Алвента 37,5 мг, капсулы пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Алвента ® (Alventa ® )

действующее вещество: венлафаксин; 1 капсула содержит 37,5 мг или 75 мг, или 150 мг венлафаксина в виде венлафаксина гидрохлорида; вспомогательные вещества: сахароза, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, повидон, этилцеллюлоза, дибутилсебацинат, тальк; желатиновая капсула: капсулы по 37,5 мг: желатин, железа оксид красный (E 172), титана диоксид (E 171); капсулы по 75 и 150 мг: желатин, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), титана диоксид (E 171).

Капсулы пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: капсулы пролонгированного действия по 37,5 мг: капсулы, заполненные белыми или почти белыми гранулами; тело капсулы белого цвета, колпачок капсулы коричневато-розового цвета; капсулы пролонгированного действия по 75 мг: капсулы, заполненные белыми или почти белыми гранулами; тело и колпачок капсулы светло-розового цвета; капсулы пролонгированного действия по 150 мг: капсулы, заполненные белыми или почти белыми гранулами; тело и колпачок капсулы оранжево-коричневатого цвета.

Антидепрессанты. Код АТХ N06A X16.

Механизм действия

Считается, что механизм антидепрессивного действия венлафаксина у человека связан с потенцированием активности нейромедиаторов в центральной нервной системе (ЦНС). Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его главный метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Венлафаксин также слабо подавляет захват дофамина. Венлафаксин и его активный метаболит снижают β-адренергические реакции после необходимого (однократного) и постоянного введения. Венлафаксин и ОДВ очень похожи по отношению к их общему действию на обратный захват нейромедиаторов и связывание с рецептором. Венлафаксин почти не имеет сродства к мускариновым, холинергическим, H1-гистаминергическим или α1-адренергическим рецепторам мозга крыс in vitro. Фармакологическая активность на этих рецепторах может быть связана с различными побочными реакциями, такими как антихолинергические, седативные и сердечно-сосудистые, которые наблюдаются с другими антидепрессантными лекарственными средствами. Венлафаксин не проявлял активности как ингибитор моноаминоксидазы (МАО). Исследования in vitro выявили, что венлафаксин не проявлял выраженного сродства к опиатным или бензодиазепиновым рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Большие депрессивные эпизоды

Эффективность венлафаксина с немедленным высвобождением при лечении больших депрессивных эпизодов была продемонстрирована в пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью от 4 до 6 недель для доз до 375 мг в сутки. Эффективность пролонгированного высвобождения венлафаксина для лечения больших депрессивных эпизодов была установлена в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях в течение 8 и 12 недель, которые включали диапазон доз от 75 до 225 мг в сутки. Сообщалось о длительном исследовании взрослых пациентов, амбулаторно принимавших венлафаксин пролонгированного высвобождения в течение 8 недель (75 мг, 150 мг или 225 мг) и продолжавших приём той же пролонгированной дозы венлафаксина или плацебо в течение 26 недельного наблюдения при рецидиве. Сообщалось о более длительном исследовании эффективности венлафаксина при профилактике рецидивов депрессивных эпизодов в течение 12 месяцев в плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании взрослых пациентов с рецидивом больших депрессивных эпизодов, получавших терапию венлафаксином (от 100 до 200 мг в сутки, разделённых на 2 раза в сутки) на последнем эпизоде депрессии амбулаторно.

Генерализованное тревожное расстройство

Эффективность венлафаксина, капсул пролонгированного высвобождения, для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР) была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых фиксированных исследованиях (75-225 мг в сутки): 6-месячном плацебо-контролируемом фиксированном исследовании (75-225 мг в сутки) и 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании (37,5 мг, 75 мг и 150 мг в сутки) взрослых пациентов амбулаторно. Хотя существовали доказательства преимущества дозы 37,5 мг в сутки над плацебо, данная доза не была настолько эффективной, как более высокие дозы.

