. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или исходного уровня ХС-ЛПНП.

Абсорбция. При пероральном применении комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. Первый, в пределах 1-2 часов после приема, связан с аторвастатином; второй, в пределах 6-12 часов после приема, связан с S(-)амлодипином. Скорость абсорбции (биодоступность) S(-)амлодипина и аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина не отличается от биодоступности S(-)амлодипина и аторвастатина, принимаемых отдельно в виде таблеток, что видно по показателям максимальной концентрации в плазме крови (С max) 101 % и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 100 % для S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина, и С max 94 % и AUC 105 % – для аторвастатина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина. Биодоступность S(-)амлодипина в составе комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина не ухудшается при применении препарата после приема пищи, что подтверждается С max – 105 % и AUC – 101 % по сравнению с показателями при приеме препарата натощак, хотя прием пищи снижает показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при применении комбинированного препарата почти на 32 % и 11 % соответственно, что подтверждено С max – 68 % и AUC – 89 % по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатина отмечается и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождается уменьшением влияния на снижение ХС-ЛПНП. После приема внутрь в терапевтических дозах S(-)амлодипин хорошо всасывается, достигая С max через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность достигает 64-80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Приблизительно 97,5 % S(-)амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание S(-)амлодипина. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема, концентрация его в плазме крови достигает максимума в течение 1-2 часов. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95-99 % по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина – примерно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30 %. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25 % и 9 % (по С max и AUC) соответственно, снижение уровня ХС-ЛПНП не зависело от того, применяли ли аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно 30 % для С max и AUC), чем при приеме утром, однако снижение уровня ХС-ЛПНП не зависит от времени приема препарата. Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма крови составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты. Метаболизм и экскреция S(-)амлодипина. Стабильная равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7-8 дней регулярного приема S(-)амлодипина. S(-)амлодипин интенсивно (около 90 %) трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой: 10 % введенной дозы – в неизмененном виде, 60 % – в виде метаболитов. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 30-50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Метаболизм и экскреция аторвастатина. Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и различные бета-окисленные продукты. In vitro подавление ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 3А4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека вследствие одновременного применения с эритромицином, являющимся ингибитором указанного фермента. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин – слабый ингибитор цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина – соединения, в основном метаболизирующегося цитохромом Р450 3А4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет примерно 14 часов, но средний период ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20-30 часов. Менее 2 % дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой. Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению продолжительности периода полураспада и к увеличению AUC примерно на 40-60 %. Печеночная дисфункция от умеренной до тяжелой не влияет на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, но экспозиция этого препарата значительно возрастает. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (С max – примерно в 16 раз, а AUC – в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (степень тяжести по классификации Чайлда-Пью, класс Б). Почечная недостаточность. Изменения концентрации S(-)амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Поэтому пациентам с нарушениями функции почек можно применять обычные дозы амлодипина. S(-)амлодипин не выводится при гемодиализе. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на липиды, поэтому корректировать дозу аторвастатина для больных с нарушениями функции почек не требуется. Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (примерно на 20 % выше для С max и на 10 % меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного различия эффекта воздействия на липиды у мужчин и женщин. Пожилые пациенты. Время достижения равновесных концентраций S(-)амлодипина в плазме крови подобно как у пожилых пациентов, так и у взрослых. Клиренс S(-)амлодипина. У пожилых больных и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса S(-)амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения препарата. Одинаковые дозы S(-)амлодипина хорошо переносились как пациентами молодого, так и пожилого возраста. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых лиц (в возрасте от 65 лет) выше (примерно на 40 % – для С max и на 30 % – для AUC), чем у молодых. Полиморфизм SLCO1B1. Метаболизм всех ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в печени, включая аторвастатин, проходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышенному риску возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением AUC аторвастатина в 2,4 раз выше, чем у лиц без данного варианта генотипа (c.521TT). Генетическое нарушение усвоения печенью аторвастатина также возможно у данных пациентов. Влияние на эффективность неизвестно. Клинические характеристики.

Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией, с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда согласно действующим рекомендациям по лечению считается целесообразным комбинированное применение S(-) амлодипина и низкой дозы аторвастатина. В случае недостаточной эффективности гиполипидемической диеты и других немедикаментозных мероприятий.

- Повышенная чувствительность к дигидропиридинам*, действующим веществам амлодипину и аторвастатину или к любым другим вспомогательным веществам препарата, указанным в разделе «Состав»; - активные заболевания печени или постоянно повышенные по неизвестным причинам уровни сывороточных трансаминаз, которые в 3 раз превышают верхнюю границу нормы (ВГН); - комбинация с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - тяжёлая артериальная гипотензия; - шок (включая кардиогенный шок); - обструкция путей оттока левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени); - гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; - у больных нестабильной стенокардией и в течение 8 суток после инфаркта миокарда; - беременность и период грудного вскармливания; - детский возраст до 18 лет; - женщины, планирующие беременность, или женщины репродуктивного возраста, не использующие соответствующие контрацептивные средства. - одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапревиром/пибрентасвиром. * Амлодипин – блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина.

Взаимодействия, связанные с комбинированным лекарственным средством. Данные результатов исследования взаимодействия лекарственных средств, включавшего приём 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами, свидетельствуют о том, что при их одновременном применении фармакокинетика амлодипина не изменяется. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на C max аторвастатина, однако AUC аторвастатина в присутствии амлодипина возрастала на 18 % (90 % доверительный интервал [109-127 %]). Исследований лекарственного взаимодействия комбинации S (-)амлодипин/аторвастатин с другими лекарственными средствами не проводили, однако исследования были проведены с амлодипином и аторвастатином по отдельности, как описано ниже. Взаимодействия, связанные с амлодипином. • Комбинации, не рекомендуемые Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена внутривенно животным наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и во время лечения злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин. В результате экстраполяции был сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. раздел «Особенности применения»). • Комбинации, требующие осторожности Баклофен: усиление антигипертензивного действия. При необходимости — мониторинг артериального давления и коррекция дозы антигипертензивного препарата. Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное увеличение экспозиции амлодипина, что повышает риск развития гипотензии. Такие изменения фармакокинетики могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы. Индукторы CYP3A4: концентрация амлодипина в плазме может изменяться при одновременном применении известных индукторов CYP3A4. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу во время и после одновременного применения, в частности, с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный). Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может увеличиваться, что приведёт к усилению гипотензивного действия. Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивный эффект амлодипина усиливает гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами. Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не выяснен. Чтобы избежать токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином, необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости — коррекцию дозы такролимуса. mTOR-ингибиторы (mammalian target of rapamycin — мишень рапамицина у млекопитающих). Такие mTOR-ингибиторы, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP 3 A. При одновременном применении амлодипина с mTOR-ингибиторами он может усиливать их воздействие. Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина. • Комбинации, которые следует учитывать: α1-блокаторы в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия. Риск тяжёлой ортостатической гипотензии. Амифостин: усиление гипотензивного действия вследствие дополнительных побочных реакций. Имипраминовые антидепрессанты/нейролептики: усиление антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). β-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, который меняется в зависимости от лекарственных средств, может увеличивать отрицательный инотропный эффект β-блокаторов). Применение β-блокаторов может minimизировать рефлекторную симпатическую реакцию, которая приводится в действие при чрезмерной гемодинамической реперфузии. Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов в отношении задержки воды и натрия). Другие антигипертензивные средства: одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными лекарственными средствами (β-блокаторы, блокаторы ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивный эффект амлодипина. Вопросы применения тринитратов, нитратов или других сосудорасширяющих средств следует рассматривать с осторожностью. Силденафил: разовая доза 100 мг силденафила при артериальной гипертензии не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов проявлял своё гипотензивное действие отдельно. Циклоспорин: исследования взаимодействия между циклоспорином и амлодипином с участием здоровых добровольцев или других популяций пациентов не проводили, за исключением пациентов с трансплантацией почки, у которых наблюдалось вариабельное увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0-40 %). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, применяющих амлодипин; при необходимости следует уменьшить дозу циклоспорина. В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств было продемонстрировано, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина. Взаимодействия, связанные с аторвастатином. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на аторвастатин. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печёночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и к увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, потенциально способными вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Мощные ингибиторы CYP3A4. Было продемонстрировано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному увеличению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и специальную информацию ниже). Если возможно, следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения HCV (например, элбасвира/грazопревира) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Когда невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1). Умеренные ингибиторы CYP3A4. Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). При одновременном применении эритромицина со статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных средств относительно влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют действие CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 необходимо рассмотреть возможность уменьшения максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала применения ингибитора или после коррекции его дозы. Индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (например, эфавиренцом, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование транспортера захвата гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется применять аторвастатин с рифампицином в одно и то же время, поскольку задержка в применении аторвастатина после применения рифампицина связана со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и если избежать одновременного применения невозможно, следует тщательно наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов. Ингибиторы транспортеров. Ингибиторы транспортных белков могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, вовлечённых в распределение аторвастатина, таких как OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к увеличению системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печёночных транспортеров захвата на экспозицию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1). Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения»). Гемфиброзил и производные фиброевой кислоты. Раздельное применение фибратов иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного применения, следует применять наименьшую для достижения терапевтического действия дозу аторвастатина и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Эзетимиб. Раздельное применение эзетимиба иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Колестипол. При одновременном применении колестипола с аторвастатином концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74). Однако влияние на липиды при одновременном применении аторвастатина и колестипола было большим по сравнению с таковым при лечении каждым из этих препаратов по отдельности. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим либо обоих видов одновременно) всё ещё неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом). Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Колхицин. Несмотря на то что исследований взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводили, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому одновременно назначать эти препараты необходимо с осторожностью. Влияние аторвастатина на одновременно применяемые лекарственные средства. Дигоксин. При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина концентрация дигоксина в равновесном состоянии несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих дигоксин. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами вызывало увеличение концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови. Варфарин. В ходе клинического исследования пациентов, применявших варфарин длительное время, применение 80 мг аторвастатина в сутки одновременно с варфарином вызвало небольшое (1,7 с) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток применения, показатель которого вернулся к норме в течение 15 суток лечения аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, необходимо определять протромбиновое время до начала и достаточно часто в течение раннего этапа лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного протромбинового времени у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, его можно проверять с обычно рекомендуемыми интервалами. Если доза аторвастатина изменяется или прекращается его применение, должна быть повторена такая же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Таблица 1 Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина Одновременно применяемое лекарственное средство и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Соотношение AUC & Клиническая рекомендация # Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 8,3 Одновременный приём с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказан (см. раздел «Противопоказания») Типранавир 500 мг два раза в сутки/ритонавир 200 мг два раза в сутки в течение 8 дней (с 14 по 21 день) 40 мг в первый день, 10 мг на двадцатый день 9,4 Когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, не превышать 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней 20 мг разово 7,9 Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,7 Лопинавир 400 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 5,9 Без особых рекомендаций. Амлостат® содержит 10 мг аторвастатина Кларитромицин 500 мг два раза в сутки в течение 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4, 5 Саквинавир 400 мг два раза в сутки/ритонавир (300 мг два раза в сутки, начиная с 5-7 дня, увеличить до 400 мг два раза в сутки на 8 день) с 4 по 18 день через 30 мин после приёма аторвастатина 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,9 Без особых рекомендаций. Амлостат® содержит 10 мг аторвастатина Дарунавир 300 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3, 4 Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 40 мг разово 3,3 Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,5 Фосампренавир 1400 мг два раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,3 Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/грazопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней 10 мг разово 1,95 При одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или грazопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней 20 мг разово 3,29 При одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки Нелфинавир 1250 мг два раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 1,74 Без особых рекомендаций Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки * 40 мг разово 1,37 Одновременный приём большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 40 мг разово 1,51 Рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга этих пациентов после начала лечения или коррекция дозы дилтиазема Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней 10 мг разово 1,33 Рекомендуется клинический мониторинг этих пациентов Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель 1,00 Без особых рекомендаций Колестипол 10 г два раза в сутки, 24 недели 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель 0,74** Без особых рекомендаций Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, 4 раза в сутки по 30 мл в течение 17 дней 1 раз в сутки по 10 мг в течение 15 дней 0,66 Без особых рекомендаций Efavirenz 600 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0,59 Без особых рекомендаций Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, одновременно 40 мг разово 1,12 Если невозможно избежать сопутствующего применения, одновременное применение аторвастатина с рифампицином рекомендуется проводить под клиническим мониторингом Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (разделённые дозы) 40 мг разово 0,20 Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней 40 мг разово 1,35 Рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 7 дней 40 мг разово 1,03 Рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов Боцепревир 800 мг три раза в сутки в течение 7 дней 40 мг разово 2,3 Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг состояния этих пациентов. При одновременном применении с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг & Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). # Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». * Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и могущих повышать концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4, в плазме крови. Приём 1 стакана грейпфрутового сока объёмом 240 мл также приводил к снижению AUC на 20,4 % для активного ортогидроксиметаболита. Применение большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных веществ (аторвастатина и метаболитов). ** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 ч после применения дозы. Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств Аторвастатин и режим дозирования Одновременно применяемые лекарственные средства Лекарственное средство/доза (мг) Соотношение AUC & Клиническая рекомендация 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 20 дней 1,15 Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки ежедневно в течение 2 месяцев — норэтиндрон 1 мг — этинилэстрадиол 35 мкг 1,28 1, 19 Без особых рекомендаций 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Феназон 600 мг разово* 1, 0 3 Без особых рекомендаций 10 мг разово Типранавир 500 мг два раза в сутки, ритонавир 200 мг два раза в сутки в течение 7 дней 1,08 Без особых рекомендаций 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг два раза в сутки в течение 14 дней 0,73 Без особых рекомендаций 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг два раза в сутки, ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней 0,99 Без особых рекомендаций & Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно). *Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное или отсутствующее влияние на клиренс феназона.

Сердечная недостаточность. Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В ходе долгосрочного плацебо-контролируемого исследования пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) частота возникновения отёка лёгких была выше у пациентов, принимавших амлодипин, чем у пациентов, принимавших плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых событий и летального исхода. Нарушение функции печени. Печёночные пробы необходимо определить перед началом лечения, периодически после него, а также при появлении у пациента любых признаков или симптомов, указывающих на поражение печени. В случае повышения уровней трансаминаз следует проводить соответствующий мониторинг до исчезновения таких отклонений. Если повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы сохраняется, лечение следует прекратить. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а AUC увеличивается, при этом рекомендации по дозированию не установлены. Из-за присутствия аторвастатина в составе лекарственного средства Амлостат® данное лекарственное средство необходимо применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, у пациентов с нарушением функции печени и/или с заболеванием печени в анамнезе. Воздействие на скелетные мышцы. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может воздействовать на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в единичных случаях могут прогрессировать до рабдомиолиза, характеризующегося заметно повышенными уровнями креатинкиназы (>10-кратное превышение верхней границы нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях — быть летальными. При отсутствии симптоматики у пациентов, принимающих статины, регулярный контроль уровней креатинкиназы или других мышечных ферментов не рекомендуется. Мониторинг уровней креатинкиназы рекомендуется проводить пациентам с факторами предрасположенности к рабдомиолизу и пациентам с мышечными симптомами перед началом и во время любого лечения статинами (см. ниже). Во время и после лечения статинами были зарегистрированы очень редкие случаи иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами, положительные антитела к ГМГ-КоА-редуктазе и коррекцию иммунодепрессантами. Перед лечением. Пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу Амлостат® следует назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень креатинкиназы необходимо измерять в следующих ситуациях: – при нарушении функции почек; – при гипотиреозе; – при наследственных мышечных заболеваниях в личном или семейном анамнезе; – при мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе; – при заболевании печени в анамнезе и/или при злоупотреблении алкоголем; – у пациентов пожилого возраста (> 70 лет) необходимость таких