Алзанцер ізітаб 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЬЗАНСЕР ИЗИТАБ (ALZANCER EASYTAB)

Действующее вещество: донепезила гидрохлорид; 1 таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит донепезила гидрохлорида 5 мг или 10 мг; вспомогательные вещества: поливинилпирролидон Kollidon CL, натрия метабисульфит (Е 223), кремния диоксид коллоидный безводный, аспартам (Е 951), поливинилпирролидон Kollidon CL‑F, натрия стеарилфумарат, магния стеарат, смесь Pharmaburst C1*, смесь Prosolv SMCC HD 90**; *смесь Pharmaburst C1: маннитол (Е 421), сорбитол (Е 420), кросповидон, кремния диоксид коллоидный водный; **смесь Prosolv SMCC HD 90: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный.

Таблетки, диспергируемые в ротовой полости. Основные физико-химические свойства: таблетки, диспергируемые в ротовой полости, по 5 мг: круглые таблетки белого цвета, с тиснением «ALZ» с одной стороны и «5» – с другой; таблетки, диспергируемые в ротовой полости, по 10 мг: круглые таблетки белого цвета, с тиснением «ALZ» с одной стороны и «10» – с другой.

Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A02.

Донепезила гидрохлорид является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. В условиях in vitro было показано, что способность донепезила гидрохлорида тормозить активность этого фермента в 1000 раз превышает его способность тормозить активность бутирилхолинэстеразы, которая в основном находится за пределами центральной нервной системы (ЦНС). Деменция при болезни Альцгеймера У пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших участие в клинических исследованиях, введение донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки после достижения равновесной концентрации приводило к подавлению активности ацетилхолинэстеразы (которую определяли в клеточной мембране эритроцитов) соответственно на 63,6 % и 77,3 %. Доказано, что торможение ацетилхолинэстеразы в эритроцитах с помощью донепезила гидрохлорида коррелировало с изменениями результатов по шкале ADAS-cog (шкала для оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), которая является чувствительной шкалой, позволяющей проверить некоторые аспекты когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение основных невропатологических синдромов не изучали. Поэтому невозможно оценить влияние донепезила на прогрессирование этого заболевания. Эффективность лечения донепезилом изучали в четырех плацебо-контролируемых исследованиях – двух исследованиях продолжительностью 6 месяцев и двух исследованиях продолжительностью 1 год. В 6-месячном клиническом исследовании проводили анализ эффективности лечения донепезилом на основании объединения трех критериев: количество баллов по шкале ADAS-Cog (показатель когнитивной функции), количество баллов по шкале для оценки состояния пациента врачом или лицами, осуществляющими уход за пациентом (шкала CIBIC +, показатель общей функции), и количество баллов по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции (показатель способности выполнять общественные дела, домашнюю работу, любимые занятия и обслуживать себя). Пациентами, у которых появилась реакция на лечение, будут считаться пациенты, соответствующие критериям, приведенным в перечне ниже. Реакция: улучшение результата оценки по шкале ADAS-Cog минимум на 4 балла, отсутствие ухудшения результата оценки по шкале CIBIC +, отсутствие ухудшения результата по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции. Группы пациентов Реакция (%) Популяция, сгруппированная в зависимости от назначенного лечения n=365 Все пациенты, для которых провели оценку n=352 Группа применения плацебо 10 % 10 % Группа применения донепезила в дозе 5 мг 18 %* 18 %* Группа применения донепезила в дозе 10 мг 21 %* 22 %** * p<0,05; ** p<0,01. Донепезил вызвал зависящее от дозы статистически достоверное увеличение относительного количества пациентов, у которых возникала реакция на лечение.

Абсорбция

После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови (C max) достигается примерно через 3-4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет примерно 70 часов, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Приблизительно равновесная концентрация достигается в пределах 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с этим фармакодинамическая активность почти не меняются в течение всех суток. Пища не влияет на абсорбцию донепезила гидрохлорида.