Социальное тревожное расстройство

Эффективность венлафаксина, капсул пролонгированного высвобождения, для лечения социального тревожного расстройства была установлена в четырёх двойных параллельных группах 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых гибкодозовых исследованиях и одном двойном слепом параллельно-групповом 6-месячном плацебо-контролируемом фиксированном/гибкодозовом исследовании взрослых пациентов амбулаторно. Пациенты принимали дозы в диапазоне от 75 до 225 мг в сутки. В 6-месячном исследовании не выявлено доказательств большей эффективности группы от 150 до 225 мг в сутки по сравнению с группой 75 мг в сутки.

Панические атаки

Эффективность венлафаксина, капсул пролонгированного высвобождения, для лечения панической атаки была установлена в двух двойных 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях взрослых пациентов с паническим расстройством, с агорафобией или без неё, амбулаторно. Начальная доза составляла 37,5 мг в сутки в течение 7 дней. Затем пациенты получали фиксированные дозы 75 мг или 150 мг в сутки в одном исследовании и 75 или 225 мг в сутки в другом исследовании. Эффективность также была установлена в одном долгосрочном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании долгосрочной безопасности, эффективности и профилактики рецидивов взрослых пациентов амбулаторно. Пациенты продолжали приём такой же дозы венлафаксина пролонгированного высвобождения, которую получали в конце открытой фазы (75, 150 или 225 мг).

Кардиоэлектрофизиология

В специальном исследовании QT здоровых добровольцев венлафаксин не удлинял интервал QT в какой-либо клинически значимой мере при превышении терапевтической дозы 450 мг в сутки (225 мг 2 раза в сутки). Однако сообщалось о пострегистрационных случаях удлинения интервала QT/TdP и желудочковой аритмии, особенно при передозировке или у пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT/TdP (см. разделы «Особенности применения», «Передозировка», «Побочные реакции»).

Венлафаксин экстенсивно метаболизируется, первично — в активный метаболит ОДВ. Среднее ± SD плазменное период полувыведения венлафаксина и ОДВ составляет 5±2 часа и 11±2 часа соответственно. Стационарные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней после перорального многократного приёма. Венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику в диапазоне доз от 75 до 450 мг в сутки.

Абсорбция

Не менее 92 % венлафаксина всасывается после однократных пероральных доз венлафаксина с немедленным высвобождением. Абсолютная биодоступность составляет от 40 до 45 % за счёт пресистемного метаболизма. После приёма венлафаксина с немедленным высвобождением пиковые концентрации венлафаксина и ОДВ в плазме крови наступают через 2 часа и 3 часа соответственно. После приёма капсул венлафаксина пролонгированного высвобождения пиковые концентрации венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигаются в течение 5,5 часа и 9 часов соответственно. Венлафаксин, капсулы пролонгированного действия, обеспечивают более медленную степень всасывания, но такую же биодоступность по сравнению с венлафаксином, таблетками немедленного высвобождения. Пища не влияет на биодоступность венлафаксина и ОДВ.

Распределение

Степень связывания венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови человека минимальна при терапевтических концентрациях (27 и 30 % соответственно). Объём распределения венлафаксина в стационарном состоянии составляет 4,4 ± 1,6 л/кг после внутривенного введения.

Биотрансформация

Венлафаксин подвергается выраженному досистемному метаболизму в печени. Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что венлафаксин биотрансформируется в свой основной активный метаболит ОДВ с помощью CYP2D6. Исследования in vitro и in vivo указывают, что венлафаксин метаболизируется в незначительный, менее активный метаболит, N-десметилвенлафаксин, с помощью CYP3A4. Исследования in vitro и in vivo показывают, что венлафаксин — слабый ингибитор CYP2D6. Венлафаксин не подавляет CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.

