Амеліву 10 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМЕЛИВУ (AMELIVU)

действующее вещество: ранибизумаб; 1 флакон содержит 2,3 мг ранибизумаба в 0,23 мл раствора (10 мг/мл); вспомогательные вещества: α,α-трегалозы дигидрат; гистидина гидрохлорид, моногидрат; гистидин; полисорбат 20; вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный водный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Средства, применяемые при сосудистых заболеваниях глаз. Антинеоваскуляризационные средства. Ранибизумаб. Код АТХ S01L A04.

Механизм действия Ранибизумаб представляет собой фрагмент рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против человеческого сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGF-A). Он имеет высокое сродство к изоформам VEGF-A (например, VEGF 110, VEGF 121 и VEGF 165) и, таким образом, предотвращает связывание VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Связывание VEGF-A с его рецепторами приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и неоваскуляризации, а также к чрезмерной проницаемости сосудов, что, как считается, способствует развитию неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), патологической миопии (ПМ) и хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) или нарушения зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком (ДМО) или макулярным отеком, возникшим вследствие тромбоза вен сетчатки (ТВС).

Клиническая эффективность и безопасность Лечение экссудативной ВМД Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба изучали в ходе трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо- или активно контролируемых исследований с участием пациентов с неоваскулярной ВМД длительностью 24 месяцы. Всего в этих исследованиях участвовали 1323 пациентов (879 из активной и 444 из контрольной группы). В исследовании FVF2598g (MARINA) 716 пациентов с минимальными проявлениями классической или скрытой некласической формы заболевания были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для введения 1 раз в месяц ранибизумаба в дозе 0,3 мг, ранибизумаба в дозе 0,5 мг или плацебо. В исследовании FVF2587g (ANCHOR) 423 пациентов с преимущественно классической формой ХНВ были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для введения 1 раз в месяц ранибизумаба в дозе 0,3 мг, ранибизумаба в дозе 0,5 мг или фотодинамической терапии вертепорфином (вФДТ) (в начале исследования и каждые 3 месяца после этого, если флуоресцентная ангиография свидетельствовала о сохранении или рецидиве проницаемости сосудов). Результаты обоих исследований свидетельствуют, что продолжение лечения ранибизумабом может также улучшить состояние у тех пациентов, которые потеряли ≥ 15 букв максимально скорректированной остроты зрения (МСОЗ) в течение первого года лечения. Статистически значимое улучшение зрительных функций, которое отмечали пациенты согласно опросу Национального офтальмологического института (NEI VFQ-25), наблюдалось на фоне лечения ранибизумабом по сравнению с контрольной группой как в исследовании MARINA, так и в исследовании ANCHOR. В исследовании FVF3192g (PIER) 184 пациентов со всеми формами неоваскулярной ВМД были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для введения 1 раз в месяц ранибизумаба в дозе 0,3 мг, ранибизумаба в дозе 0,5 мг или плацебо в течение 3 последовательных месяцев с последующим введением дозы 1 раз каждые 3 месяца. Начиная с 14-го месяца исследования, пациенты, получавшие плацебо, могли перейти на лечение ранибизумабом, а начиная с 19-го месяца разрешалось более частое введение препарата. Пациенты, получавшие лечение ранибизумабом в исследовании PIER, получили в среднем по 10 инъекций препарата. После первоначального улучшения остроты зрения (после введения 1 раз в месяц) в среднем пациенты, получавшие ранибизумаб 1 раз каждые 3 месяца, теряли остроту зрения, которая возвращалась к исходному уровню на 12-м месяце. Этот эффект сохранялся у большинства пациентов, получавших ранибизумаб (82 %), до 24-го месяца. Ограниченные данные, полученные у пациентов группы плацебо, которым впоследствии вводили ранибизумаб, свидетельствуют о том, что раннее начало лечения может обеспечивать лучшее сохранение остроты зрения. По результатам двух пострегистрационных исследований (MONT BLANC, BPD952A2308 и DENALI, BPD952A2309) эффективность ранибизумаба была подтверждена, но они не продемонстрировали дополнительного преимущества комбинированного применения вертепорфина (ФДТ визудином) и ранибизумаба по сравнению с монотерапией ранибизумабом.

Лечение нарушения зрения вследствие ХНВ, возникшей в результате патологической миопии (ПМ) Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба у пациентов с нарушением зрения вследствие ХНВ при ПМ оценивали на основании данных, полученных в течение 12 месяцев в ходе проведения рандомизированного, двойного слепого, контролируемого базового исследования F2301 (RADIANCE). В этом исследовании 277 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:2:1 в следующие группы: - Группа I (ранибизумаб в дозе 0,5 мг, режим дозирования устанавливался по критериям «стабильность зрения», которые определялись как отсутствие изменений максимально скорректированной остроты зрения (МСОЗ) по сравнению с результатами двух предыдущих ежемесячных оценок). - Группа II (ранибизумаб в дозе 0,5 мг, режим дозирования устанавливался по критериям «активность заболевания», которые определялись как нарушение зрения, связанное с наличием интра- или субретинальной жидкости или активным пропотеванием вследствие поражения ХНВ, оцениваемое с помощью оптической когерентной томографии и/или флуоресцентной ангиографии). - Группа III (вФДТ, пациентам было разрешено получать лечение ранибизумабом, начиная с 3-го месяца). В группе II, где применяли рекомендуемую дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»), 50,9 % пациентов нуждались в 1 или 2 инъекциях, 34,5 % нуждались в от 3 до 5 инъекций и 14,7 % нуждались в от 6 до 12 инъекций в течение 12-месячного периода исследования. 62,9 % пациентов в группе II не нуждались в инъекциях в течение следующего 6-месячного периода исследования. Улучшение зрения сопровождалось снижением показателей толщины в центральной зоне сетчатки (ТЦЗС). Пациенты сообщали о преимуществах лечения в группах применения ранибизумаба по сравнению с применением вФДТ (р-значение < 0,05), которые включали суммарную оценку и показатели нескольких подшкал (общее зрение, зрение на близком расстоянии, психологическое здоровье и зависимость) в опросе NEI VFQ-25.

