Амбрізентан дженеріс 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АМБРИЗЕНТАН ДЖЕНЕРИС (AMBRISENTANO GENERIS)

действующее вещество: амбризентан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит амбризентана 5 мг или 10 мг; вспомогательные вещества: таблетки по 5 мг: магния стеарат, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102; покрытие OPADRY® II 85G94065 PINK: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), тальк, соевый лецитин, макрогол 3350, краситель Allura Red AC алюминиевый лак (Е 129); таблетки по 10 мг: магния стеарат, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102; OPADRY® II 85G94101 RED: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), тальк, соевый лецитин, макрогол 3350, краситель Allura Red AC алюминиевый лак (Е 129).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 5 мг: бледно-розовые, квадратной формы, приблизительно 6,9 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «AS» с одной стороны и «5» с другой стороны; 10 мг: насыщенно-розовые, овальной формы, приблизительно 9,8 × 4,9 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «AS» с одной стороны и «10» с другой стороны. Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистой системы. Антигипертензивные средства. Прочие антигипертензивные средства. Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Код АТХ C02K X02. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Амбризентан является перорально активным средством класса пропановой кислоты, ERA, селективным в отношении рецептора эндотелина A (ETA). Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии ЛАГ. Амбризентан является антагонистом ET A (примерно в 4000 раз селективнее в отношении ET A по сравнению с ET B ). Амбризентан блокирует подтип рецепторов ET A , локализованных преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов и сердечных миоцитах. Это предотвращает опосредованную эндотелином активацию вторичных мессенджерных систем, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток. Ожидается, что селективность амбризентана в отношении рецептора ET A по сравнению с рецептором ET B сохранит опосредованное рецептором ET B выделение вазодилататоров оксида азота и простациклина. Клиническая эффективность и безопасность. Было проведено 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых базовых исследований фазы 3 (ARIES-1 и ARIES-2). В исследование ARIES-1 было включено 201 пациента, и сравнивали амбризентан 5 мг и 10 мг с плацебо. В исследование ARIES-2 было включено 192 пациентов, и сравнивали амбризентан 2,5 мг и 5 мг с плацебо. В обоих исследованиях амбризентан добавляли к поддерживающим/основным средствам пациентов, которые могли включать комбинацию дигоксина, антикоагулянтов, диуретиков, кислорода и вазодилататоров (блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ). Включенные пациенты имели ИЛАГ или ЛАГ, связанную с заболеванием соединительной ткани (ЛАГ-ЗСТ). Большинство пациентов имели симптомы функционального класса (ФК) II (38,4 %) или III (55 %) по классификации ВОЗ. Пациенты с имеющимся заболеванием печени (цирроз или клинически значимо повышенные аминотрансферазы) и пациенты, получавшие другую целевую терапию ЛАГ (например, простаноиды), были исключены. Гемодинамические параметры в этих исследованиях не оценивались. Первичной конечной точкой, определенной для исследований фазы 3, было улучшение физической работоспособности, оцениваемое по изменению от исходного уровня в 6-минутной дистанции ходьбы (6MWD) через 12 недель. В обоих исследованиях лечение амбризентаном привело к значительному улучшению 6MWD для каждой дозы амбризентана. Скорректированное на плацебо улучшение среднего показателя 6MWD на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем составило 30,6 м (95 % ДИ: 2,9–58,3; р = 0,008) и 59,4 м (95 % ДИ: 29,6–89,3; р < 0,001) для 5 мг в группе, в ОВЕН-1 и ОВЕН-2 соответственно. Скорректированное на плацебо улучшение среднего показателя 6MWD на 12-й неделе у пациентов в группе 10 мг в ARIES-1 составило 51,4 м (95 % ДИ: 26,6–76,2; p < 0,001). Был проведен предварительно определенный комбинированный анализ исследований фазы 3 (ARIES-C). Скорректированное на плацебо среднее улучшение 6MWD составило 44,6 м (95 % ДИ: 24,3–64,9; р < 0,001) для дозы 5 мг и 52,5 м (95 % ДИ: 28,8–76,2; р < 0,001) для дозы 10 мг. В исследовании ARIES-2 амбризентан (комбинированная доза) значимо отсрочил время до клинического ухудшения ЛАГ по сравнению с плацебо (p < 0,001), отношение рисков продемонстрировало снижение на 80 % (95 % ДИ: 47–92 %). Критерий включал: смерть, трансплантацию легких, госпитализацию по поводу ЛАГ, предсердную септостомию, добавление других терапевтических средств для ЛАГ и критерии раннего выхода. Статистически значимое увеличение (3,41 ± 6,96) наблюдалось для группы комбинированной дозы в шкале физического функционирования «Обзора здоровья» SF-36 по сравнению с плацебо (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Лечение амбризентаном привело к статистически значимому улучшению индекса одышки Борга (ИОБ) на 12-й неделе (ИОБ с поправкой на плацебо составил -1,1 (95 % ДИ: от -1,8 до -0,4; р = 0,019; группа комбинированной дозы)). Долгосрочные данные. Пациенты, включенные в ARIES-1 и ARIES-2, имели право участвовать в продолжительном открытом расширенном исследовании ARIES-E (n = 383). Общая средняя экспозиция составила примерно 145 ± 80 недель, а максимальная экспозиция составила примерно 295 недель. Основными первичными конечными точками этого исследования были частота и тяжесть побочных реакций, связанных с длительным воздействием амбризентана, включая сывороточные LFT. Данные о безопасности, полученные в ходе длительного воздействия амбризентана в этом исследовании, в целом согласовывались с наблюдавшимися в 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях. Наблюдаемая вероятность выживания пациентов, получавших амбризентан (группа комбинированных доз амбризентана), через 1, 2 и 3 лет составила 93 %, 85 % и 79 % соответственно. В открытом исследовании (AMB222) амбризентан изучался у 36 пациентов для оценки частоты повышения концентрации аминотрансфераз в сыворотке крови у пациентов, ранее прекративших другую терапию ERA из-за аномалий аминотрансфераз. В среднем в течение 53 недель лечения амбризентаном ни у одного из пациентов не было подтвержденного уровня АЛТ в сыворотке крови > 3xULN, требовавшего окончательного прекращения лечения. Пятьдесят процентов