измерений определяют, учитывая наличие факторов предрасположенности к рабдомиолизу; – когда возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например, вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), и в определённых популяциях, включая пациентов из генетических субпопуляций (см. раздел «Фармакокинетика»). В таких ситуациях необходимо проанализировать риск лечения по сравнению с возможной пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Если на начальном этапе уровни креатинкиназы значительно повышены (>5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение начинать не следует. Измерение креатинкиназы. Нельзя измерять креатинкиназу после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкиназы на начальном этапе существенно повышены (>5-кратное превышение верхней границы нормы), их необходимо систематически измерять через 5-7 дней для подтверждения результатов. Во время лечения. – Пациентов необходимо попросить немедленно сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по неясным причинам, особенно если это сопровождается общей слабостью или повышением температуры. – Если такие симптомы возникают, когда пациент принимает Амлостат®, необходимо измерить уровни креатинкиназы. – Если окажется, что эти уровни значительно повышены (>5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение необходимо прекратить. – Если мышечные симптомы тяжёлые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если повышенные уровни креатинкиназы превышают верхнюю границу нормы в ≤ 5 раз. – Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата Амлостат® в наименьшей дозе при тщательном мониторинге. – Если выявлено клинически значимое увеличение уровней креатинкиназы (>10 × верхней границы нормы) или если диагностирован или подозревается рабдомиолиз, применение препарата Амлостат® необходимо прекратить. Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, если Амлостат® применять одновременно с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (например, мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (в частности циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и т. д.)). Риск развития миопатии может также повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброновой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (HCV) (например, боцепревира, телапревира, элбасвира/грazопревира, ледипасвира/софосбувира), эритромицина, ниацина, эзетимиба или колхицина. Если возможно, следует рассмотреть альтернативные (не приводящие к взаимодействию) схемы лечения вместо этих лекарственных средств. Если одновременно с препаратом Амлостат® необходимо применять эти лекарственные средства, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения; рекомендуется надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Амлостат® нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Амлостат® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача. Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL). При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца, недавно перенёсших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у тех пациентов, которые изначально получали 80 мг аторвастатина по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе на момент включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение рисков и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг чётко не установлено, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность риска развития геморрагического инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»). Интерстициальное заболевание лёгких. При применении некоторых статинов поступали сообщения об исключительных случаях интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Побочные реакции»). Проявления могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание лёгких, лечение статинами необходимо прекратить. Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут обусловливать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение, как при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия). Миастения гравис/глазная миастения. При применении статинов сообщалось о нескольких случаях возникновения de novo или обострения имеющейся миастении гравис или глазной миастении (см. раздел «Побочные реакции»). Приём лекарственного средства Амлостат® следует прекратить при усилении симптомов заболевания. Сообщалось о рецидивах болезни при повторном применении того же или другого статина. Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Препарат содержит лактозу. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Амлостат ® противопоказан беременным и женщинам, кормящим грудью. Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства (см. раздел «Противопоказания»). Беременность. Безопасность применения препарата беременным женщинам не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Поступали единичные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Применение аторвастатина матерью может уменьшить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидоснижающих лекарственных средств в период беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам Амлостат ® не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Лечение препаратом Амлостат ® следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено отсутствие беременности (см. раздел «Противопоказания»). В случае обнаружения беременности во время лечения применение препарата Амлостат ® следует немедленно прекратить. Кормление грудью. Амлодипин попадает в грудное молоко. Доля материнской дозы, которую получает младенец, оценивается с межквартильным диапазоном 3–7%, максимум 15%. Действие амлодипина на младенцев неизвестно. Неизвестно, проникают ли метаболиты аторвастатина в материнское молоко. У крыс концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогична концентрации в грудном молоке. Ввиду возможности развития серьезных побочных реакций женщинам, применяющим Амлостат ® , следует воздерживаться от кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Амлостат ® противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность. В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, проходивших терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено побочное действие препарата на фертильность самцов.