Лечение нарушения зрения вследствие ХНВ (кроме возникшей в результате ПМ и экссудативной ВМД) Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба у пациентов с нарушением зрения, вызванным ХНВ, оценивали на основании данных, полученных в течение 12 месяцев в ходе проведения рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого базового исследования G2301 (MINERVA). В этом исследовании 178 взрослых пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения: - ранибизумаба в дозе 0,5 мг на исходном уровне с последующим индивидуальным режимом дозирования, обусловленным активностью заболевания, оцениваемой по остроте зрения и/или анатомическим параметрам (например, ухудшение ОЗ, наличие интра/субретинальной жидкости, кровоизлияние или утечка крови); - инъекции плацебо на исходном уровне, за которыми следует индивидуальная схема лечения, обусловленная активностью заболевания. Начиная с 2-го месяца все пациенты получали открытое лечение ранибизумабом по необходимости. Улучшение зрения сопровождалось снижением показателей ТЦЗС в течение 12-месячного периода. Среднее количество инъекций, полученных в течение 12 месяцев, составило 5,8 в группе лечения ранибизумабом по сравнению с 5,4 в группе плацебо, пациенты которой получали ранибизумаб, начиная с 2-го месяца и далее. В группе плацебо 7 из 59 пациентов не получали ранибизумаб в больной глаз в течение 12-месячного периода. При сравнении на 2-м месяце группы лечения ранибизумабом с контрольной группой плацебо наблюдался устойчивый эффект лечения как в общей группе, так и в подгруппах пациентов с заболеванием различной этиологии на исходном уровне. В базовом исследовании G2301 (MINERVA) пятеро подростков в возрасте от 12 до 17 лет с нарушением зрения, вызванным ХНВ, получали открытое лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг на исходном уровне, а затем по индивидуальной схеме лечения, как и для взрослых пациентов. Улучшение показателей МСОЗ от исходного уровня до 12-го месяца было достигнуто у всех пяти пациентов в пределах от 5 до 38 букв (в среднем 16,6 букв). Улучшение зрения сопровождалось стабилизацией или снижением показателей ТЦЗС в течение 12-месячного периода. Среднее количество инъекций ранибизумаба, введенных в исследуемый глаз в течение 12 месяцев, составило 3 (от 2 до 5). В целом лечение ранибизумабом хорошо переносилось.

Лечение нарушения зрения при диабетическом макулярном отеке (ДМО) Эффективность и безопасность применения ранибизумаба оценивали в ходе трех рандомизированных, контролируемых исследований продолжительностью не менее 12 месяцев. Всего в исследование было вовлечено 868 пациентов (708 – в активную и 160 – в контрольную группу). В исследовании фазы II D2201 (RESOLVE) 151 пациентов получали лечение ранибизумабом (6 мг/мл, n = 51, 10 мг/мл, n = 51) или плацебо (n = 49) в виде интравитреальных инъекций 1 раз в месяц. Средняя смена показателя МСОЗ в период от 1-го до 12-го месяца по сравнению с исходным уровнем составила + 7,8 (± 7,72) буквы в объединенной группе пациентов, получавших ранибизумаб (n = 102), по сравнению с -0,1 (± 9,77) буквы у пациентов, получавших плацебо. Средняя смена показателя МСОЗ на 12-м месяце от исходного уровня составила 10,3 (± 9,1) буквы по сравнению с -1,4 (± 14,2) буквы соответственно (p < 0,0001 для различия между видами лечения). В исследовании фазы III D2301 (RESTORE) 345 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии и плацебо-лазерной фотокоагуляции, комбинированной терапии ранибизумабом в дозе 0,5 мг и лазерной фотокоагуляции или инъекции плацебо и лазерной фотокоагуляции. 240 пациентов, ранее завершивших 12-месячное исследование RESTORE, были отобраны для участия в открытом многоцентровом 24-месячном расширенном исследовании (расширенное исследование RESTORE). Пациенты получали лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг pro re nata (PRN – по необходимости) в тот же исследуемый глаз, что и в основном исследовании (D2301 RESTORE). Эффект совпадал у большинства подгрупп на 12-м месяце. Однако у пациентов на исходном уровне с МСОЗ > 73 букв при макулярном отеке с толщиной в центральной зоне сетчатки < 300 мкм не наблюдалось пользы от терапии ранибизумабом по сравнению с лазерной фотокоагуляцией. Статистически значимое улучшение по сообщениям пациентов относительно большинства зрительных функций наблюдалось на фоне лечения ранибизумабом (с или без лазерной фотокоагуляции) по сравнению с контрольной группой согласно опросу NEI VFQ-25. По другим показателям этого опроса различий между видами лечения установлено не было. Профиль безопасности ранибизумаба при долговременном применении, наблюдавшийся в 24-месячном расширенном исследовании, соответствует известному профилю безопасности ранибизумаба. В исследовании фазы IIIb D2304 (RETAIN) 372 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения: - Ранибизумаба в дозе 0,5 мг с сопутствующей лазерной фотокоагуляцией по схеме «treat-and-extend» (ТЕ – «лечение и продление»). - Ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии по схеме ТЕ. - Ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии по схеме PRN. Во всех группах ранибизумаб вводили 1 раз в месяц и продолжали, пока МСОЗ не была стабильной в течение как минимум трех последовательных оценок 1 раз в месяц. По схеме ТЕ ранибизумаб вводили с интервалами 2–3 месяца. Во всех группах терапия с применением 1 раз в месяц возобновлялась после снижения МСОЗ вследствие прогрессирования ДМО и продолжалась до повторного достижения стабилизации показателя МСОЗ. После первых трех инъекций количество запланированных лечебных визитов составило 13 и 20 для схем ТЕ и PRN соответственно. В условиях применения обеих схем ТЕ у более чем 70 % пациентов сохранялся уровень МСОЗ при средней частоте визитов ≥ 2 месяца. В исследованиях ДМО улучшение МСОЗ сопровождалось уменьшением в динамике среднего показателя ТЦЗС во всех группах лечения.