пациентов за это время увеличили дозу амбризентана с 5 мг до 10 мг. Кумулятивная частота аномалий сывороточной аминотрансферазы > 3xULN во всех исследованиях фазы 2 и 3 (включая соответствующие открытые расширения) составила 17 из 483 субъектов в течение средней продолжительности воздействия 79,5 недель. Эта частота случаев составляет 2,3 случай на 100 пациенто-лет воздействия амбризентана. В долгосрочном расширенном открытом исследовании ARIES-E 2-летний риск развития повышения аминотрансфераз в сыворотке крови > 3xULN у пациентов, получавших амбризентан, составил 3,9 %. Прочая клиническая информация. В исследовании фазы 2 (AMB220) у пациентов с ЛАГ через 12 недель (n = 29) наблюдалось улучшение гемодинамических параметров. Лечение амбризентаном привело к увеличению среднего сердечного индекса, снижению среднего давления в легочной артерии и снижению среднего сопротивления легочных сосудов. Во время терапии амбризентаном сообщалось о снижении систолического и диастолического артериального давления. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение систолического и диастолического артериального давления от исходного уровня до конца лечения составило 3 мм рт. ст. и 4,2 мм рт. ст. соответственно. В продолжительном открытом исследовании ARIES-E среднее снижение систолического и диастолического артериального давления сохранялось в течение 4 лет лечения амбризентаном. В ходе исследования взаимодействия у здоровых добровольцев не было выявлено какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику амбризентана или силденафила, и эта комбинация хорошо переносилась. Количество пациентов, одновременно получавших амбризентан и силденафил в исследованиях ARIES-E и AMB222, составило 22 пациентов (5,7 %) и 17 пациентов (47 %) соответственно. У этих пациентов не выявлено дополнительных проблем с безопасностью. Клиническая эффективность в комбинации с тадалафилом. Для оценки эффективности начальной комбинации амбризентана и тадалафила по сравнению с монотерапией амбризентаном или тадалафилом отдельно у 500 пациентов было проведено многоцентровое двойное слепое, с активным препаратом сравнения, управляемое событиями исследование результатов фазы 3 (AMB112565/AMBITION) у пациентов с ЛАГ, рандомизированных 2:1:1 соответственно. Ни один пациент не получал только плацебо. Первичным анализом была комбинированная группа против объединенных групп монотерапии. Также было проведено подтверждающее сравнение группы комбинированной терапии и отдельных групп монотерапии. Пациенты со значительной анемией, задержкой жидкости или редкими заболеваниями сетчатки были исключены в соответствии с критериями исследования. Пациенты со значениями АЛТ и АСТ > 2xULN на исходном уровне также были исключены. На начальном этапе 96 % пациентов не получали никакого предшествующего специфического лечения ЛАГ, а среднее время от установления диагноза до участия в исследовании составило 22 дней. Пациенты начинали с амбризентана 5 мг и тадалафила 20 мг и титровали до 40 мг тадалафила на 4-й неделе и 10 мг амбризентана на 8-й неделе, если не было проблем с переносимостью. Средняя продолжительность двойного слепого лечения для комбинированной терапии составила более 1,5 года. Первичной конечной точкой было время до первого появления клинической неудачи, определенной как: - смерть или - госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ; - прогрессирование заболевания; - неудовлетворительный отдаленный клинический ответ. Средний возраст всех пациентов составил 54 лет (SD 15; диапазон 18–75 лет). Пациенты ВОЗ ФК на исходном уровне исследования составили II (31 %) и III ФК (69 %). Идиопатическая или наследственная ЛАГ была наиболее распространенной этиологией в исследуемой популяции (56 %), за ней следовала ЛАГ, вызванная заболеваниями соединительной ткани (37 %), ЛАГ, связанная с наркотиками и токсинами (3 %), корригированный простой врожденный порок сердца (2 %) и ВИЧ (2 %). Пациенты с II и III ФК ВОЗ имели среднее исходное значение 6MWD 353 м. Конечные точки результата. Лечение комбинированной терапией привело к снижению риска на 50 % (коэффициент риска [HR] 0,502; 95 % ДИ: 0,348–0,724; p = 0,0002) совокупной конечной точки клинической неудачи до окончательного визита для оценки по сравнению с объединенной группой монотерапии. Эффект от лечения был обусловлен снижением госпитализаций на 63 % при комбинированной терапии, был установлен на ранней стадии и сохранялся. Эффективность комбинированной терапии по первичной конечной точке была одинаковой при сравнении с индивидуальной монотерапией и в подгруппах по возрасту, этническому происхождению, географическому региону, этиологии (ИЛАГ/hPAH и PAH-CTD). Эффект был значимым как для пациентов ФК II, так и для пациентов ФК III. Таблица 1: Амбризентан + тадалафил (N = 253); Объединенная монотерапия (N = 247); Монотерапия амбризентаном (N = 126); Монотерапия тадалафилом (N = 121). Время до первой клинической неудачи (определено). Отсутствие клинической неудачи (%): 46 (18); 77 (31); 43 (34); 34 (28). Отношение рисков (95 % ДИ): 0,502 (0,348; 0,724); 0,477 (0,314; 0,723); 0,528 (0,338; 0,827). P-value, Log-rank тест: 0,0002; 0,0004; 0,0045. Компонент как первая клиническая неудача (решено). Смерть (по всем причинам): 9 (4 %); 8 (3 %); 2 (2 %); 6 (5 %). Госпитализация при обострении ЛАГ: 10 (4 %); 30 (12 %); 18 (14 %); 12 (10 %). Прогрессирование заболевания: 10 (4 %); 16 (6 %); 12 (10 %); 4 (3 %). Неудовлетворительный долгосрочный клинический ответ: 17 (7 %); 23 (9 %); 11 (9 %); 12 (10 %). Время до первой госпитализации по поводу ухудшения ЛАГ (определено). Отсутствие первой госпитализации (%): 19 (8 %); 44 (18 %); 27 (21 %); 17 (14 %). Отношение рисков (95 % ДИ): 0,372; 0,323; 0,442. P-value, Log-rank тест: 0,0002; < 0,0001; 0,0124. Вторичные конечные точки. Были протестированы вторичные конечные точки: Таблица 2: Вторичные конечные точки (изменение от исходного уровня до 24 недели): Амбризентан + тадалафил; Объединенная монотерапия; Разница и доверительный интервал; значение p. NT-proBNP (% снижения): -67,2; -50,4 % различия; -33,8; 95 % ДИ: -44,8; -20,7; p < 0,0001. % пациентов, достигших удовлетворительного клинического ответа на 24-й неделе: 39; 29; Отношение шансов 1,56; 95 % ДИ: 1,05; 2,32; p = 0,026. 