Амліпін, таблетки

АМЛИПИН (AMLIPIN)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства

действующие вещества: амлодипин, лизиноприл ; 1 таблетка содержит амлодипина (в форме амлодипина бесилата) 5 мг, лизиноприла (в форме лизиноприла дигидрата) 5 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; кальция гидрофосфат; лактоза, моногидрат; повидон; магния стеарат; натрия крахмалгликолят (тип А); состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), пропиленгликоль.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от красного до темно-розового цвета.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с блокаторами кальциевых каналов, лизиноприл и амлодипин. Код АТХ C 09 B B 03.

Лизиноприл — ингибитор фермента пептидил-дипептидазы. Он ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение последнего может приводить к увеличению содержания калия в плазме крови. Поскольку считается, что в основе механизма снижения артериального давления лизиноприлом лежит, прежде всего, подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл снижает артериальное давление даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, который разрушает брадикинин. Играют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла, пока не выяснено.

Амлодипин

Амлодипин — это производное дигидropиридина (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует их поступление через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Применение амлодипина 1 раз в сутки ежедневно приводит к клинически значимому снижению артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 часов. Вследствие медленного начала действия быстрого гипотензивного эффекта не наступает. Амлодипин не проявляет какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови, и его можно применять при лечении больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Лизиноприл

Всасывание

После приёма внутрь концентрация лизиноприла в плазме крови достигает максимума через 7 часов, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдалась тенденция к небольшой задержке во времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет примерно 25 %, вариабельность у разных пациентов составляет от 6 до 60 % в исследованном диапазоне доз (от 5 до 80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16 %. Всасывание лизиноприла не зависит от приёма пищи.

Распределение и связывание с белками

Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Исследования на крысах показали, что лизиноприл практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация и выведение

Лизиноприл не метаболизируется в организме и выводится в неизменённом виде с мочой. При многократном применении эффективный период полувыведения лизиноприла составляет 12,6 часа. Почечный клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет примерно 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови имеет длительный терминальный период полувыведения, что не способствует накоплению лизиноприла в организме. Вероятно, этот терминальный период полувыведения представляет насыщаемое связывание с АПФ и не имеет дозозависимого характера.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Нарушение функций печени у пациентов с циррозом печени привело к снижению всасывания лизиноприла (примерно на 30 % согласно данным о выведении с мочой), однако действие лизиноприла увеличилось (примерно на 50 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев из-за снижения клиренса.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нарушение функций почек снижает выведение лизиноприла, который выводится ими, но это снижение становится клинически значимым только при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. При лёгкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) среднее значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивается только на 13 %, тогда как при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза.

Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе. После 4 часов гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60 %, а диализный клиренс составляет от 40 до 55 мл/мин.

Пациенты с сердечной недостаточностью

У пациентов с сердечной недостаточностью отмечается большая концентрация лизиноприла в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125 %), но на основании данных о выведении с мочой всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16 % по сравнению со здоровыми людьми.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста наблюдаются более высокая концентрация лизиноприла в плазме крови и более высокие значения AUC (больше примерно на 60 %) по сравнению с возрастными показателями более молодых пациентов.

Амлодипин

Всасывание

После применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6 – 12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность по оценкам составляет от 64 % до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение и связывание с белками

Объём распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5 % амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация и выведение

Терминальный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35 – 50 часов и соответствует применению амлодипина 1 раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивного метаболита, и только 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Клинические данные о применении амлодипина пациентам с печёночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печёночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC примерно на 40 – 60 %.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов практически одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения.

Пациенты с нарушением функций почек

Амлодипин экстенсивно биотрансформируется в неактивные метаболиты. 10 % амлодипина выделяется в неизменённом виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функций почек. Пациентам с нарушением функций почек можно применять обычные дозы амлодипина. Амлодипин не удаляется путём диализа.

Клинические характеристики.

Эссенциальная гипертензия.

Связанные с лизиноприлом: повышенная чувствительность к лизиноприлу, к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или к другим компонентам препарата; наличие в анамнезе ангионевротического отёка после применения ингибиторов АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отёк; одновременное применение со средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2); одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Применение препарата можно начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Применение пациентам, находящимся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN 69);

Связанные с амлодипином: повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина или к другим компонентам препарата; тяжёлая артериальная гипотензия; шок (в том числе кардиогенный шок); обструкция выходного тракта левого желудочка (например, стеноз аортального клапана тяжёлой степени); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесённого инфаркта миокарда.