Лечение пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба у пациентов с ПДР оценивали в исследовании Protocol S применения интравитреальных инъекций ранибизумаба в дозе 0,5 мг по сравнению с панretinальной фотокоагуляцией (ПФК). Первичной конечной точкой была средняя смена показателя остроты зрения на 2-м году. Дополнительно динамику тяжести диабетической ретинопатии (ДР) оценивали по фотографиям глазного дна с использованием шкалы тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). Protocol S являлось многоцентровым, рандомизированным, с применением активного контрольного лекарственного средства, параллельным исследованием для сравнения эффективности фазы III, в котором участвовали 305 пациентов (394 больных глаз) с ПДР с или без ДМО на исходном уровне. В исследовании сравнивали интравитреальные инъекции ранибизумаба в дозе 0,5 мг со стандартным лечением ПФК. Всего 191 глаз (48,5 %) были рандомизированы для введения ранибизумаба в дозе 0,5 мг, а 203 глаз (51,5 %) были рандомизированы для ПФК. Всего у 88 глаз (22,3 %) было диагностировано ДМО на исходном уровне: 42 (22,0 %) и 46 (22,7 %) глаз в группах лечения ранибизумабом и ПФК соответственно. В этом исследовании средняя смена показателя остроты зрения в течение 2-х лет составила +2,7 буквы в группе лечения ранибизумабом по сравнению с -0,7 буквы в группе лечения ПФК. Разница в средних значениях наименьших квадратов составила 3,5 букв (95 % ДИ: [0,2–6,7]). В течение 1-го года у 41,8 % глаз было отмечено улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS при лечении ранибизумабом (n = 189) по сравнению с 14,6 % глаз, леченных с помощью ПФК (n = 199). Оценка результатов расхождений между ранибизумабом и лазерной фотокоагуляцией составила 27,4 % (95 % ДИ: [18,9; 35,9]). В течение 1-го года в группе лечения ранибизумабом исследования Protocol S ≥ 2-ступенчатое улучшение по шкале DRSS было устойчивым в глазах без ДМО (39,9 %) и с ДМО на исходном уровне (48,8 %). По результатам анализа данных, полученных в течение 2 лет в исследовании Protocol S, было определено улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS у 42,3 % (n = 80) глаз в группе лечения ранибизумабом от исходного уровня по сравнению с 23,1 % (n = 46) глаз в группе лечения ПФК. В группе лечения ранибизумабом было определено улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS от исходного уровня у 58,5 % (n = 24) глаз с ДМО исходного уровня и 37,8 % (n = 56) глаз без ДМО. DRSS также оценивали в трех отдельных исследованиях ДМО фазы III с активным контрольным лекарственным средством (ранибизумаб в дозе 0,5 мг по схеме PRN по сравнению с ПФК), включавших в общей сложности 875 пациентов, среди которых примерно 75 % были азиатского происхождения. В метаанализе этих исследований у 48,4 % из 315 пациентов с оценками по шкале DRSS в подгруппе пациентов с умеренно тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатией (нПДР) или более тяжелой на исходном уровне наблюдалось улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS в течение 12 месяцев при лечении ранибизумабом (n = 192) по сравнению с 14,6 % пациентов, получавших лечение лазерной фотокоагуляцией (n = 123). Оценка результатов расхождений между ранибизумабом и лазерной фотокоагуляцией составила 29,9 % (95 % ДИ: [20,0; 39,7]). У 405 пациентов с оценкой по шкале DRSS с умеренной или легкой нПДР улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS наблюдалось у 1,4 % и 0,9 % в группах лечения ранибизумабом и лазерной фотокоагуляцией соответственно.