6MWD (м, среднее изменение): 49,0; 23.8; 22,75 м; 95 % ДИ: 12,00; 33,50; p < 0,0001. Идиопатический легочный фиброз. Исследование 492 пациентов (амбризентан N = 329, плацебо N = 163) с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (3 группа ВОЗ), было проведено. Однако это исследование прекратили досрочно, когда было установлено, что первичная конечная точка эффективности не может быть достигнута (исследование ARTEMIS-IPF). 90 случаев (27 %) прогрессирования IPF (включая респираторные госпитализации) или смерти наблюдались в группе амбризентана по сравнению с 28 случаями (17 %) в группе плацебо. Поэтому амбризентан противопоказан пациентам с ИЛФ с вторичной легочной гипертензией или без нее (см. раздел «Особенности применения»). Педиатрические пациенты. Исследование AMB112529. Безопасность и переносимость амбризентана при применении его один раз в сутки в течение 24 недель оценивали в открытом неконтролируемом исследовании с участием 41 педиатрического пациента с ЛАГ в возрасте от 8 до 18 лет (медиана: 13 лет). Этиология ЛАГ была идиопатической (n = 26; 63 %), стойкой врожденной ЛАГ, несмотря на хирургическое лечение (n = 11; 27 %), вторичной вследствие заболевания соединительной ткани (n = 1; 2 %) или семейной (n = 3; 7,3 %). Среди 11 пациентов с врожденным пороком сердца 9 имели дефекты межжелудочковой перегородки, 2 имели дефекты межпредсердной перегородки и 1 имел стойкий открытый проток. Пациенты относились к ФК II (n = 32; 78 %) или ФК III (n = 9; 22 %) ВОЗ на начале приема исследуемого лекарственного средства. На исходном уровне пациенты получали лечение ЛАГ (чаще всего монотерапия PDE5i [n = 18; 44 %], комбинированная терапия PDE5i и простаноидов [n = 8; 20 %]) или монотерапию простаноидами [n = 1; 2 %]; они продолжали лечение ЛАГ во время исследования. Пациенты были разделены на две группы дозирования: амбризентан 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки (низкая доза, n = 21) и амбризентан 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки с титрованием до 5 мг, 7,5 мг или 10 мг в зависимости от массы тела (высокая доза, n = 20). Всего 20 пациентов из обеих групп дозирования титровали через 2 недель на основе клинического ответа и переносимости; 37 пациентов завершили исследование; 4 пациентов выбыли из исследования. Не наблюдалось дозовой тенденции в влиянии амбризентана на основной показатель эффективности физической работоспособности (6MWD). Среднее изменение от исходного уровня на 24 неделе в 6MWD для пациентов в группах низких и высоких доз с измерением на исходном уровне и через 24 недель составило +55,14 м (95 % ДИ: 4,32–105,95) у 18 пациентов и +26,25 м (95 % ДИ: от -4,59 до 57,09) у 18 пациентов соответственно. Среднее изменение от исходного уровня на 24-й неделе в 6MWD для 36 пациентов (обе дозы вместе) составило +40,69 м (95 % ДИ: 12,08–69,31). Эти результаты соответствовали результатам, наблюдавшимся у взрослых. На 24-й неделе 95 % и 100 % пациентов в группах низких и высоких доз соответственно оставались стабильными (функциональный класс не изменился или улучшился). Оценка Каплана-Мейера без случаев ухудшения ЛАГ (смерть [все причины], трансплантация легких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ или связанного с ЛАГ ухудшения) через 24 недель составила 86 % и 85 % в низкой и высокой дозах, группах соответственно. Гемодинамику измеряли у 5 пациентов (группа низкой дозы). Среднее увеличение сердечного индекса по сравнению с исходным уровнем составило +0,94 л/мин/м 2, среднее снижение среднего давления в легочной артерии составило -2,2 мм рт. ст., а среднее снижение PVR составило -277 дин·с/см 5 (-3,46 мм рт. ст./л/мин). У педиатрических пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан в течение 24 недель, среднее геометрическое снижение от исходного уровня NT-pro-BNP составило 31 % в группе низких доз (2,5 и 5 мг) и 28 % в группе высоких доз (5 мг, 7,5 мг и 10 мг). Исследование AMB114588. Долгосрочные данные были получены от 38 из 41 педиатрических пациентов с ЛАГ в возрасте от 8 до 18 лет, принимавших амбризентан в 24-недельном рандомизированном исследовании. Большинство субъектов, перешедших на это долгосрочное продолжение применения амбризентана, имели идиопатическую или наследственную ЛАГ (68 %) согласно исходному уровню AMB112529. Средняя продолжительность воздействия (± стандартное отклонение) лечения амбризентаном составила примерно 4 ± 2,5 года (диапазон: от 3 месяцев до 10 лет). Пациенты могли получать дополнительное лечение ЛАГ, если это было необходимо в открытом продолжении, и дозу амбризентана можно было скорректировать на 2,5 мг. Всего 66 % пациентов, продолживших исследование, остались на той же дозе амбризентана, которую они принимали в AMB112529. Клиническое ухудшение определялось как смерть (по всем причинам), запись на трансплантацию легких или предсердную септостомию, либо ухудшение ЛАГ, приведшее к госпитализации, изменение дозы амбризентана, добавление или изменение дозы существующего целевого терапевтического средства для ЛАГ, повышение функционального класса ВОЗ; 20 % снижение 6MWD или признаков/симптомов правожелудочковой сердечной недостаточности. В те же моменты времени в целом у 71 % пациентов не наблюдалось ухудшения ЛАГ, тогда как у 11 участников (29 %) во всех 4 группах дозирования наблюдалось клиническое ухудшение ЛАГ на основе как минимум одного критерия, с более чем одним клиническим критерием ухудшения были 5 из 11 участников (45 %). Оценки выживаемости по Каплану-Мейеру составили 94,74 % и 92,11 % через 3 и 4 года после начала лечения. Изменения от базового уровня AMB112529 до конца расширенного исследования показали среднее увеличение 6MWD на 58,4 ± 88 метров (улучшение на 17 % по сравнению с исходным уровнем) для всех групп доз. В исследовании AMB114588 все 4 функциональных класса ВОЗ (I, II, III и IV) были представлены участниками, более половины которых соответствовали классу II (n = 22; 58 %), а остальные участники соответствовали классу I (n = 9; 24 %), III (n = 6; 16 %) или IV (n = 1; 3 %). Изменения от базового уровня AMB112529 до конца расширенного исследования (N = 29) продемонстрировали улучшение (45 %) или отсутствие изменений (55 %) и отсутствие ухудшения функционального класса ВОЗ, а также среднее увеличение 6MWD на 17 % соответственно. Фармакокинетика. Всасывание. Амбризентан быстро всасывается в организме человека. После перорального приема максимальная концентрация амбризентана в плазме крови (C max ) обычно достигается примерно через 1,5 часа после приема как натощак, так и после приема пищи. C max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается после 4 