Связанные с применением комбинации лизиноприл/амлодипин: беременность или период планирования беременности, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Связанные с лизиноприлом

Антигипертензивные средства: одновременное применение лизиноприла с другими антигипертензивными средствами (например, нитроглицерин, другие нитраты или другие вазодилататоры) может еще больше снизить артериальное давление.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем совместного применения ИАПФ, БРА II или алискирена ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Средства, которые могут усиливать риск ангионевротического отека: одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например, рацекадотрил), вилдаглиптином или тканевым активатором фибриногена может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Диуретики: при применении лизиноприла с диуретиками антигипертензивный эффект усиливается и наблюдается резкое снижение артериального давления. Возможность симптоматической гипотензии при применении лизиноприла можно уменьшить путем отмены диуретика до начала лечения лизиноприлом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Добавки калия, калийсберегающие диуретики, заменители соли, содержащие калий, или другие средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови: несмотря на то, что в клинических исследованиях содержание калия в плазме крови обычно оставалось в пределах нормы, у некоторых пациентов наблюдалась гиперкалиемия. Факторы риска развития гиперкалиемии: почечная недостаточность, сахарный диабет II типа и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий. Применение таких препаратов может привести к гиперкалиемии в сочетании с ингибиторами АПФ, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Если необходимо применять сопутствующие вышеуказанные средства с лизиноприлом, рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови и функциональных показателей почек.

Циклоспорин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. При одновременном применении этих средств рекомендуется контроль содержания калия в плазме крови.

Гепарин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. При одновременном применении этих средств рекомендуется контроль содержания калия в плазме крови.

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечали обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и токсичность. Одновременное применение препаратов лития и тиазидных диуретиков может увеличивать риск развития литиевой токсичности и усиливать уже повышенную литиевую токсичность на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения данной комбинации необходимо контролировать содержание лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сутки: НПВС (например, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. У некоторых пациентов с нарушением функции почек, применяющих НПВС, одновременное применение ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект на повышение калия в плазме крови и дальнейшее ухудшение функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие эффекты, как правило, обратимы. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и periodически в течение такого лечения.

Препараты золота: у пациентов, получавших инъекционные препараты, содержащие золото (натрия ауротиомалат), и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая лизиноприл, чаще возникали нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики: одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению уровня артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики: симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические средства: эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Этот эффект обычно возникает в течение первых недель комбинированного лечения, а также у пациентов с почечной недостаточностью.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): пациенты, которые одновременно принимают ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), могут иметь повышенный риск развития гиперкалиемии.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-адреноблокаторы, нитраты: лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в кардиологических дозах, тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Антациды: при одновременном применении снижается биодоступность ингибиторов АПФ.

Этанол: при одновременном применении с этанолом усиливается гипотензивный эффект лизиноприла.

Связанные с амлодипином

Ингибиторы CYP 3 A 4: одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3 A 4 (ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению воздействия амлодипина, что также может привести к повышению риска развития гипотензии. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, показан клинический контроль с возможной коррекцией дозы амлодипина.

Индукторы CYP3A4: при одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу во время и после одновременного применения, в частности, с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой обыкновенный).

Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к увеличению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его гипотензивный эффект.

Дантролен (инфузия): в ходе исследований на животных после применения верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и последующим летальным исходом. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.

Такролимус: существует риск повышения уровней такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина требуется регулярный мониторинг уровней такролимуса в плазме крови и, при необходимости, коррекция дозирования.

Ингибиторы mTOR: такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипина с ингибиторами mTOR он может усиливать воздействие последних.