Лечение нарушения зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие тромбоза вен сетчатки (ТВС) Клиническую безопасность и эффективность применения ранибизумаба у пациентов с нарушением зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие ТВС, оценивали в рандомизированных, двойных слепых, контролируемых исследованиях BRAVO и CRUISE с участием пациентов с тромбозом ветвей центральной вены сетчатки (ТВЦВС) (n = 397) и тромбозом центральной вены сетчатки (ТЦВС) (n = 392) соответственно. В обоих исследованиях пациентам вводили ранибизумаб в дозе 0,3 мг или 0,5 мг, либо плацебо. Через 6 месяцев пациентов контрольной группы плацебо переводили на лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг. В обоих исследованиях улучшение зрения сопровождалось постоянным и значительным уменьшением макулярного отека, измеренного по ТЦЗС. У пациентов с ТЦВС (CRUISE и расширенное исследование HORIZON): пациенты контрольной группы, которые получали плацебо в течение первых 6 месяцев, а впоследствии были переведены на лечение ранибизумабом, улучшение ОЗ к 24-му месяцу (~6 букв) не достигло уровня, подобного отмеченному у тех, кто получал ранибизумаб с начала исследования (~12 букв). Статистически значимое улучшение по сообщениям пациентов по показателям подшкал оценки ближнего и дальнего зрения наблюдалось при лечении ранибизумабом по сравнению с контрольной группой в опросе NEI VFQ-25. Долгосрочные (24 месяцев) клиническая безопасность и эффективность ранибизумаба у пациентов с нарушением зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие ТВС, оценивались в ходе исследований BRIGHTER (ТВЦВС) и CRYSTAL (ТЦВС). В обоих исследованиях пациентам назначали лечение по схеме дозирования PRN ранибизумабом в дозе 0,5 мг, устанавливаемой по индивидуальным критериям стабильности. BRIGHTER – рандомизированное, активно контролируемое исследование в трех группах для сравнения применения ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии или в комбинации с адъювантной лазерной фотокоагуляцией по сравнению с лазерной фотокоагуляцией отдельно. Через 6 месяцев пациенты группы лазерной фотокоагуляции могли получать ранибизумаб в дозе 0,5 мг. CRYSTAL – несравнительное исследование применения ранибизумаба в дозе 0,5 мг в виде монотерапии. В исследовании BRIGHTER ранибизумаб в дозе 0,5 мг с адъювантной лазерной терапией продемонстрировал не более высокую эффективность по сравнению с применением ранибизумаба в виде монотерапии от исходного уровня до 24-го месяца (95 % ДИ: -2,8; 1,4). В обоих исследованиях быстрое и статистически значимое уменьшение показателей ТЦЗС от исходного уровня наблюдалось на 1-м месяце. Этот эффект сохранялся до 24-го месяца. Эффект лечения ранибизумабом был аналогичным, несмотря на наличие ишемии сетчатки. В исследовании BRIGHTER у пациентов с ишемией (n = 46) или без нее (n = 133), применявших ранибизумаб в виде монотерапии, средняя смена от исходного уровня составила +15,3 и +15,6 букв соответственно на 24-м месяце. В исследовании CRYSTAL у пациентов с ишемией (n = 53) или без нее (n = 300), применявших ранибизумаб в виде монотерапии, средняя смена от исходного уровня составила +15,0 и +11,5 букв соответственно. В ходе исследований BRIGHTER и CRYSTAL улучшение зрения со временем наблюдалось у всех пациентов, применявших ранибизумаб в дозе 0,5 мг в виде монотерапии, независимо от длительности заболевания. У пациентов с длительностью заболевания < 3 месяцев наблюдалось улучшение остроты зрения на 13,3 и 10,0 букв на 1-м месяце и на 17,7 и 13,2 букв на 24-м месяце в ходе исследований BRIGHTER и CRYSTAL соответственно. Соответствующее улучшение остроты зрения у пациентов с длительностью заболевания > 12 месяцев составило 8,6 и 8,4 букв в соответствующих исследованиях. Следует рассмотреть возможность начала лечения при диагностировании заболевания. Профиль долговременной безопасности ранибизумаба, наблюдавшийся в 24-месячных исследованиях, соответствует известному профилю безопасности ранибизумаба.

Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отложило требование о предоставлении результатов исследований с ранибизумабом во всех подгруппах пациентов детского возраста при неоваскулярной ВМД, нарушении зрения при ДМО, нарушении зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие ТВС, и нарушении зрения вследствие ХНВ и диабетической ретинопатии (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