Выведение

Венлафаксин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Приблизительно 87 % дозы венлафаксина выводится с мочой в течение 48 часов после однократной дозы в виде неизменённого венлафаксина (5 %), несвязанного ОДВ (29 %), связанного ОДВ (26 %) и других неактивных метаболитов (27 %). Среднее ± SD плазменное стационарное выведение венлафаксина и ОДВ составляет 1,3 ± 0,6 л/ч/кг и 0,4 ± 0,2 л/ч/кг соответственно.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Возраст и пол не влияют на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ.

CYP2D6 быстрые/медленные метаболизаторы

Концентрации венлафаксина в плазме крови выше у медленных метаболизаторов CYP2D6, чем у быстрых метаболизаторов. Поскольку общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ схожа для медленных и быстрых метаболизаторов, нет необходимости в различных режимах дозирования венлафаксина для данных групп.

Пациенты с нарушениями функции печени

Периоды полувыведения венлафаксина и ОДВ были удлинены у пациентов с незначительными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью) и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс Б по шкале Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Пероральный клиренс как венлафаксина, так и ОДВ снизился. Отмечена большая степень межиндивидуальной вариабельности. Данные о пациентах с тяжёлой печёночной недостаточностью ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов, нуждающихся в диализе, период полувыведения увеличивался до 180 %, а клиренс снижался до 57 % по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как полувыведение ОДВ увеличивалось до 142 %, а клиренс снижался до 56 %. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек и тем, кто нуждается в гемодиализе, необходима коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

• Лечение больших депрессивных эпизодов.
• Профилактика больших депрессивных эпизодов.
• Лечение генерализованных тревожных расстройств (ГТР).
• Лечение тревожных расстройств социального типа (социальная фобия).
• Лечение панического расстройства, с агорафобией или без неё.