дней повторного приема. Исследование влияния пищи, включавшее прием амбризентана здоровым добровольцам натощак и с пищей с высоким содержанием жира, показало, что C max снижается на 12 %, тогда как AUC остается неизменной. Это снижение пиковой концентрации не является клинически значимым, поэтому амбризентан можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Амбризентан в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Связывание амбризентана с белками плазмы крови in vitro составило в среднем 98,8 % и не зависело от концентрации в диапазоне 0,2–20 мкг/мл. Амбризентан преимущественно связывается с альбумином (96,5 %) и в меньшей степени с альфа-1-кислым гликопротеином. Распределение амбризентана в эритроцитах низкое, среднее соотношение кровь-плазма составляет 0,57 и 0,61 у мужчин и женщин соответственно. Биотрансформация. Амбризентан является несульфонамидным (пропановая кислота) ERA. Амбризентан глюкуронидируется с помощью нескольких изоферментов UGT (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием амбризентана глюкуронида (13 %). Амбризентан также подвергается окислительному метаболизму, главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметиламбризентана (21 %), который далее глюкуронидируется до 4-гидроксиметиламбризентана глюкуронида (5 %). Аффинность связывания 4-гидроксиметиламбризентана с рецептором эндотелина человека в 65 раз меньше, чем у амбризентана. Таким образом, при концентрациях, наблюдаемых в плазме (примерно 4 % относительно исходного амбризентана), не ожидается, что 4-гидроксиметиламбризентан будет способствовать фармакологической активности амбризентана. Данные in vitro указывают на то, что амбризентан в концентрации 300 мкМ приводил к менее чем 50 % ингибированию UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (до 30 %) или ферментов цитохрома P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (до 25 %). In vitro амбризентан не оказывает ингибирующего действия на транспортеры человека в клинически значимых концентрациях, включая P-гликопротеин (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и NTCP. Кроме того, амбризентан не индуцировал экспрессию белков MRP2, Pgp или BSEP в гепатоцитах крыс. В совокупности данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в клинически значимых концентрациях (C max в плазме крови до 3,2 мкМ) не будет влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или ферменты 1A2, 2A6, 2B6, 2C8 цитохрома P450, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 или транспортироваться через BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 или NTCP. Влияние амбризентана (10 мг один раз в сутки) в стационарном состоянии на фармакокинетику и фармакодинамику однократной дозы варфарина (25 мг), измеряемые по PT и INR, изучали у 20 здоровых добровольцев. Амбризентан не оказывал никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина. Аналогично, одновременный прием с варфарином не влиял на фармакокинетику амбризентана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние 7-дневного приема силденафила (20 мг три раза в сутки) на фармакокинетику однократной дозы амбризентана и влияние 7-дневного приема амбризентана (10 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы силденафила изучали у 19 здоровых добровольцев. За исключением повышения C max силденафила на 13 % после одновременного приема с амбризентаном, других изменений в фармакокинетических параметрах силденафила, N-десметилсилденафила и амбризентана не было. Это незначительное повышение C max силденафила не считается клинически значимым (см. раздел «Особенности применения»). Влияние амбризентана (10 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии на фармакокинетику однократной дозы тадалафила и влияние тадалафила в стационарном состоянии (40 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы амбризентана изучали у 23 здоровых добровольцев. Амбризентан не оказывал никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику тадалафила. Аналогично, одновременный прием с тадалафилом не влиял на фармакокинетику амбризентана (см. раздел «Особенности применения»). Влияние повторного приема кетоконазола (400 мг один раз в сутки) на фармакокинетику разовой дозы 10 мг амбризентана изучали у 16 здоровых добровольцев. Экспозиция амбризентана, измеряемая AUC (0-inf) и C max , возросла на 35 % и 20 % соответственно. Это изменение экспозиции вряд ли будет иметь какое-либо клиническое значение, поэтому амбризентан можно применять одновременно с кетоконазолом. Влияние повторного введения циклоспорина А (100–150 мг два раза в сутки) на фармакокинетику амбризентана (5 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии и влияние повторного введения амбризентана (5 мг один раз в сутки) на равновесное состояние фармакокинетики циклоспорина А (100–150 мг два раза в сутки) изучалось на здоровых добровольцах. C max и AUC (0-) амбризентана увеличивались (на 48 % и 121 % соответственно) при применении многократных доз циклоспорина А. Исходя из этих изменений, при одновременном применении с циклоспорином А амбризентан для взрослых пациентов или детей с массой тела ≥ 50 кг следует ограничить дозой 5 мг один раз в сутки; для детей с массой тела от ≥ 20 до < 50 кг дозу следует ограничить до 2,5 мг один раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Однако многократные дозы амбризентана не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А, поэтому коррекция дозы циклоспорина А не является оправданной. Влияние острого и повторного приема рифампицина (600 мг один раз в сутки) на равновесную фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз в сутки) изучали на здоровых добровольцах. После первоначальных доз рифампицина наблюдалось временное увеличение AUC (0–) амбризентана (121 % и 116 % после первой и второй доз рифампицина соответственно), вероятно, вследствие опосредованного рифампицином ингибирования OATP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана на 8-й день после приема нескольких доз рифампицина не было. Пациенты, получающие терапию амбризентаном, должны находиться под тщательным наблюдением в начале лечения рифампицином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Влияние повторного введения амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина изучали у 15 здоровых добровольцев. Несколько доз амбризентана привели к незначительному повышению AUC 0-последней и минимальной концентрации дигоксина и увеличению C max дигоксина на 29 %. Увеличение экспозиции дигоксина, наблюдавшееся при применении нескольких доз амбризентана, не считалось клинически значимым, поэтому коррекция дозы дигоксина не является оправданной (см. раздел «Особенности применения»). Влияние 12-дневного приема амбризентана (10 мг один раз в сутки) на фармакокинетику однократной дозы орального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол (35 мкг) и норэтиндрон (1 мг), изучали у здоровых добровольцев. C max и AUC (0–∞) были несколько снижены для этинилэстрадиола (8 % и 4 % соответственно) и несколько увеличены для норэтиндрона (13 % и 14 % соответственно). Эти изменения в экспозиции этинилэстрадиола или норэтиндрона были незначительными и вряд ли являются клинически значимыми (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Элиминация. Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Примерно 22 % введенной дозы обнаруживается в моче после перорального приема, при этом 3,3 % составляет неизмененный амбризентан. Период полувыведения из плазмы крови человека колеблется от 13,6 до 16,5 часов. Особые группы пациентов. Взрослые (пол, возраст). Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у здоровых добровольцев и пациентов с ЛАГ, на фармакокинетику амбризентана существенно не влияли пол или возраст (см. раздел «Способ применения и дозы»). Педиатрические пациенты. Фармакокинетические данные для детей ограничены. Фармакокинетику изучали у педиатрических пациентов в возрасте от 8 до 18 лет в одном клиническом исследовании (AMB112529). Фармакокинетика амбризентана после перорального приема пациентами в возрасте от 8 до 18 лет с ЛАГ в целом соответствовала фармакокинетике у взрослых после учета массы тела. Полученные модели педиатрической экспозиции в стационарном состоянии (AUCss) для низких доз и высоких доз для всех групп массы тела были в пределах 5-го и 95-го процентилей исторической экспозиции для взрослых при низкой дозе (5 мг) или высокой дозе (10 мг) соответственно. Нарушение функции почек. Амбризентан не подвергается значительному почечному метаболизму или почечному клиренсу (выведению). В популяционном фармакокинетическом анализе было установлено, что клиренс креатинина является статистически значимой ковариатой, влияющей на клиренс амбризентана при пероральном приеме. Величина снижения клиренса при пероральном приеме незначительна (20–40 %) у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, поэтому маловероятно, что она будет иметь какое-либо клиническое значение. Однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует применять амбризентан с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции печени. Основными путями метаболизма амбризентана являются глюкуронизация и окисление с последующим выведением с желчью, поэтому можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (C max и AUC) амбризентана. В популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что клиренс при пероральном приеме снижается как функция повышения уровня билирубина. Однако величина эффекта билирубина умеренная (по сравнению с типичным пациентом с уровнем билирубина 0,6 мг/дл, пациент с повышенным уровнем билирубина 4,5 мг/дл будет иметь примерно на 30 % более низкий клиренс амбризентана при пероральном приеме). Фармакокинетика амбризентана у пациентов с нарушениями функции печени (с циррозом или без него) не изучалась. Поэтому лечение амбризентаном не следует начинать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или клинически значимым повышением уровня печеночных аминотрансфераз (> 3xULN) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Клинические характеристики. Показания. Лекарственное средство показано для лечения легочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов с функциональным классом ВОЗ II–III, включая применение в комбинированном лечении. Эффективность доказана при идиопатической легочной артериальной гипертензии и легочной артериальной гипертензии, связанной с заболеванием соединительной ткани. Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу, к сое или к другим компонентам лекарственного средства. Беременность. Применение у женщин, не использующих надежной контрацепции. Грудное вскармливание. Тяжелая печеночная недостаточность (с или без цирроза). Исходные значения уровня печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ)) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (> 3xULN). Идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензией или без нее. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo амбризентан не ингибирует и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств в клинически значимых концентрациях, что свидетельствует о низком потенциале амбризентана изменять профиль лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями. Потенциал амбризентана индуцировать активность CYP3A4 изучался у здоровых добровольцев, результаты свидетельствуют об отсутствии индуктивного эффекта амбризентана на изофермент CYP3A4. Циклоспорин А. Одновременное применение амбризентана и циклоспорина А в равновесном состоянии привело к 2-кратному увеличению экспозиции амбризентана у здоровых добровольцев. Это может быть связано с ингибированием циклоспорином А транспортеров и метаболических ферментов, участвующих в фармакокинетике амбризентана. Поэтому при одновременном применении с циклоспорином А дозу амбризентана для взрослых пациентов или детей с массой тела ≥ 50 кг следует ограничить до 5 мг 1 раз в сутки; для детей с массой тела от ≥ 20 до < 50 кг дозу следует ограничить до 2,5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Многократные дозы амбризентана не повлияли на экспозицию циклоспорина А, поэтому коррекция дозы циклоспорина А не требуется. Рифампицин. Одновременное применение рифампицина (ингибитора полипептида, транспортирующего органические анионы [OATP], сильного индуктора CYP3A и 2C19, а также индуктора P-gp и уридин-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз [UGT]) было связано с временным (примерно в 2 раза) увеличением экспозиции амбризентана после первоначальных доз у здоровых добровольцев. Однако к 8-му дню применения рифампицина в равновесном состоянии клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана не было. За пациентами, получающими терапию амбризентаном, следует тщательно наблюдать в начале лечения рифампицином (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Ингибиторы фосфодиэстеразы. Одновременное применение амбризентана