После интравитреального введения ранибизумаба (1 раз в месяц) у пациентов с неоваскулярной ВМД концентрация ранибизумаба в сыворотке крови, как правило, была низкой, с максимальным уровнем (C max ), обычно ниже концентрации ранибизумаба, необходимой для ингибирования биологической активности сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) на 50 % (11–27 нг/мл по данным анализа клеточной пролиферации in vitro ). C max была пропорциональна дозе в диапазоне доз 0,05–1,0 мг/глаз. Концентрации в сыворотке у некоторых пациентов с ДМО показывают, что нельзя исключить несколько более высокую системную экспозицию по сравнению с наблюдаемой у пациентов с неоваскулярной ВМД. Концентрации ранибизумаба в сыворотке у пациентов с ТВС были сходными с наблюдавшимися у пациентов с неоваскулярной ВМД или несколько их превышали. Согласно данным популяционной фармакокинетики и выведения ранибизумаба из сыворотки крови у пациентов с неоваскулярной ВМД, получавших ранибизумаб в дозе 0,5 мг, средний период полувыведения ранибизумаба из стекловидного тела составляет приблизительно 9 дней. При интравитреальном введении ранибизумаба в дозе 0,5 мг/глаз (1 раз в месяц) C max ранибизумаба в сыворотке крови наблюдается примерно через 1 день после введения и обычно составляет от 0,79–2,90 нг/мл, C min может составлять от 0,07–0,49 нг/мл. Экспозиция ранибизумаба в сыворотке крови примерно в 90 000 раз ниже, чем в стекловидном теле. Пациенты с нарушением функции почек Официальные исследования фармакокинетики ранибизумаба с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. При изучении фармакокинетики в группе пациентов с неоваскулярной ВМД 68 % (136 из 200) пациентов имели нарушение функции почек (46,5 % незначительные [50–80 мл/мин], 20 % умеренные [30–50 мл/мин] и 1,5 % тяжелые [< 30 мл/мин]). В группе пациентов с ТВС 48,2 % (253 из 525) пациентов имели нарушение функции почек (36,4 % незначительные, 9,5 % умеренные и 2,3 % тяжелые). Уровень системного клиренса был несколько ниже, но клинически незначим. Пациенты с нарушением функции печени Официальные исследования фармакокинетики ранибизумаба с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. Клинические характеристики.

• Неоваскулярная (экссудативная) возрастная макулярная дегенерация (ВМД).
• Нарушение зрения при диабетическом макулярном отеке (ДМО).
• Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР).
• Нарушение зрения при макулярном отеке, возникшем вследствие тромбоза вен сетчатки (тромбоз ветвей центральной вены сетчатки (ТВЦВС) или тромбоз центральной вены сетчатки (ТЦВС)).
• Нарушение зрения вследствие хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ).

— Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. − Активная или подозреваемая глазная, или периокулярная инфекция. − Активное тяжёлое внутриглазное воспаление.

Официальные исследования взаимодействия не проводились. Информацию об одновременном применении фотодинамической терапии вертепорфином (вФДТ) и ранибизумаба при экссудативной ВМД и ПМ см. в подразделе «Фармакодинамика». Информацию об одновременном применении лазерной фотокоагуляции и ранибизумаба при ДМО и ВТХВС см. в разделе «Способ применения и дозы» и в подразделе «Фармакодинамика». В клинических исследованиях лечения нарушения зрения при ДМО результат относительно остроты зрения или толщины в центральной зоне сетчатки (ТЦЗС) у пациентов, получавших лечение ранибизумабом, не зависел от одновременного лечения тиазолидиндионом.

Прослеживаемость. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо четко регистрировать название и номер серии применяемого лекарственного средства. Реакции, связанные с интравитреальной инъекцией. Интравитреальные инъекции, включая инъекции ранибизумаба, были связаны с эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойкой сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой (см. раздел «Побочные реакции»). Инъекцию ранибизумаба следует всегда проводить в надлежащих асептических условиях. Кроме того, необходимо наблюдать за состоянием пациента в течение недели после инъекции с целью своевременного лечения в случае развития инфекционного осложнения. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении любых симптомов, которые могут напоминать эндофтальмит или другие вышеуказанные состояния. Повышение внутриглазного давления (ВГД). Транзиторное повышение ВГД отмечали в течение 60 минут после инъекции ранибизумаба. Также выявляли стойкое повышение ВГД (см. раздел «Побочные реакции»). Показатели ВГД и перфузии диска зрительного нерва следует проверить и соответствующим образом скорректировать. Пациентов следует проинформировать о симптомах этих потенциальных побочных реакций и о необходимости сообщать своему врачу о появлении любых признаков, в том числе таких, как боль в глазах или повышенный дискомфорт, усиление покраснения глаз, помутнение или снижение остроты зрения, увеличение количества мелких частиц в поле зрения или повышенная чувствительность к свету (см. раздел «Побочные реакции»). Билатеральная терапия. Ограниченные данные о билатеральном применении ранибизумаба (включая введение в один и тот же день) свидетельствуют об отсутствии повышенного риска системных нежелательных побочных явлений по сравнению с односторонним введением. Иммуногенность. Существует риск возникновения иммуногенности при применении ранибизумаба. Поскольку у пациентов с ДМО существует вероятность увеличения системной экспозиции, такие пациенты имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности. Пациентов также следует предупредить о необходимости сообщать о всех симптомах, свидетельствующих о развитии внутриглазного воспаления, что может быть клиническим признаком образования внутриглазных антител. Одновременное применение с другими ингибиторами VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста). Не следует одновременно применять ранибизумаб с другими ингибиторами VEGF (при введении препарата в системное кровообращение или глаз). Прекращение применения ранибизумаба. Введение ранибизумаба можно прекратить и не возобновлять до следующего запланированного введения в случае: - снижения максимально скорректированной остроты зрения (МСОЗ) на ≥ 30 букв по сравнению с последними показателями проверки остроты зрения; - внутриглазного давления ≥ 30 мм рт. ст.; - разрыва сетчатки; - субретинального кровоизлияния, которое достигло центра ямки сетчатки, или если размер кровоизлияния составляет ≥ 50 % общей площади поражения; - выполненного или запланированного хирургического вмешательства на глазах в течение 28 дней до или после инъекции. Разрыв пигментного эпителия сетчатки. Факторы риска, связанные с развитием разрыва пигментного эпителия сетчатки после применения ингибиторов VEGF для лечения экссудативной ВМД и потенциально других форм ХНВ, включают обширную и/или высокую отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии ранибизумабом следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска разрывов пигментного эпителия сетчатки. Регматогенная отслойка сетчатки или макулярные отверстия. Лечение следует прекратить у пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными отверстиями 3–4-й степени. Группы пациентов, опыт применения препарата у которых ограничен. Существует ограниченный опыт лечения пациентов с ДМО вследствие сахарного диабета I типа. Не исследовали применение ранибизумаба пациентам, которым ранее вводили интравитреальные инъекции, пациентам с активными системными инфекциями или пациентам с сопутствующими офтальмологическими заболеваниями, такими как отслойка сетчатки или макулярные отверстия. Также отсутствует опыт лечения ранибизумабом пациентов с сахарным диабетом, у которых уровень гликозилированного гемоглобина HbA1c выше 108 ммоль/моль (12 %), и пациентов с неконтролируемой гипертензией. При лечении таких пациентов врач должен учитывать вышеуказанную информацию. Недостаточно данных, чтобы сделать вывод об эффективности применения ранибизумаба пациентам с ТВС, у которых наблюдается необратимая потеря зрительных функций вследствие ишемии. Существуют ограниченные данные о действии ранибизумаба у пациентов с ПМ, которые не ответили на предыдущую фотодинамическую терапию вертепорфином (вФДТ). Хотя у пациентов с субфовеальными и юкстафовеальными поражениями наблюдался стойкий эффект, данных для вывода о действии ранибизумаба у пациентов с ПМ и экстрафовеальными поражениями недостаточно. Системные эффекты после интравитреального применения. Системные побочные явления, в том числе внеглазные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические явления, иногда наблюдались после интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF. Существуют ограниченные данные о безопасности лечения пациентов с ДМО, макулярным отеком вследствие ТВС и ХНВ, возникшей вследствие ПМ, а также пациентов, имеющих в анамнезе инсульт или транзиторные ишемические атаки. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Беременность