- Повышенная чувствительность к венлафаксину или к любым другим компонентам препарата. - Одновременное применение любого ингибитора МАО из-за риска развития серотонинового синдрома с такими симптомами, как возбуждение, тремор и гипертермия. Лечение венлафаксином не должно начинаться в течение по меньшей мере 14 суток после прекращения лечения ингибиторами МАО. - Лечение венлафаксином следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала применения любого ингибитора МАО (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Ингибиторы МАО Необратимые неселективные ингибиторы МАО Одновременное применение венлафаксина и ингибиторов МАО противопоказано. Не следует начинать применение венлафаксина в течение по меньшей мере 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Необходимо прекратить применение венлафаксина по меньшей мере за 7 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Обратимый селективный ингибитор МАО (моклобемид) Из-за риска развития серотонинового синдрома одновременное применение венлафаксина с обратимым селективным ингибитором МАО, таким как моклобемид, не рекомендуется. Рекомендуемый период между прекращением лечения обратимыми ингибиторами МАО, введением моклобемида и началом лечения венлафаксином может составлять менее 14 дней. Рекомендуется прекратить приём венлафаксина в течение по меньшей мере 7 дней перед началом лечения обратимым ингибитором МАО (см. раздел «Особенности применения»). Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид) Антибиотик линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, и его не следует назначать пациентам, которые принимали венлафаксин (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о тяжелых побочных реакциях у пациентов, которым недавно прекратили лечение ингибитором МАО и начали терапию венлафаксином, или недавно прекратили применение венлафаксина до начала терапии ингибитором МАО. Эти реакции включали тремор, миоклонус, обильное потоотделение, тошноту, рвоту, гиперемию, головокружение и гипертермию с особенностями, напоминающими злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), судороги и летальные случаи. Серотониновый синдром При лечении венлафаксином, как и другими серотонинергическими средствами, может возникнуть серотониновый синдром — потенциально опасное для жизни состояние, особенно при одновременном применении препаратов, которые могут влиять на серотонинergическую систему нейромедиаторов (включая триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты, амфетамины, литий, сибутрамин, зверобой (Hypericum perforatum), опиоиды [например, бупренорфин, фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин]), с лекарственными средствами, ухудшающими метаболизм серотонина (такими как ингибиторы МАО, например метиленовый синий), с прекурсорами серотонина (например, триптофаном) или с антипсихотиками или другими антагонистами дофамина (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания»). Если одновременное лечение венлафаксином и СИОЗС и СИОЗСН или агонистом рецептора серотонина (триптаном) клинически обосновано, следует тщательно контролировать состояние пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Одновременное применение венлафаксина с прекурсорами серотонина (такими как добавки триптофана) не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Препараты, влияющие на ЦНС Риск совместного применения венлафаксина и других препаратов, влияющих на ЦНС, систематически не оценивался. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении венлафаксина в сочетании с другими веществами, активирующими ЦНС. Алкоголь Пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя, учитывая его влияние на ЦНС и потенциальное клиническое ухудшение психических заболеваний, а также потенциальное побочное взаимодействие с венлафаксином, включая угнетающее действие на ЦНС. Препараты, удлиняющие интервал QT Риск пролонгации QTc и/или желудочковых аритмий (например, пируэтной тахикардии) повышается при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT. Следует избегать одновременного применения таких лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»). К соответствующим классам относятся: • антиаритмические средства классов Ia и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид); • некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин); • некоторые макролиды (например, эритромицин); • некоторые антигистаминные препараты; • некоторые хинолоновые антибиотики (например, моксифлоксацин). Данный перечень не исчерпывающий, поэтому следует избегать применения лекарственных средств, которые значительно увеличивают интервал QT. Влияние других лекарственных средств на венлафаксин Кетоконазол (ингибитор CYP3A4) Исследование фармакокинетики кетоконазола у быстрых метаболизаторов (БМ) и медленных метаболизаторов (ММ) CYP2D6 продемонстрировало увеличение AUC венлафаксина (70 % и 21 % у ММ и БМ CYP2D6 соответственно) и ОДВ (33 % и 23 % у ММ и БМ CYP2D6 соответственно) после применения кетоконазола. При совместном применении ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, посаконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина могут повышаться уровни венлафаксина и ОДВ. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина. Влияние венлафаксина на другие лекарственные средства Литий При одновременном применении венлафаксина и лития может развиться серотониновый синдром (см. «Серотониновый синдром»). Диазепам Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита, десметилдиазепама. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Неизвестно, существует ли фармакокинетическое и/или фармакодинамическое взаимодействие с другими бензодиазепинами. Имипрамин Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-OH-имипрамина. Наблюдалось дозозависимое увеличение AUC 2-OH-десипрамина в 2,5-4,5 раза при назначении венлафаксина в дозе 75-150 мг в сутки. Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Следует соблюдать осторожность при совместном применении венлафаксина и имипрамина. Галоперидол В ходе исследования фармакокинетики галоперидола наблюдалось снижение почечного клиренса на 42 %, увеличение AUC на 70 % и увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) на 88 %, но период полувыведения галоперидола не изменялся. Это следует учитывать для пациентов, которые одновременно применяли галоперидол и венлафаксин. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Рисперидон Венлафаксин увеличивает AUC рисперидона на 50 %, но существенно не изменяет фармакокинетику активных компонентов (рисперидона и 9-гидроксирисперидона). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Метопролол Сопутствующее применение венлафаксина и метопролола здоровым добровольцам в ходе исследования фармакокинетики обоих препаратов приводило к повышению плазменной концентрации метопролола примерно на 30-40 %, не изменяя при этом плазменную концентрацию его активного метаболита α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость этого явления у пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. Метопролол не изменяет фармакокинетику венлафаксина и его активного метаболита ОДВ. Следует соблюдать осторожность при совместном применении венлафаксина и метопролола. Индинавир Фармакокинетическое исследование с индинавиром показало снижение AUC на 28 % и снижение Cmax на 36 %. Индинавир не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Препараты, которые метаболизируются с помощью изоферментов цитохрома P450 Исследования in vivo показали, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибирует CYP3A4 (альпразолам и карбамазепин), CYP1A2 (кофеин) и CYP2C9 (толбутамид) или CYP2C19 (диазепам) in vivo. Пероральные контрацептивы Имеется опыт непредвиденной беременности у пациентов, принимавших пероральные контрацептивы во время лечения венлафаксином. Однако нет чётких доказательств, что такая беременность была результатом взаимодействия препарата с венлафаксином. Исследования взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводились.