Исследований для установления влияния комбинации S(-)амлодипина/аторвастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили. Аторвастатин, входящий в состав лекарственного средства Амлостат ®, оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако, учитывая фармакодинамические свойства амлодипина, входящего в состав лекарственного средства Амлостат ®, при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами следует принимать во внимание возможность возникновения головокружения, головной боли, повышенной утомляемости или тошноты (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Амлостат ® предназначено для приёма внутрь. Обычная начальная доза составляет 2,5 мг/10 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в любое время суток с пищей или без неё. Амлостат ® можно применять как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статином. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Лекарственное средство противопоказано пациентам с активным заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов, которые одновременно принимают с аторвастатином противовирусные препараты для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, или для профилактики цитомегаловирусной инфекции – летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность и эффективность применения комбинации S (-) амлодипина/аторвастатина детям не установлены, поэтому лекарственное средство Амлостат ® не рекомендуется назначать данной возрастной категории пациентов.

Информация о передозировке комбинации S(-) амлодипина/аторвастатина отсутствует. А млодипин. Опыт намеренной передозировки амлодипином у людей ограничен. Значительная передозировка может приводить к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Были зарегистрированы случаи значительной и, возможно, продолжительной системной артериальной гипотензии вплоть до шокового состояния с летальным исходом. Редко сообщалось о развитии некардиогенного отёка лёгких как следствие передозировки амлодипином, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отёка лёгких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса. Любой случай артериальной гипотензии, обусловленной передозировкой амлодипином, требует мониторинга в кардиологическом реанимационном отделении. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающего средства. Поскольку амлодипин почти полностью связывается с белками, маловероятно, что проведение гемодиализа будет полезным. Аторвастатин. Специального лечения на случай передозировки аторвастатином не существует. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и применять поддерживающие мероприятия при необходимости. Следует провести анализ биохимических показателей функции печени и осуществлять мониторинг уровней креатинкиназы в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина при проведении гемодиализа.

Побочные реакции указаны в соответствии с системами органов (по MedDRA) и по частоте: очень часто (от ³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до < 1/100), редко (от ³ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (от < 1/10000), неизвестно (не может быть установлено на основании имеющихся данных). Побочные реакции приведены отдельно для амлодипина и для аторвастатина. Побочные реакции при применении амлодипина. Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы. Очень редко: реакции гиперчувствительности. Метаболические и алиментарные нарушения. Очень редко: гипергликемия*. Нечасто: увеличение массы тела, уменьшение массы тела. Неизвестно: чувство жажды. Со стороны психики. Нечасто: бессонница, изменения настроения (в том числе тревожность, страх, гнев, агрессия, раздражительность), депрессия. Редко: спутанность сознания. Неизвестно: нервозность, потеря сознания, нарушения сна, деперсонализация. Со стороны нервной системы. Часто: сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения). Нечасто: тремор, гипестезия, парестезия, обморок (синкопе), дисгевзия. Очень редко: гипертонус, периферическая нейропатия. Неизвестно: экстрапирамидный синдром. Со стороны органов зрения. Часто: нарушения зрения (в том числе диплопия). Неизвестно: конъюнктивит, боль в глазах. Со стороны органов слуха и равновесия. Нечасто: шум/звон в ушах (тиннитус). Со стороны сердца. Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий). Редко: стенокардия. Очень редко: инфаркт миокарда. Со стороны сосудов. Часто: приливы (гиперемия). Нечасто: артериальная гипотензия. Очень редко: васкулит. Неизвестно: периферическая ишемия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: одышка (диспноэ). Нечасто: ринит, кашель. Неизвестно: носовое кровотечение. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, нарушения опорожнения (в том числе диарея и запор). Нечасто: рвота, сухость во рту, дисгевзия (изменение вкусовых ощущений). Очень редко: гиперплазия десен (гипертрофический гингивит), гастрит, панкреатит. Неизвестно: анорексия, потеря аппетита, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, кишечная дисфункция, дисфагия. Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко: гепатит, желтуха. Неизвестно: гипербилирубинемия, нарушения функции печени. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, зуд, высыпания, гипергидроз (повышенное потоотделение), экзантема, крапивница. Очень редко: буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, отек Квинке (ангионевротический отек), эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, синдром Стивенса−Джонсона. Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз, нарушения пигментации кожи, эритематозные/макулопапулезные высыпания. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: отек голеней, отек суставов (в том числе голеностопного сустава), судороги мышц, мышечные спазмы. Нечасто: артралгия, миалгия (см. раздел «Особенности применения»), боль в спине/пояснице. Неизвестно: ригидность мышц. Со стороны почек и мочевыводящей системы. Нечасто: нарушения мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто: импотенция, гинекомастия. Неизвестно: половая дисфункция. Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: отек, периферический отек. Часто: повышенная утомляемость, астения. Нечасто: боль в грудной клетке, боль в груди, боль, общее недомогание. Неизвестно: лихорадка. Результаты лабораторных анализов. Очень редко: повышенные уровни печеночных ферментов АЛТ, АСТ (в основном связанные с холестазом). Побочные реакции при применении аторвастатина. Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: назофарингит. Неизвестно: инфекции, инфекции мочевыводящих путей. Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции. Очень редко: анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: гипергликемия*. Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Неизвестно: сахарный диабет. Со стороны психики. Нечасто: нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения. Неизвестно: депрессия. Со стороны нервной системы. Часто: головная боль (особенно в начале лечения). Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия, амнезия, дисгевзия. Редко: периферическая нейропатия. Неизвестно: когнитивные расстройства (например, потеря памяти, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, инсульт, миастения гравис. Со стороны органов зрения. Нечасто: затуманивание/нечеткость зрения. Редко: нарушения зрения (в том числе диплопия). Неизвестно: нарушения остроты зрения, глазная миастения. Со стороны органов слуха и равновесия. Нечасто: шум/звон в ушах. Очень редко: потеря слуха. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: боль в глотке и гортани, носовое кровотечение. Неизвестно: интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочной терапии, назофарингит. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, диспепсия, диарея, запор, метеоризм. Нечасто: боль в верхней и нижней части живота, рвота, панкреатит, отрыжка. Неизвестно: гиперплазия десен, боль в брюшной полости, боль в желудке, желудочно-кишечный дискомфорт. Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто: гепатит. Редко: холестаз, холестатическая желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: алопеция, зуд, высыпания, крапивница. Редко: буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, отек Квинке (ангионевротический отек), синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: отек суставов (включая отек голеностопного сустава), судороги мышц, мышечные спазмы, артралгия (боль в суставах), миалгия (см. раздел «Особенности применения»), боль в спине/пояснице, боль в конечностях, мышечно-скелетная боль. Нечасто: боль в шее, повышенная утомляемость/слабость мышц. Редко: миозит (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз, миопатия (см. раздел «Особенности применения»), разрыв мышцы, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия). Очень редко: волчаночноподобный синдром, разрыв ахиллова сухожилия. Неизвестно: иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»), острый некроз скелетных мышц. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто: импотенция. Очень редко: гинекомастия. Неизвестно: расстройство половой функции. Общие расстройства и реакции в месте введения. Нечасто: отек, периферический отек, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, пирексия (повышение температуры тела). Результаты лабораторных анализов. Часто: повышенные уровни печеночных ферментов АЛТ, АСТ (в основном связанные с холестазом), повышенный уровень креатинкиназы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: лейкоцитурия. Неизвестно: отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. * Были зарегистрированы случаи сахарного диабета при применении некоторых статинов; частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, наличие в анамнезе артериальной гипертензии). Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

18 месяцев.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 1 или по 2, или по 4, или по 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

ООО «КУСУМ ФАРМ» .

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.