Распределение

С белками плазмы крови связывается примерно 95 % донепезила гидрохлорида. Степень связывания с белками плазмы крови активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях организма подробно не изучали. Однако при проведении исследования баланса массы с участием здоровых мужчин-добровольцев было показано, что через 240 часов после однократного введения 5 мг 14 С-меченого донепезила гидрохлорида примерно 28 % метки оставалось не восстановленной. Это свидетельствует о том, что донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты могут оставаться в организме в течение более 10 дней.

Метаболизм/экскреция

Донепезила гидрохлорид может как выделяться в неизмененном виде с мочой, так и подвергаться метаболическому распаду в печени с помощью изоферментов системы цитохрома P450 с образованием многих метаболитов, среди которых были идентифицированы не все метаболиты. После однократного введения 5 мг 14 С-меченого донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная в процентах от введенной дозы, была обусловлена преимущественно интактным донепезила гидрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит, который проявляет такую же активность, что и донепезила гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9 %), 5-O-десметилдонепезилом (7 %) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметил-донепезила (3 %). Приблизительно 57 % от общей введенной радиоактивности восстанавливалось в моче (17 % – в виде неизмененного донепезила) и 14,5 % восстанавливалось в кале, что указывает на то, что основными путями выведения являются биотрансформация и экскреция с мочой. Признаков, которые указывали бы на рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечалось. Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с периодом полувыведения примерно 70 часов. Пол, раса и история курения не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови.

Фармакокинетику донепезила формально не изучали у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови больных людей хорошо согласовывалась с концентрацией в плазме крови молодых здоровых добровольцев. У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени равновесная концентрация донепезила увеличивалась: AUC возрастала на 48 %, а средняя C max увеличивалась на 39 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Симптоматическое лечение болезни Альцгеймера лёгкой или средней степени тяжести.