Передозировка

Пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя, учитывая его влияние на ЦНС и потенциальное клиническое ухудшение психических заболеваний, а также потенциальное побочное взаимодействие с венлафаксином, включая угнетающее действие на ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о передозировке венлафаксина преимущественно в комбинации с алкоголем и/или другими лекарственными средствами, включая случаи с летальным исходом (см. раздел «Передозировка»). Рецепты на венлафаксин должны быть выписаны для наименьшего количества, соответствующего надлежащему ведению пациента, чтобы уменьшить риск передозировки (см. раздел «Передозировка»).

Самоубийство / суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, причинения себе вреда, самоубийства (суицидальные действия и проявления). Этот риск сохраняется, пока не наступит существенная ремиссия. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения, состояние пациентов следует тщательно контролировать до его улучшения. Общий клинический опыт показывает, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах улучшения. Другие психические расстройства, при которых применяют венлафаксин, также могут быть связаны с ростом риска суицидальных действий. Кроме того, эти расстройства могут сопровождаться большим депрессивным состоянием. При лечении пациентов с большим депрессивным состоянием следует соблюдать те же меры безопасности, что и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными явлениями в анамнезе или со значительной степенью суицидальных мыслей до начала лечения имеют более высокий риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований метаанализ антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение за пациентами, в том числе за лицами с высоким риском суицидальных мыслей, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и после изменений в дозировке. Пациентов и лиц, которые за ними ухаживают, следует предупредить о необходимости контроля для выявления любых клинических ухудшений, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

Дети

Следует воздерживаться от применения препарата при лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. В рамках клинических исследований суицидальное поведение (попытка самоубийства и суицидальные мысли), а также враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались среди детей и подростков, получавших лечение антидепрессантами, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Если, основываясь на клинической необходимости, назначена терапия, за пациентом необходимо тщательно наблюдать на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, не хватает долгосрочных данных о росте, взрослении и когнитивном и поведенческом развитии детей и подростков.

Серотониновый синдром

Во время лечения венлафаксином существует риск возникновения серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния, особенно при одновременном применении других препаратов, влияющих на серотонинергическую систему нейромедиаторов (включая триптаны, ИОЗСС, ИОЗСНА, трициклические антидепрессанты, амфетамины, литий, сибутрамин, зверобой (Hypericum perforatum), опиоиды [например, бупренорфин, фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин]), с лекарственными средствами, ухудшающими метаболизм серотонина (такими как ингибитор МАО, например метиленовый синий), с прекурсорами серотонина (например, добавки триптофана) или с антипсихотиками или другими антагонистами дофамина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Противопоказания»). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кому), вегетативную неустойчивость (например, тахикардию, лабильное артериальное давление, гипертермию), нервно-мышечные нарушения (например, гипperreфлексию, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошноту, рвоту, диарею). Серотониновый синдром в своей самой тяжелой форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, мышечную ригидность, вегетативную неустойчивость с возможными быстрыми отклонениями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния. Если одновременное лечение венлафаксином и другими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обосновано, состояние пациента следует тщательно контролировать, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Одновременное применение венлафаксина с прекурсорами серотонина (такими как добавки триптофана) не рекомендуется.

Узкоугольная глаукома

Венлафаксин может вызывать мидриаз. Поэтому рекомендуется внимательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным внутриглазным давлением или пациентов с риском острой узкоугольной глаукомы (закрытоугольной глаукомы).

Артериальное давление

У некоторых пациентов отмечалось повышенное артериальное давление при увеличении дозы венлафаксина. В некоторых случаях при пострегистрационном применении наблюдалось сильное повышение артериального давления, требовавшее неотложного лечения. Перед началом применения венлафаксина необходимо проверять артериальное давление и тщательно контролировать имеющуюся артериальную гипертензию. Артериальное давление следует периодически проверять после начала лечения и при повышении дозы. Следует с осторожностью назначать венлафаксин пациентам, основные заболевания которых могут ухудшиться в результате повышения артериального давления, например пациентам с нарушениями функции сердца.