с ингибитором фосфодиэстеразы силденафилом или тадалафилом (оба субстрата CYP3A4) здоровыми добровольцами существенно не влияло на фармакокинетику ингибитора фосфодиэстеразы или амбризентана (см. раздел «Фармакокинетика»). Другие целевые методы лечения ЛАГ. Эффективность и безопасность амбризентана при одновременном применении с другими лекарственными средствами для лечения ЛАГ (например, простаноидами и растворимыми стимуляторами гуанилатциклазы) специально не изучались в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЛАГ (см. раздел «Фармакодинамика»). На основании известных данных биотрансформации не ожидается никаких специфических взаимодействий между амбризентаном и растворимыми стимуляторами гуанилатциклазы или простаноидами (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако никаких специальных исследований взаимодействия этих лекарственных средств не проводилось. Поэтому рекомендуется быть осторожным при одновременном применении. Оральные контрацептивы. В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесное дозирование амбризентана 10 мг 1 раз в сутки существенно не повлияло на фармакокинетику однократной дозы компонентов этинилэстрадиола и норэтиндрона комбинированного перорального контрацептива (см. раздел «Фармакокинетика»). Исходя из этого фармакокинетического исследования, не ожидается, что амбризентан существенно влияет на экспозицию контрацептивов на основе эстрогена или прогестагена. Варфарин. В исследовании с участием здоровых добровольцев амбризентан не влиял на фармакокинетику в стационарном состоянии и антикоагулянтную активность варфарина (см. раздел «Фармакокинетика»). Варфарин также не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику амбризентана. Кроме того, у пациентов амбризентан не оказывал общего влияния на недельную дозу антикоагулянта варфарина, протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО). Кетоконазол. Применение кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) в равновесном состоянии не привело к клинически значимому увеличению экспозиции амбризентана (см. раздел «Фармакокинетика»). Влияние амбризентана на транспортеры ксенобиотиков. In vitro амбризентан не оказывает ингибирующего действия на транспортеры человека в клинически значимых концентрациях, включая P-gp, белок резистентности к раку молочной железы (BCRP), белок 2, связанный с устойчивостью к нескольким лекарственным средствам (MRP2), насос экспорта желчных солей (BSEP), полипептиды, транспортирующие органические анионы (OATP1B1 и OATP1B3), и натрий-зависимый полипептид, транспортирующий таурохолат (NTCP). Амбризентан является субстратом для P-gp-опосредованного оттока. Исследования in vitro на гепатоцитах крыс также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию белка P-gp, BSEP или MRP2. Применение амбризентана здоровыми добровольцами в равновесном состоянии не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы дигоксина, субстрата для P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»). Педиатрические пациенты. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Особенности применения. Амбризентан не изучался на достаточном количестве пациентов для установления соотношения польза/риск при ЛАГ ФК I ВОЗ. Эффективность амбризентана как монотерапии у пациентов с ЛАГ ФК IV ВОЗ не установлена. Терапию, рекомендуемую при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассмотреть, если клиническое состояние ухудшается. Функция печени. Нарушения функции печени связаны с ЛАГ. При применении амбризентана наблюдались случаи аутоиммунного гепатита, включая возможное обострение основного аутоиммунного гепатита, поражение печени и повышение уровня печеночных ферментов, потенциально связанные с терапией (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения амбризентаном следует оценить печеночные аминотрансферазы (АЛТ и АСТ), а лечение не следует начинать у пациентов с исходными значениями АЛТ и/или АСТ > 3 × ВГН (см. раздел «Противопоказания»). Следует наблюдать за пациентами на наличие признаков поражения печени, а также рекомендуется ежемесячный мониторинг АЛТ и АСТ. Если у пациентов развивается стойкое, необъяснимое, клинически значимое повышение АЛТ и/или АСТ, или если повышение АЛТ и/или АСТ сопровождается признаками или симптомами поражения печени (например, желтуха), терапию амбризентаном следует прекратить. У пациентов без клинических симптомов поражения печени или желтухи можно рассмотреть возможность повторного применения амбризентана после исчезновения аномалий печеночных ферментов. Рекомендуется консультация гепатолога. Концентрация гемоглобина. Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита было связано с антагонистами рецепторов эндотелина (ERA), включая амбризентан. Большинство из этих снижений выявлялись в течение первых 4 недель лечения, а после этого гемоглобин в целом стабилизировался. Среднее снижение от исходного уровня (от 0,9 до 1,2 г/дл) концентрации гемоглобина сохранялось в течение 4 лет лечения амбризентаном в долгосрочном открытом продолжении основных клинических исследований фазы 3. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, требовавшей переливания клеток крови (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам с клинически значимой анемией не рекомендуется начинать лечение амбризентаном. Рекомендуется измерять уровень гемоглобина и/или гематокрита во время лечения амбризентаном, например через 1 месяц, 3 месяца и периодически после этого в соответствии с клинической практикой. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина или гематокрита и другие причины исключены, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения. Заболеваемость анемией повышалась при применении амбризентана в комбинации с тадалафилом (частота побочных реакций 15 %) по сравнению с частотой анемии при применении амбризентана и тадалафила как монотерапии (7 % и 11 % соответственно). Задержка жидкости. При применении ERA, включая амбризентан, наблюдался периферический отек. Большинство случаев периферического отека в клинических исследованиях амбризентана были от легкой до умеренной степени тяжести, хотя он может возникать с большей частотой и большей тяжестью у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Периферические отеки чаще наблюдались при применении 10 мг амбризентана в краткосрочных клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Были получены постмаркетинговые сообщения о задержке жидкости, возникшей в течение нескольких недель после начала приема амбризентана, и в некоторых случаях это требовало вмешательства с применением диуретика или госпитализации для уменьшения жидкости или декомпенсированной сердечной недостаточности. Если пациенты уже имеют избыточный объем жидкости, перед началом приема амбризентана его следует устранить в соответствии с клинической точкой зрения. Если во время терапии амбризентаном развивается клинически значимая задержка жидкости с сопутствующим увеличением массы тела или без него, необходимо провести дальнейшее обследование для определения причины, например амбризентана или основной сердечной недостаточности, а также возможной необходимости специального лечения или прекращения терапии амбризентаном. Частота периферических отеков повышалась при применении амбризентана в комбинации с тадалафилом (частота побочных реакций 45 %) по сравнению с частотой периферических отеков при монотерапии амбризентаном и тадалафилом (38 % и 28 % соответственно). Возникновение периферических отеков было наибольшим в течение первого месяца от начала лечения. Женщины детородного возраста. Лечение амбризентаном нельзя начинать женщинам детородного возраста, если результат теста на беременность перед лечением не является отрицательным и не используется надежная контрацепция. Если есть какие-либо сомнения относительно того, какую контрацепцию следует порекомендовать отдельному пациенту, следует рассмотреть вопрос о консультации с гинекологом. Во время лечения амбризентаном рекомендуется ежемесячно проводить тесты на беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Легочная венookклюзионная болезнь. Сообщалось о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих лекарственных средств, таких как ERA, у пациентов с легочной венookклюзионной болезнью. Поэтому, если у пациентов с ЛАГ развивается острый отек легких во время лечения амбризентаном, следует учитывать возможность легочной венookклюзионной болезни. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Пациенты, получающие терапию амбризентаном, должны находиться под тщательным наблюдением в начале лечения рифампицином (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Важная информация о вспомогательных веществах. Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство. Лецитин (соевый). Это лекарственное средство содержит лецитин, полученный из сои. Если пациент имеет повышенную чувствительность к сое, амбризентан не следует применять (см. раздел «Особенности применения»). Натрий. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Allura red AC алюминиевое озеро. Таблетки содержат азокраситель аллюра красный AC алюминиевый лак (E 129), который может вызывать аллергические реакции. Применение в период беременности или кормления грудью. Женщины детородного возраста. Лечение амбризентаном нельзя начинать женщинам детородного возраста, если результат теста на беременность перед лечением не является отрицательным и не используется надежная контрацепция. Во время лечения амбризентаном рекомендуется проводить ежемесячные тесты на беременность. Беременность. Амбризентан противопоказан во время беременности (см. раздел «Особенности применения»). Исследования на животных показали, что амбризентан является тератогенным средством. У людей нет опыта такого воздействия. Женщин, получающих амбризентан, необходимо предупредить о риске повреждения плода и начать альтернативную терапию, если наступит беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли амбризентан в грудное молоко человека. Выведение амбризентана с молоком на животных не изучалось. Поэтому грудное вскармливание противопоказано пациентам, принимающим амбризентан (см. раздел «Особенности применения»). Мужская фертильность. Развитие атрофии канальцев яичек у животных-самцов связывают с длительным применением ERA, включая амбризентан. Хотя в исследовании ARIES-E не было выявлено четких доказательств вредного влияния длительного применения амбризентана на количество сперматозоидов, постоянное применение амбризентана было связано с изменениями маркеров сперматогенеза. Наблюдалось снижение концентрации ингибина-B в плазме крови и повышение концентрации ФСГ в плазме крови. Влияние на мужскую фертильность неизвестно, но нельзя исключить ухудшение сперматогенеза. В клинических исследованиях длительное применение амбризентана не ассоциировалось с изменением уровня тестостерона в плазме крови. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Амбризентан оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. При рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие суждения, двигательных или когнитивных навыков, следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций амбризентана (таких как артериальная гипотензия, головокружение, астения, утомляемость) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны знать, как на них может повлиять амбризентан, прежде чем управлять автомобилем или другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетку рекомендуется глотать целиком, ее можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку не рекомендуется измельчать или разжевывать. Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ЛАГ. Дозирование. Монотерапия амбризентаном. Лекарственное средство следует принимать перорально, начиная с дозы 5 мг 1 раз в сутки, которую можно увеличить до 10 мг в сутки в зависимости от клинической реакции и переносимости пациентом. Амбризентан в комбинации с тадалафилом. При применении в комбинации с тадалафилом дозу амбризентана следует титровать до 10 мг 1 раз в сутки. В исследовании AMBITION пациенты получали 5 мг амбризентана ежедневно в течение первых 8 недель перед повышением дозы до 10 мг в зависимости от переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»). При применении в комбинации с тадалафилом пациенты начинали с 5 мг амбризентана и 20 мг тадалафила. В зависимости от переносимости дозу тадалафила увеличивали до 40 мг через 4 недель, а дозу амбризентана – до 10 мг через 8 недель. Более 90 % пациентов достигли этого. Дозы также могут быть уменьшены в зависимости от переносимости. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что внезапное прекращение приема амбризентана не связано с рикошетным ухудшением ЛАГ. Амбризентан в комбинации с циклоспорином А. У взрослых при одновременном применении с циклоспорином А дозу амбризентана следует ограничить до 5 мг 1 раз в сутки, а за пациентом следует тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Существует ограниченный опыт применения амбризентана лицам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин); терапию следует начинать с осторожностью в этой подгруппе и особенно осторожно, если дозу повышают до 10 мг амбризентана. Пациенты с нарушениями функции печени. Амбризентан не изучался у лиц с нарушениями функции печени (с циррозом или без него). Поскольку основными путями метаболизма амбризентана являются глюкуронизация и окисление с последующим выведением с желчью, можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции (C max и AUC) амбризентана. Поэтому лечение амбризентаном нельзя начинать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или клинически значимым повышением уровня печеночных аминотрансфераз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (> 3xULN), см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Дети. Лекарственное средство в данной дозировке не применяется детям. Передозировка. Симптомы. У здоровых добровольцев разовые дозы 50 мг и 100 мг (в 5–10 раз превышали максимальную рекомендуемую дозу) ассоциировались с головной болью, приливами крови, головокружением, тошнотой и заложенностью носа. Из-за механизма действия передозировка амбризентана потенциально может привести к артериальной гипотензии. Лечение. В случае выраженной артериальной гипотензии может потребоваться активная поддержка сердечно-сосудистой системы. Специфического антидота нет. Побочные реакции. Краткое описание профиля безопасности. Периферический отек (37 %) и головная боль (28 %) были наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении амбризентана. Более высокая доза (10 мг) была связана с более высокой частотой этих побочных реакций, и периферический отек был более серьезным у пациентов в возрасте ≥ 65 лет в краткосрочных клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»). Серьезные побочные реакции, связанные с применением амбризентана, включают анемию (снижение гемоглобина, снижение гематокрита) и гепатотоксичность. Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (10 %) связывали с ERA, включая амбризентан. Большинство из этих снижений наблюдалось в течение первых 4 недель лечения, после чего уровень гемоглобина в целом стабилизировался (см. раздел «Особенности применения»). При применении амбризентана наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (2 %), поражение печени и аутоиммунный гепатит, включая обострение основного заболевания (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Все побочные реакции приведены по системе классов органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным). Для дозозависимых побочных реакций категория частоты отражает более высокую дозу амбризентана. В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Класс системы органов – Частота – Побочная реакция. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – Анемия (снижение гемоглобина, снижение гематокрита) 1. Со стороны иммунной системы: часто – Реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, сыпь, зуд). Со стороны нервной системы: очень часто – Головная боль (включая синусовую головную боль, мигрень) 2, головокружение. Со стороны органов зрения: часто – Затуманивание зрения, нарушение зрения. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – Шум в ушах 3; нечасто – Внезапная потеря слуха 3. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – Ощущение сердцебиения, покраснение 5; часто – Сердечная недостаточность 4, артериальная гипотензия, синкопе. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – Одышка 6, заложенность верхних дыхательных путей (например, носа, пазух) 7, назофарингит 7; часто – Носовое кровотечение, ринит 7, синусит 7. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – Тошнота, диарея, рвота 5; часто – Боль в животе, запор. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – Повышение печеночных трансаминаз; нечасто – Поражение печени (см. раздел «Особенности применения»), аутоиммунный гепатит (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – Сыпь 8. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – Периферический отек, задержка жидкости, боль/дискомфорт в груди 5, утомляемость; часто – Астения 1. См. раздел «Описание отдельных побочных реакций». 2 Частота головной боли была выше при применении 10 мг амбризентана. 3 Случаи наблюдались только в плацебо-контролируемом клиническом исследовании амбризентана в комбинации с тадалафилом. 4 Большинство зарегистрированных случаев сердечной недостаточности были связаны с задержкой жидкости. 5 Частоты наблюдались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании амбризентана в комбинации с тадалафилом. Более низкую частоту наблюдали при монотерапии амбризентаном. 6 Сообщалось о случаях усиления одышки неясной этиологии вскоре после начала терапии амбризентаном. 7 Частота заложенности носа была зависимой от дозы при терапии амбризентаном. 8 Сыпь включает эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь и сыпь с зудом. Описание отдельных побочных реакций. Сниженный гемоглобин. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, требовавшей переливания клеток крови (см. раздел «Особенности применения»). Частота снижения гемоглобина (анемии) была выше при приеме 10 мг амбризентана. В ходе 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований 3-й фазы средняя концентрация гемоглобина снизилась у пациентов в группах амбризентана и была выявлена уже на 4-й неделе (снижение на 0,83 г/дл); средние изменения от исходного уровня стабилизировались в течение последующих 8 недель. В целом у 17 пациентов (6,5 %) в группах лечения амбризентаном наблюдалось снижение уровня гемоглобина на ≥ 15 % от исходного уровня, которое опускалось ниже нижней границы нормы. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности: 3 лет. Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка: По 10 таблеток в блистере, по 3 блистеров в картонной коробке. Категория отпуска: По рецепту. Производитель. Ответственный за выпуск серии: АПЛ Свифт Сервисез (Мальта) Лимитед. Производство, первичная упаковка, вторичная упаковка: АПЛ Хелскер Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Хф26, Хал Фар Индастриал Эстейт, Квасам Индустриали Хал Фар, Бирзеббуджа, ББГ 3000, Мальта. Юнит IV Плот No 16, Апиик Мульти Продукт Спешл Экономик Зоун, Менакуру Вилледж Наидупета Мандал Тирупати Дистрикт, Наидупета, Андхра Прадеш, 524421, Индия.