Гиперчувствительность к донепезила гидрохлориду, производным пиперидина или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у людей. Метаболизм донепезила гидрохлорида не претерпевает изменений при одновременном применении дигоксина или циметидина. Исследования in vitro показали, что метаболизм донепезила осуществляется с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450 и в меньшей степени – 2D6. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин (ингибиторы CYP3A4 и 2D6 соответственно) ингибируют метаболизм донепезила. Таким образом, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила примерно на 30 %. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь, могут уменьшать концентрацию донепезила. Поскольку величина ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации лекарственных средств следует применять с осторожностью. Донепезила гидрохлориду присущ потенциал лекарственного взаимодействия с препаратами, оказывающими антихолинергическое действие. Также существует возможность взаимного усиления действия при одновременном применении с донепезилом таких лекарственных средств, как суксаметоний, другие миорелаксанты, холинергические агонисты или бета-блокаторы, способные влиять на сердечную проводимость. Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de pointes при применении донепезила. Рекомендуется быть осторожным при применении донепезила одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже приведены примеры таких средств: - антиаритмические средства IА класса (например, хинидин); - антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол); - некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин); - другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, зипразидон); - некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Применение донепезила у больных тяжёлой деменцией Альцгеймера, с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти (например, возрастное снижение когнитивной функции) не изучалось. Анестезия Как ингибитор холинэстеразы донепезила гидрохлорид способен усилить сукцинилхолиновую миорелаксацию во время наркоза. Сердечно-сосудистые нарушения Благодаря фармакологическому действию ингибиторы холинэстеразы могут проявлять ваготонические эффекты на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Возможность подобных нарушений имеет особое значение у больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости сердца (например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде). Сообщалось о головокружении и судорожных приступах. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность появления сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме. Известно, что в пострегистрационном периоде сообщалось о удлинении интервала QTc и torsade de pointes (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Рекомендуется с осторожностью применять пациентам, у которых ранее наблюдалось удлинение интервала QTc или известно из семейного анамнеза об удлинении интервала QTc, пациентам, применяющим препараты, влияющие на интервал QTc, пациентам с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмия) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может понадобиться клинический мониторинг (ЭКГ). Желудочно-кишечные нарушения Необходимо внимательно наблюдать за больными, у которых есть риск развития язвы, например, за пациентами с язвенной болезнью в анамнезе или больными, получающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях донепезила по сравнению с плацебо не было выявлено увеличения частоты образования пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений. Заболевания мочеполовой системы Холиномиметики могут вызвать нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, хотя этот эффект не встречался в клинических исследованиях донепезила. Неврологические состояния Считается, что холиномиметики в некоторой степени могут вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут усилить или вызвать экстрапирамидные симптомы. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) ЗНС – потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня сывороточной креатинфосфокиназы, которое, как сообщалось, возникает очень редко в связи с применением донепезила, особенно у пациентов, параллельно получающих нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развились признаки и симптомы, указывающие на ЗНС, или состояния с необъяснимо высокой температурой без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение необходимо прекратить. Нарушения функции лёгких Поскольку ингибиторы холинэстеразы обладают холиномиметической активностью, их следует с осторожностью назначать пациентам, больным астмой или с обструктивными заболеваниями лёгких в анамнезе. Следует избегать одновременного применения препарата с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы. Тяжёлая печёночная недостаточность Данные о пациентах с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. Летальность в клинических исследованиях с сосудистой деменцией С участием пациентов, отвечающих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции, было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 месяцев. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных случаев составила 2/198 (1 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг, 5/206 (2,4 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 10 мг и 7/199 (3,5 %) при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных случаев составила 4/208 (1,9 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг, 3/215 (1,4 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 10 мг и 1/193 (0,5 %) при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных случаев составила 11/648 (1,7 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг и 0/326 (0 %) при применении плацебо. Во всех трёх исследованиях при сосудистой деменции частота летальных случаев в объединённой группе применения донепезила гидрохлорида (1,7 %) количественно была выше, чем в группе применения плацебо (1,1 %), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных случаев у пациентов, принимавших либо донепезила гидрохлорид, либо плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которых можно ожидать у пожилых людей с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьёзных нелетальных и летальных сосудистых явлений не отмечалось разницы в частоте этих явлений между группами применения донепезила гидрохлорида и плацебо. Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера (n=4146), а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (всего n=6888), частота летальных случаев в группах применения плацебо количественно превышала частоту в группах применения донепезила гидрохлорида. Аспартам Лекарственное средство содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Может быть вредным для людей с фенилкетонурией.

Беременность

Достоверных данных о применении донепезила беременным женщинам нет. Известно, что в экспериментах на животных не наблюдалось тератогенного эффекта, но возникали признаки токсичности в перинатальный и постнатальный период. Потенциальный риск для человека остаётся неизвестным. Донепезил не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период грудного вскармливания.

Известно, что донепезил выделяется в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли донепезила гидрохлорид в грудное молоко у человека; исследования у женщин, кормящих грудью, не проводились. Поэтому женщинам, применяющим донепезил, следует прекратить грудное вскармливание.

Донепезил оказывает минимальное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Деменция альцгеймеровского типа может обусловливать ухудшение способности управлять автотранспортом или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать повышенную утомляемость, головокружение и судороги мышц, в основном в начале лечения или при увеличении дозы. Способность пациентов, принимающих донепезил, управлять автотранспортом или сложными механизмами должна оцениваться врачом в установленном порядке.