Частота сердечных сокращений

Известны случаи повышения частоты сердечных сокращений, особенно при применении высоких доз венлафаксина. Следует проявлять осторожность при применении венлафаксина пациентам, основные заболевания которых могут ухудшиться в результате повышения частоты сердечных сокращений.

Болезни сердца и риск развития аритмии

Исследования влияния венлафаксина на пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или имеющих нестабильные сердечно-сосудистые заболевания, до сих пор не проводились. Поэтому такие пациенты должны получать венлафаксин с осторожностью. При пострегистрационном применении венлафаксина поступали сообщения о случаях пролонгации интервала QT, желудочковой тахикардии типа «пируэт», желудочковой тахикардии и летальных аритмий, в том числе при передозировке или у пациентов с другими факторами риска пролонгации интервала QT/желудочковой тахикардии типа «пируэт». В начале лечения венлафаксином необходимо учитывать соотношение риска и пользы у пациентов с высокой степенью риска серьезных сердечных аритмий или пролонгации интервала QT (см. раздел «Фармакодинамика»).

Судороги

Лечение венлафаксином может вызывать судороги, поэтому его следует с осторожностью назначать больным с припадками в анамнезе и тщательно контролировать их состояние. Лечение следует прекратить при возникновении судорог.

Гипонатриемия

В период лечения венлафаксином наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома недостаточной элиминации антидиуретического гормона, обычно у пациентов со снижением объема циркулирующей крови или у дегидратированных пациентов. Пациенты пожилого возраста, пациенты, получающие диуретики, и пациенты со сниженным по другим причинам объемом крови относятся к группе повышенного риска развития этого осложнения.

Аномальное кровотечение

Лекарственные средства, снижающие обратный захват серотонина, могут привести к снижению тромбоцитарной функции. Кровотечения, связанные с применением ИОЗСС и ИОЗСНА, варьируются от экхимозов, гематом, эпистаксисов и петехий до желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть повышен у пациентов, принимающих венлафаксин. Как и другие ИОЗСС, венлафаксин следует с осторожностью применять пациентам, склонным к кровотечениям, включая пациентов, принимающих антикоагулянты и ингибиторы тромбоцитов. ИОЗСС/ИОЗСНА повышают риск послеродового кровотечения (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»).

Уровень холестерина в сыворотке крови

Клинически значимое повышение уровня сывороточного холестерина было зарегистрировано у 5,3 % пациентов, принимавших венлафаксин, и у 0,0 % пациентов, принимавших плацебо, в течение 3 месяцев в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. При длительном лечении следует измерять уровень холестерина в сыворотке крови.

Одновременное применение с препаратами для снижения массы тела

Эффективность и безопасность применения венлафаксина в сочетании с препаратами для снижения массы тела, включая фентермин, не определялись. Любое сопутствующее назначение венлафаксина с препаратами, снижающими массу тела, не рекомендуется. Назначение монотерапии венлафаксином или его сочетание с другими препаратами для снижения массы тела не показано.

Мания/гипомания

Мания/гипомания может возникать у небольшой части пациентов с расстройствами настроения, получавших антидепрессанты, включая венлафаксин. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью применять пациентам с биполярным расстройством в анамнезе или в семейном анамнезе.

Агрессия

Агрессия может возникать у небольшого количества пациентов, получавших антидепрессанты, включая венлафаксин, особенно в начале, после изменения дозы и прекращения лечения. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин необходимо с осторожностью применять пациентам, у которых ранее наблюдалось агрессивное поведение.