Клинические данные о влиянии ранибизумаба на беременных отсутствуют. Исследования на обезьянах рода Synomolgus не свидетельствуют о прямом или опосредованном неблагоприятном воздействии на течение беременности или развитие эмбриона/плода. Системная экспозиция ранибизумаба после внутриглазного введения низкая, но с учетом механизма действия ранибизумаб необходимо рассматривать как потенциально тератогенный и эмбрио-/фетотоксичный препарат. Поэтому ранибизумаб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Женщинам, которые планируют беременность и которым вводили ранибизумаб, рекомендовано, чтобы между последним введением препарата и зачатием ребенка прошло не менее 3 месяцев.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли ранибизумаб в грудное молоко. Поэтому грудное вскармливание не рекомендуется во время применения препарата.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Лечение препаратом может вызвать временное нарушение зрения, что, в свою очередь, может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, которые отмечали такие симптомы, не следует управлять автотранспортом и другими механизмами до исчезновения вышеуказанных временных симптомов.

Только для интравитреального введения. Введение лекарственного средства АМЕЛИВУ должен выполнять только квалифицированный врач-офтальмолог, имеющий опыт проведения интравитреальных инъекций.

Дозирование. Рекомендуемая доза лекарственного средства АМЕЛИВУ составляет 0,5 мг в виде однократной интравитреальной инъекции. Эта доза соответствует объёму инъекции 0,05 мл. Интервал между введениями двух доз в один глаз должен составлять не менее 4 недель. Лечение следует начинать с 1 инъекции в месяц и продолжать до достижения максимальной остроты зрения и/или исчезновения признаков активности заболевания, то есть отсутствия изменения остроты зрения и других признаков и симптомов заболевания на фоне продолжения лечения. Пациентам с экссудативной ВМД, ДМН, ПДР и ТВС сначала может потребоваться 3 или более последовательных инъекций с частотой 1 раз в месяц. Таким образом, регулярность мониторинга и интервалы между введениями препарата должен определять врач в зависимости от активности заболевания, оцениваемой на основе остроты зрения и/или по анатомическим параметрам. Если, по мнению врача, показатели остроты зрения и анатомические параметры указывают на отсутствие пользы от продолжения лечения для пациента, применение лекарственного средства АМЕЛИВУ следует прекратить. Мониторинг активности заболевания может включать клиническое обследование, функциональные пробы или методы визуализации (например, оптическая когерентная томография или флуоресцентная ангиография). Если пациенты получают лечение по схеме «treat-and-extend» (лечение и продление) после достижения максимальной остроты зрения и/или при отсутствии признаков активности заболевания, интервалы между введениями препарата можно постепенно удлинять до рецидива признаков активности заболевания или нарушения зрения. Интервалы между введениями препарата можно удлинять не более чем на 2 недели однократно в случае экссудативной ВМД и не более чем на 1 месяц однократно в случае ДМН. В случае ПДР и ТВС интервалы между введениями препарата также можно постепенно удлинять, однако доступных данных недостаточно для определения продолжительности этих интервалов. В случае рецидива активности заболевания интервалы между введениями препарата следует соответственно сократить. Лечение нарушения зрения вследствие ХНВ следует назначать индивидуально для каждого пациента на основе активности заболевания. Некоторым пациентам может быть достаточно только одной инъекции в течение первых 12 месяцев; другим пациентам может потребоваться более частое введение препарата, включая инъекцию 1 раз в месяц. Если лечение проводится по поводу ХНВ, возникшей вследствие патологической миопии (ПМ), большинству пациентов может потребоваться только одна или две инъекции в течение первого года (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Применение ранибизумаба и лазерной фотокоагуляции при ДМН и макулярном отёке, возникшем вследствие тромбоза ветвей центральной вены сетчатки (ТВЦВС). Имеется небольшой опыт введения ранибизумаба одновременно с лазерной фотокоагуляцией (см. подраздел «Фармакодинамика»). При применении в один и тот же день ранибизумаб нужно вводить не менее чем через 30 минут после лазерной фотокоагуляции. Ранибизумаб можно применять пациентам, которым ранее проводили лазерную фотокоагуляцию.