Циклоспорин: исследований взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, при необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин: одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств, обладающих антигипертензивными свойствами. Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Препарат предназначен для заместительной терапии у пациентов с адекватным контролем артериального давления на фоне одновременного приема лизиноприла и амлодипина в указанных дозах. Все указанные ниже особенности применения, связанные с применением отдельных компонентов, также относятся к этому комбинированному препарату. Связанные с лизиноприлом Симптоматическая артериальная гипотензия Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. Существенное снижение артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией, принимающих лизиноприл, может возникать со снижением объема циркулирующей крови вследствие применения диуретиков, строгой бессолевой диеты, диализа, диареи, рвоты, а также у пациентов с выраженной ренинзависимой артериальной гипертензией. У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без нее, зарегистрированы случаи возникновения симптоматической гипотензии. Подобные случаи наиболее вероятны у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности вследствие применения больших доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии следует вести наблюдение за параметрами гипотензивного эффекта после применения начальной дозы. Эти рекомендации относятся к пациентам с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует предоставить положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями и восполнить потерю жидкости (внутривенное вливание физиологического раствора) при необходимости. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению препарата, и последующее дозирование обычно не вызывает проблем после повышения артериального давления в результате увеличения объема циркулирующей крови. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением лизиноприл может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Это известный эффект, и обычно он не является причиной для прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы или прекращение применения лизиноприла. Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда Лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, подверженных риску дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения вазодилататорами. Это пациенты как с систолическим артериальным давлением 100 мм рт. ст. или ниже, так и с кардиогенным шоком. В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу следует уменьшить, если систолическое артериальное давление составляет 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы следует уменьшить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое артериальное давление составляет 100 мм рт. ст. или ниже. В случае сохранения артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст. сохраняется более 1 часа) лизиноприл следует отменить. Стеноз аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия Как и при терапии другими ингибиторами АПФ, лизиноприл следует с осторожностью применять пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, такой как стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия. Нарушение функций почек При нарушении функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина пациента, а затем – в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов необходимо вести наблюдение за содержанием калия и креатинина в плазме крови. У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к еще большему нарушению функций почек. У таких пациентов возможно развитие острой почечной недостаточности, как правило, обратимой. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, возможно повышение концентрации мочевины крови и креатинина плазмы крови, как правило, обратимое после отмены препарата, поэтому применение лизиноприла противопоказано таким пациентам. При наличии у пациента также реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение этих пациентов необходимо начинать с низких доз при тщательном медицинском наблюдении и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, их применение следует прекратить, при этом функции почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдалось повышение в крови концентрации мочевины и плазменного креатинина, в большинстве случаев – минимальное или транзиторное, более выраженное при одновременном применении лизиноприла и диуретика и наиболее характерное для пациентов с предшествующим поражением почек. Подобное состояние может потребовать снижения дозы и/или прекращения применения диуретика и/или лизиноприла. При остром инфаркте миокарда не следует начинать лечение лизиноприлом пациентов с выраженным нарушением функций почек (уровень креатинина в плазме крови выше 177 мкмоль/л и/или протеинурия более 500 мг/сутки). Если на фоне лечения лизиноприлом развивается нарушение функций почек (концентрация креатинина плазмы крови превышает 265 мкмоль/л или вдвое превышает значение до начала лечения), применение лизиноприла необходимо отменить. Протеинурия Известны редкие случаи протеинурии у пациентов, особенно при снижении функции почек или после высоких доз лизиноприла. В случае клинически значимой протеинурии (более 1 г/сутки) лизиноприл следует применять только после оценки пользы от лечения и потенциального риска и при постоянном мониторинге клинических и биохимических параметров пациента. Гиперчувствительность/ангионевротический отек Сообщалось о единичных случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Данные явления могут развиться на любом этапе лечения. В этом случае следует немедленно отменить лизиноприл и установить соответствующее наблюдение, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов до выписки пациента. Даже в тех случаях, когда имеет место только отек языка без развития нарушения дыхания, может потребоваться длительное наблюдение за пациентом, поскольку терапии антигистаминными и кортикостероидными препаратами может быть недостаточно. Очень редко сообщалось о летальных случаях ангионевротического отека вследствие отека гортани или отека языка. В случаях, когда развивается отек языка, голосовой щели или гортани, что с большой вероятностью может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно начать соответствующую неотложную терапию. Она может включать назначение адреналина и/или поддержку проходимости дыхательных путей пациента. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. При приеме ингибиторов АПФ частота возникновения ангионевротического отека у пациентов негроидной расы значительно выше по сравнению с пациентами других рас. У пациентов, в анамнезе которых есть ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть значительно больший риск развития ангионевротического отека, если они получают ингибитор АПФ (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с или без нарушения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проявлять осторожность в начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном можно начинать только через 36 часов после приема последней дозы препарата. Применение препарата можно начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе Сообщалось о высоком риске развития анафилактических реакций у пациентов, которым проводится гемодиализ через мембраны с высокой гидравлической проницаемостью (например, AN 69) при одновременной терапии ингибиторами АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть использование другого типа диализной мембраны или назначение другой группы гипотензивных препаратов. Анафилактоидные реакции при ЛНП-аферезе Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко встречаются при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением сульфата декстрана и сопутствующем применении ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать путем временного прекращения приема ингибитора АПФ перед каждым аферезом. Десенсибилизация У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых), развивается непрерывная анафилактическая реакция. У этих же пациентов такой реакции удавалось избежать, временно отказавшись от ингибиторов АПФ, но она появлялась вновь при случайном повторном применении лизиноприла. Печеночная недостаточность Изредка при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, который начинается холестатической желтухой или гепатитом и прогрессирует до внезапного и быстро развивающегося некроза печени (иногда летального). Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых развилась желтуха или заметно повысились печеночные ферменты при приеме ингибиторов АПФ, должны прекратить прием лизиноприла, и им необходимо назначить соответствующее лечение. Нейтропения/агранулоцитоз У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, наблюдаются нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. Нейтропения возникает в редких случаях у пациентов с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска. Лизиноприл следует применять с особой осторожностью пациентам с сосудистым коллагенозом, принимающим иммунодепрессанты, аллопуринол, прокаинамид, или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно при предшествующем нарушении функции почек. У некоторых из этих пациентов наблюдаются серьезные инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивное применение антибиотиков. При применении лизиноприла у таких пациентов рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу о любых признаках инфекции. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада с помощью ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если применение этих комбинаций считается абсолютно необходимым, такую терапию следует проводить только под наблюдением специалиста и в условиях тщательного мониторинга функций почек, артериального давления и уровня электролитов. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять с алискиреном пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Этнические различия Частота развития ангионевротического отека на фоне применения ингибиторов АПФ выше у чернокожих пациентов по сравнению с пациентами других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, лизиноприл может менее эффективно снижать артериальное давление у чернокожих пациентов по сравнению с пациентами других рас, что, возможно, является следствием большей частоты низкоренино-вой гипертензии у этих пациентов. Кашель В связи с применением ингибиторов АПФ возникает кашель. Как правило, это непродуктивный и стойкий кашель, который исчезает после отмены терапии. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, следует также учитывать при дифференциальном диагнозе кашля. Хирургическое вмешательство/анестезия При серьезном хирургическом вмешательстве или анестезии с применением средств, снижающих артериальное давление, лизиноприл ингибирует образование ангиотензина II, что может привести к компенсаторной секреции ренина. Если артериальная гипотензия развивается в результате этого механизма, ее можно устранить физическим увеличением объема циркулирующей крови. Гиперкалиемия Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, применяющих пищевые добавки, содержащие калий (в том числе заменители соли), калийсберегающие диуретики (такие как спironолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), или у пациентов, применяющих другие препараты, повышающие уровень калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Необходимо проявлять осторожность при применении калийсберегающих диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина пациентам, принимающим ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует контролировать уровень калия в плазме крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение пациентам с сахарным диабетом Необходим тщательный контроль уровня сахара в крови в первый месяц лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие препараты или инсулин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Литий Одновременное применение лития и лизиноприла, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременность Не следует начинать терапию ингибиторами АПФ в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие забеременеть, должны быть переведены на альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. При подтверждении беременности терапию ингибиторами АПФ необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение альтернативными средствами. Связанные с амлодипином Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены. Применение пациентам с сердечной недостаточностью Для пациентов с сердечной недостаточностью амлодипин следует применять с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, NYHA) в группе пациентов, получавших амлодипин, отек легких регистрировался чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем. Применение пациентам с печеночной недостаточностью У пациентов с печеночной недостаточностью отмечаются удлинение периода полувыведения амлодипина и повышение значения AUC, однако соответствующие рекомендации по дозированию не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования, а начинать лечение и повышать дозу следует с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью могут потребоваться медленная титрация дозы и тщательный надзор за пациентами. Применение пациентам с почечной недостаточностью Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Применение пациентам пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста повышать дозу следует с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предостережения относительно вспомогательных веществ Лекарственное средство содержит лактозы моногидрат, поэтому его не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Лекарственное средство содержит менее 1 моль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность Препарат противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим забеременеть (см. раздел «Противопоказания»). Опыта применения лизиноприла и амлодипина беременным женщинам в адекватных контролируемых клинических исследованиях нет. Однако применение обоих активных веществ не рекомендуется или противопоказано (информацию об активных веществах см. раздел «Состав»). Если во время лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить, если необходимо — заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата не следует начинать в период беременности. Если продолжение лечения препаратом признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности.