Взрослые пациенты, в том числе пациенты пожилого возраста. Лечение начинать с дозы 5 мг в сутки (приём 1 раз в сутки). Дозу 5 мг в сутки следует соблюдать в течение не менее одного месяца, чтобы обеспечить как можно более раннюю клиническую реакцию на лечение по результатам оценки и достичь равновесной концентрации донепезила гидрохлорида. После клинической оценки лечения препаратом в дозе 5 мг в сутки в течение 1 месяца дозу донепезила можно увеличить до 10 мг в сутки (приём 1 раз в сутки). Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг в сутки, в клинических исследованиях не изучались. Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, имеющего опыт диагностики деменции альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Заболевание необходимо диагностировать в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Терапию донепезилом можно начинать только в том случае, если есть лицо, осуществляющее уход за больным, которое будет постоянно контролировать приём таблеток пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока пациент получает терапевтическую пользу. Таким образом, клиническую пользу донепезила необходимо регулярно оценивать. Если доказательств терапевтического эффекта больше не наблюдается, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Индивидуальный ответ на донепезил предсказать невозможно. При отмене лечения наблюдается постепенное уменьшение благоприятного эффекта донепезила. Нарушение функции почек и печени. Для пациентов с нарушениями функции почек можно придерживаться той же схемы дозирования, поскольку клиренс донепезила гидрохлорида не меняется при этом состоянии. Из-за возможного повышения экспозиции при легкой или умеренной печеночной недостаточности увеличение дозы следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Данные о пациентах с тяжёлой печеночной недостаточностью отсутствуют. Способ применения. Препарат нужно принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. Таблетку следует положить на язык и дать ей раствориться перед проглатыванием с водой или без воды, в зависимости от того, что предпочитает пациент. В случае нарушений сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), можно рассмотреть возможность приёма лекарственного средства утром.

Препарат не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку вопросы безопасности применения препарата у детей не изучались.

Известно, что летальная разовая пероральная доза донепезила гидрохлорида для мышей и крыс составляет в среднем 45 и 32 мг/кг соответственно, что примерно в 225 и 160 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (10 мг/сутки). У животных наблюдались дозозависимые признаки холинергической стимуляции, которые включали снижение спонтанной двигательной активности, положение лежа на животе, шаткость походки, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляции и снижение температуры кожных покровов. Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенной потливостью, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможна нарастающая мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу в случае поражения дыхательных мышц. Как и при любой передозировке, следует применить общие поддерживающие мероприятия. В качестве антидота при передозировке донепезила можно использовать третичные антихолинергические средства, такие как атропин. Рекомендуется внутривенное введение атропина сульфата с титрованием до достижения эффекта: начальная доза – от 1 до 2 мг внутривенно с последующим дозированием в зависимости от клинического ответа. Сообщалось об атипичных реакциях со стороны артериального давления и частоты сердечных сокращений при применении других холиномиметиков одновременно с четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопирролат. Неизвестно, могут ли донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты выводиться с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

Наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница. Побочные реакции, зарегистрированные с частотой, превышающей уровень единичных случаев, указаны ниже по системам органов и по частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна Инфекции и инвазии Простуда Метаболические и алиментарные расстройства Анорексия Со стороны психики Галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**, ночные кошмары** Повышение либидо, гиперсексуальность Со стороны нервной системы Синкопе *, головокружение, бессонница Судороги* Экстрапирамидальные симптомы Злокачественный нейролептический синдром Плевротонус (синдром Пиза) Со стороны сердечно-сосудистой системы Брадикардия Синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада Полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de pointes на ЭКГ удлинённый интервал QT Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, диарея Рвота, диспепсия, дискомфорт в животе Желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсекреция слюны Со стороны печени и желчевыводящих путей Печеночная дисфункция, в том числе гепатит*** Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания, зуд Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Мышечные судороги Рабдомиолиз **** Со стороны почек и мочевыводящих путей Недержание мочи Общие расстройства и реакции в месте введения препарата Головная боль Повышенная утомляемость, боль Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования Небольшое повышение сывороточной концентрации мышечной креатинфосфокиназы Травмы, отравления и процедурные осложнения Травматизм *При обследовании пациентов по поводу синкопе или судорог следует рассмотреть возможность сердечной блокады или длительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»). **Сообщения о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, проходивших после уменьшения дозы или отмены препарата. ***В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом. ****О рабдомиолизе сообщали независимо от ЗНС и тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере. По 4 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А.Ш.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Турция.