Применение ранибизумаба и ФДТ при ХНВ, возникшей вследствие ПМ. Данные об одновременном применении ранибизумаба и вертепорфина отсутствуют.

Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции печени. Применение ранибизумаба пациентам с нарушением функции печени не исследовалось. Однако эта группа пациентов не требует особого внимания.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Опыт применения пациентам в возрасте от 75 лет с ДМН ограничен.

Способ введения. Поскольку объём, содержащийся во флаконе (0,23 мл), превышает рекомендуемую дозу (0,05 мл), часть объёма, содержащегося во флаконе, следует утилизировать перед введением. Перед введением препарат АМЕЛИВУ нужно визуально проверить на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Процедуру введения препарата проводить в асептических условиях, которые включают: хирургическую дезинфекцию рук, использование стерильных перчаток, стерильной простыни, стерильного расширителя век (или эквивалентного устройства) и стерильного инструмента для парацентеза (при необходимости). Следует внимательно просмотреть медицинский анамнез пациента на наличие реакций гиперчувствительности перед проведением интравитреальной инъекции (см. раздел «Особенности применения»). Перед проведением инъекции нужно определить соответствующую анестезию и бактерицидное средство широкого спектра действия для дезинфекции кожи вокруг глаза, век и поверхности глаза согласно местной практике. Иглу для инъекций нужно ввести на 3,5–4,0 мм позади от лимба в стекловидное тело, отклоняясь от горизонтального меридиана и направляя иглу в сторону центра глазного яблока. Затем ввести 0,05 мл раствора; место прокола склеры нужно менять при последующих инъекциях. Флакон предназначен только для одноразового использования. После инъекции любое количество неиспользованного препарата следует утилизировать. Не использовать флакон, если его упаковка имеет признаки повреждения или нарушения целостности. В случае нарушения герметичности упаковки стерильность не гарантируется. Для приготовления и интравитреального введения следует использовать следующие медицинские изделия для одноразового использования: - игла с фильтром на 5 мкм (18G); - игла для инъекций (30G × ½ "); - стерильный шприц объёмом 1 мл (который имеет деление 0,05 мл). Эти медицинские изделия не входят в комплект этой упаковки. Более подробная инструкция по подготовке лекарственного средства АМЕЛИВУ для интравитреального введения приведена ниже. Для подготовки лекарственного средства АМЕЛИВУ для интравитреального введения следует придерживаться нижеуказанных инструкций. 1. Перед забором содержимого флакона наружную часть резиновой пробки необходимо продезинфицировать. 2. Соединить иглу с фильтром на 5 мкм (18G × 1½ ", 1,2 мм × 40 мм) со шприцом объёмом 1 мл в асептических условиях. Ввести иглу с фильтром в центральную часть резиновой пробки флакона, пока игла не коснётся дна флакона. 3. Забрать всю жидкость из флакона, держа флакон вертикально и слегка наклонив в сторону для более удобного полного забора содержимого. 4. Убедиться, что шток поршня полностью отведён назад при опорожнении флакона, чтобы полностью опорожнить иглу с фильтром. 5. Оставить иглу с фильтром во флаконе и отсоединить шприц от иглы с фильтром. Иглу с фильтром следует утилизировать после забора содержимого флакона, её не следует использовать для интравитреального введения. 6. В асептических условиях плотно присоединить иглу для инъекций (30G × ½ ", 0,3 мм × 13 мм) к шприцу. 7. Осторожно снять колпачок с иглы для инъекций так, чтобы не разъединить иглу со шприцом. Примечание: снимая колпачок иглы для инъекций, держите основание иглы. 8. Осторожно выдавить воздух из шприца вместе с избытком раствора и отрегулировать дозу на уровне деления 0,05 мл на шприце. Шприц готов для проведения инъекции. Примечание: не протирать иглу для инъекций. Не отводить поршень шприца назад. После инъекции не надевать снова колпачок на иглу и не отсоединять её от шприца. Использованный шприц вместе с иглой следует утилизировать в контейнер для использованных острых предметов или в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Безопасность и эффективность применения ранибизумаба детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные о применении ранибизумаба подросткам в возрасте от 12 до 17 лет с нарушением зрения вследствие ХНВ описаны в подразделе «Фармакодинамика», однако рекомендации по дозированию отсутствуют.