Применение лизиноприла Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с применением ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не являются убедительными, однако некоторое увеличение риска не исключено. Если продолжение лечения ингибитором АПФ признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить лечение ингибитором АПФ и, при необходимости, начать альтернативное лечение. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности индуцирует фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся со II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа. За новорожденными и грудными детьми, матери которых принимали ингибиторы АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Применение амлодипина Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена. Известно, что в исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность при применении высоких доз.

Период грудного вскармливания Препарат противопоказано применять в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Применение лизиноприла В связи с тем, что информация о применении лизиноприла в период грудного вскармливания отсутствует, следует применять альтернативные препараты с установленным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденного или недоношенного ребенка (см. раздел «Противопоказания»).

Применение амлодипина Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, получаемая младенцем, оценивается с межквартильным диапазоном 3–7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Препарат противопоказано применять в период грудного вскармливания, следует применять альтернативные лекарственные средства с установленным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденного или недоношенного ребенка (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность Применение лизиноприла Данные адекватных контролируемых клинических исследований о влиянии лизиноприла на фертильность отсутствуют.

Применение амлодипина У некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что в одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Препарат может ухудшить способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Лизиноприл может вызывать головокружение, усталость, амлодипин – головокружение, головную боль, усталость, тошноту. Следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами, пока не будет выяснена индивидуальная реакция пациента на препарат.

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Взрослые Препарат применять в дозе 1 таблетка в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить вдвое. Максимальная суточная доза – 2 таблетки.

Пациенты с нарушением функции печени Для определения оптимальной начальной дозы и поддерживающей дозы у пациентов с нарушением функции печени титрование доз следует проводить в индивидуальном порядке, используя отдельные компоненты препарата − лизиноприл и амлодипин. Чётких рекомендаций по режиму дозирования амлодипина для пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени не установлено, поэтому применение следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы. Фармакокинетические исследования амлодипина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не проводились. Дозирование амлодипина для пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью следует начинать с наименьшей дозы и медленно титровать до оптимальной дозы.

Пациенты с нарушением функции почек Для определения оптимальной начальной дозы и поддерживающей дозы у пациентов с нарушением функции почек титрование доз следует проводить в индивидуальном порядке, используя отдельные компоненты препарата − лизиноприл и амлодипин. Во время применения препарата следует проводить постоянный мониторинг функции почек, а также содержания калия и натрия в плазме крови. В случае нарушения функций почек применение препарата следует прекратить и заменить терапию отдельными составляющими с соответствующими изменениями доз. Амлодипин не выводится при диализе.

Пациенты пожилого возраста Изменений профиля эффективности или безопасности амлодипина или лизиноприла в зависимости от возраста не наблюдалось. Для подбора оптимальной поддерживающей дозы у пациентов пожилого возраста титрование доз следует проводить в индивидуальном порядке, используя свободную комбинацию лизиноприла и амлодипина.

Препарат не применять детям (возрастом до 18 лет).

Связанное с лизиноприлом

Данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут проявляться артериальной гипотензией, циркуляторным шоком, нарушением электролитного баланса, почечной недостаточностью, гипервентиляцией, тахикардией, учащенным сердцебиением, брадикардией, головокружением, тревожностью и кашлем. Лечение При передозировке рекомендуется внутривенное введение физиологического раствора. В случае развития артериальной гипотензии следует уложить пациента на спину. Можно также рассмотреть целесообразность инфузионного введения ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. В случае, если прием препарата произошел недавно, необходимо провести мероприятия по выведению лизиноприла (например, вызвать рвоту, промыть желудок, ввести сорбенты и натрия сульфат). Лизиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана установка искусственного водителя ритма. Необходим постоянный контроль основных показателей жизнедеятельности, содержания электролитов и концентрации креатинина в плазме крови.

Связанное с амлодипином

Данные о намеренной передозировке у человека ограничены. Симптомы Передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с рефлекторной тахикардией. Зарегистрирована также выраженная и длительная системная артериальная гипотензия, вплоть до шока с летальным исходом. Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержки перфузии и сердечного выброса. Лечение При клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходимо проводить активные мероприятия по поддержке сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, уложить пациента на спину, приподняв нижние конечности (выше головы), и контролировать объем циркулирующей крови и диурез. Может потребоваться введение вазопрессоров для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления при условии отсутствия противопоказаний к их применению. Внутривенное введение кальция глюконата может оказывать положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Известно, что в исследованиях с участием здоровых добровольцев прием активированного угля в интервале до 2 часов после приема 10 мг амлодипина уменьшил скорость всасывания амлодипина. Поскольку амлодипин в значительной мере связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен. Передозировка препаратом может привести к избыточной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и острой сосудистой недостаточностью, нарушений электролитного баланса, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, учащенного сердцебиения, брадикардии, головокружения, тревожности и кашля. Рекомендуется проведение симптоматического лечения (уложить пациента на спину, наблюдение и, при необходимости, поддержка функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, артериального давления, объема циркулирующей крови и электролитного баланса, а также концентрации креатинина в плазме крови). В случае выраженной артериальной гипотензии необходимо уложить пациента на спину, приподняв нижние конечности на уровень выше головы; если введение жидкости не дало достаточного результата, может потребоваться поддерживающая терапия в виде введения периферических вазопрессоров при условии отсутствия противопоказаний к их применению. Можно также рассмотреть целесообразность инфузионного введения ангиотензина II. Внутривенное введение кальция глюконата может оказать положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов. Поскольку амлодипин всасывается медленно, в некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Лизиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа. Применение высокопроточных полиакрилонитриловых мембран во время диализа не рекомендуется.

Побочные реакции, о которых сообщали, приведены ниже с следующей частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до ≤ 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), неизвестно (частоту нельзя определить по имеющимся данным).

Связанные с лизиноприлом

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – снижение уровня гемоглобина и гематокрита; очень редко – угнетение костномозгового кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: очень редко – аутоиммунные нарушения; неизвестно – анафилактическая/анафилактоидная реакция.

Со стороны метаболизма и алиментарные расстройства: очень редко – гипогликемия.

Со стороны психики: нечасто – изменения настроения, нарушения сна, галлюцинации; редко – спутанность сознания; неизвестно – депрессия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – вертиго, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, нарушения равновесия, дезориентация; редко – нарушения обоняния; неизвестно – обморок.

Со стороны сердца: нечасто – инфаркт миокарда, вероятно, на фоне чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особенности применения»), ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия.

Со стороны сосудов: часто – ортостатические нарушения (включая артериальную гипотензию); нечасто – острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт), вероятно, на фоне чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особенности применения»), феномен Рейно.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – кашель; нечасто – ринит; очень редко – бронхоспазм, синусит, глоссит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, рвота; нечасто – тошнота, абдоминальная боль, диспепсия; редко – сухость во рту, уменьшение аппетита, изменения вкуса; очень редко – панкреатит, интестинальный ангионевротический отек, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – гепатит холестатический или гепатоцеллюлярный, желтуха, печеночная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – высыпания, зуд; редко – крапивница, алопеция, псориаз, реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек лица, губ, языка, конечностей, голосовой щели и/или глотки (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – усиление потоотделения, пузырчатка, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, экссудативная мультиформная эритема, лимфоцитома кожи.

Сообщали о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожные высыпания, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – дисфункция почек; редко – уремия, острая почечная недостаточность; очень редко – олигурия/анурия.

Со стороны эндокринной системы: редко – неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция; редко – гинекомастия.

Общие нарушения и состояния в месте введения: нечасто – повышенная утомляемость, астения.

Исследования: нечасто – повышение концентрации мочевины, креатинина, ферментов печени и калия в плазме крови; редко – повышение билирубина в плазме крови, гипонатриемия, протеинурия.

Связанные с амлодипином

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции.

Со стороны метаболизма и алиментарные расстройства: очень редко – гипергликемия.

Со стороны психики: нечасто – депрессия, изменения настроения (включая тревожность), бессонница; редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто – сонливость, головокружение, головная боль (главным образом в начале лечения); нечасто – тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия; очень редко – гипертонус, периферическая нейропатия; неизвестно – экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органов зрения: часто – нарушения зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – звон в ушах.

Со стороны сердца: часто – усиленное сердцебиение; нечасто – аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий); очень редко – инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: часто – приливы; нечасто – артериальная гипотензия; очень редко – васкулит.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – одышка; нечасто – кашель, ринит.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – боль в животе, тошнота, диспепсия, нарушения перистальтики кишечника (включая диарею и запор); нечасто – рвота, сухость во рту; очень редко – панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – гепатиты, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (что чаще всего ассоциировалось с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность; неизвестно – токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: часто – отек голеней, судороги мышц; нечасто – артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – нарушения мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и состояния в месте введения: очень часто – отеки; часто – повышенная утомляемость, астения; нечасто – боль в груди, боль, недомогание.

Исследования: нечасто – увеличение или уменьшение массы тела.

Сообщали о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, крайне важны. Это позволяет постоянно отслеживать баланс польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºC в сухом и недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. 3 блистера в картонной коробке.

Вы написали только «За рецептом» — это не текст для перевода. Пожалуйста, вставьте секцию инструкции на украинском языке с плейсхолдерами, которую нужно перевести, и я переведу её на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. А.Ш./ WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

15 Темммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция/ 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey. Заявитель. ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/ WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.