Про случайную передозировку сообщалось в ходе клинических исследований экссудативной ВМД и в период пострегистрационного применения. Побочные реакции, наиболее часто связанные с передозировкой: повышение внутриглазного давления, транзиторная слепота, снижение остроты зрения, отёк роговицы, боль в роговице и боль в глазу. При передозировке необходимо следить за уровнем внутриглазного давления и при необходимости начать соответствующее лечение, если врач считает это необходимым.

Большинство побочных реакций, о которых сообщалось при применении ранибизумаба, связаны с процедурой интравитреальной инъекции. Наиболее частые побочные реакции, связанные с процедурой введения ранибизумаба, включали: боль в глазу, гиперемию глаза, повышение внутриглазного давления, воспаление стекловидного тела, отслойку стекловидного тела, кровоизлияния в сетчатку, нарушения зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, кровоизлияния в конъюнктиву, раздражение глаза, ощущение инородного тела в глазу, повышенное слезотечение, блефарит, сухость глаз и ощущение зуда в глазу. Чаще всего сообщалось о таких нeофтальмологических побочных реакциях, как головная боль, назофарингит и артралгия. Менее частые, но более тяжелые побочные реакции включали эндофтальмит, слепоту, отслойку сетчатки, разрыв сетчатки и ятрогенную травматическую катаракту (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся после введения ранибизумаба в клинических исследованиях, представлены в таблице ниже. Побочные реакции # приведены по классам систем органов и частоте возникновения в соответствии со следующей систематизацией: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (частоту нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; часто — инфекция мочевыводящих путей *. Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия. Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность. Психические расстройства: часто — тревожность. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль. Со стороны органов зрения: очень часто — воспаление стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, кровоизлияния в сетчатку, нарушения зрения, боль в глазу, плавающие помутнения стекловидного тела, кровоизлияния в конъюнктиву, раздражение глаза, ощущение инородного тела в глазу, повышенное слезотечение, блефарит, сухость глаз, гиперемия глаза, ощущение зуда в глазу; часто — дегенерация сетчатки, поражение сетчатки, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, снижение остроты зрения, кровоизлияния в стекловидное тело, поражение стекловидного тела, увеит, iрит, иридоциклит, катаракта, субкапсулярная катаракта, помутнение задней капсулы, точечный кератит, эрозия роговицы, воспаление передней камеры глаза, нарушение четкости зрения, кровоизлияния в месте инъекции, кровоизлияние в глаз, конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, выделения из глаза, фотопсия, фотофобия, ощущение дискомфорта в глазу, отек века, боль в веке, гиперемия конъюнктивы; нечасто — слепота, эндофтальмит, гипопион, гифема, кератопатия, спайки радужки, отложения на роговице, отек роговицы, образование стрий на роговице, боль в месте введения, раздражение в месте введения, необычные ощущения в глазу, раздражение века. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — аллергические реакции (сыпь, крапивница, зуд, эритема). Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия. Лабораторные показатели: очень часто — повышение внутриглазного давления. # Побочные реакции определяли как побочные явления (не менее чем у 0,5 % пациентов), возникавшие с большей частотой (не менее чем у 2 %) у пациентов, получавших лечение ранибизумабом в дозе 0,5 мг, по сравнению с теми, кто получал контрольный препарат (плацебо или ФДТ). * Наблюдалось только у пациентов с ДМО. Побочные реакции, связанные с классом препарата. В исследованиях фазы III экссудативной ВМД общая частота неокулярных кровоизлияний, побочного явления, потенциально связанного с применением системных ингибиторов VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), была несколько выше у пациентов, получавших ранибизумаб. Однако закономерности среди различных видов кровоизлияний не было. Существует теоретический риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений после интравитреального введения ингибиторов VEGF. В клинических исследованиях ранибизумаба у пациентов с ВМД, ДМО, ПДР, ТВС и ХНВ наблюдалась низкая частота артериальных тромбоэмболических осложнений и не было существенных различий между группами, получавшими ранибизумаб и контрольный препарат. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

30 месяцев.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте и вне поля зрения детей. Перед применением нераспечатанный флакон можно хранить при температуре не выше 30 °С в течение 1 месяца. Несовместимость. Поскольку исследования несовместимости лекарственного средства не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Флакон из боросиликатного стекла типа I с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с крышкой flip-off; по 1 флакону в стандартно-экспортной упаковке в картонной коробке.

Извините, но в вашем сообщении нет текста для перевода. Фраза «За рецептом» — это только пометка, а сам фрагмент инструкции не приложен.

Пожалуйста, пришлите полный текст секции с украинского, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в том же количестве и на тех же местах.

Samsung Bioepis NL B.V.

Примечание: в тексте присутствует только название компании-производителя (Samsung Bioepis NL B.V.), которое не переводится, поэтому перевод совпадает с оригиналом.

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нидерланды. Заявитель. САМСУНГ БИОЭПИС КО., ЛТД. Местонахождение заявителя. 76, Сондогйоюк-ро, Ёнсу-гу, Инчхон, Республика Корея.