Прекращение лечения

Известно, что после приема антидепрессантов возникают эффекты отмены, иногда они могут быть длительными и тяжелыми. Суицид / суицидальные мысли и агрессия наблюдались у пациентов во время изменения режима дозирования венлафаксина, в том числе при прекращении лечения. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами во время снижения дозы или во время прекращения лечения (см. выше подраздел «Самоубийство / суицидальные мысли или клиническое ухудшение»). Симптомы отмены после прекращения применения препарата возникают часто, особенно при внезапной отмене (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических испытаний побочные реакции после прекращения лечения (во время и после постепенного снижения дозы) проявлялись примерно у 31 % пациентов, получавших венлафаксин, и у 17 % пациентов, получавших плацебо. Риск синдрома отмены зависит от нескольких факторов, включая длительность и дозировку во время лечения, а также темп снижения дозы. Головокружение, сенсорные нарушения (в том числе парестезии), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), возбуждение или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль, нарушения зрения и гипертония — это наиболее распространенные реакции. Обычно эти симптомы легкие и умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они возникают обычно в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но пациенты, которые непреднамеренно пропустили дозу, очень редко сообщали о таких симптомах. Эти симптомы самоограничиваются и обычно возникают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2-3 месяцев или более). Поэтому при прекращении лечения дозу венлафаксина рекомендуется постепенно снижать в течение нескольких недель или месяцев, согласно потребностям пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). У некоторых пациентов прекращение лечения может длиться месяцы или дольше.

Акатизия / психомоторное возбуждение

Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью двигаться, часто сопровождающейся невозможностью спокойно сидеть или стоять на месте. Это чаще всего происходит в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы для пациентов, у которых проявляются эти симптомы, может быть вредным для здоровья.

Эректильная дисфункция

Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСНА) могут вызывать симптомы эректильной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной эректильной дисфункции, когда симптомы продолжались, несмотря на прекращение ИОЗСНА.

Сухость во рту

Существуют сообщения о сухости во рту у 10 % пациентов при применении венлафаксина, что повышает риск кариеса, поэтому пациентам следует тщательнее заботиться о гигиене зубов.

Диабет

У пациентов, больных диабетом, получавших ИОЗСС или венлафаксин, может ухудшиться гликемический контроль, что потребует коррекции инсулина и/или применения перорального антидиабетического средства.

Лабораторные показатели

Сообщалось о ложноположительной реакции иммуноанализа мочи на фенциклидин (ФЦ/PCP) и амфетамин у пациентов, принимавших венлафаксин. Это объясняется недостаточной специфичностью скрининговых тестов. Ложноположительные результаты могут проявляться в течение нескольких дней после прекращения лечения венлафаксином. С помощью подтверждающих анализов, таких как газовая хроматография/масс-спектрометрия, можно отличить венлафаксин от фенциклидина и амфетамина.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит сахарозу, поэтому его не следует применять пациентам с нарушениями переносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью сахарозы-изомальтазы.

Беременность

Нет клинических данных о применении венлафаксина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Венлафаксин можно применять беременным, если ожидаемая польза превышает любые возможные риски.

Данные наблюдений указывают на повышенный риск (почти в 2 раза) послеродового кровотечения после применения ИОЗСН/ИОЗСиН в течение месяца до родов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При применении венлафаксина, как и других ИОЗСН/ИОЗСиН, до (незадолго до) рождения ребенка симптомы отмены лечения могут появляться у новорожденных. У некоторых новорожденных, подвергавшихся воздействию венлафаксина в конце третьего триместра, возникали осложнения, требовавшие кормления через зонд, респираторной поддержки или длительной госпитализации. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение ИОЗСН во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Хотя нет исследований по ПЛГН при терапии ИОЗСиН, данный потенциальный риск не исключен при применении венлафаксина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Если мать применяла ИОЗСН/ИОЗСиН на поздних сроках беременности, у новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: раздражительность, тремор, гипотония, постоянный плач и трудности при сосании или сне. Эти симптомы могут быть вызваны серотонинергическими эффектами или отмеченными симптомами. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются сразу или в течение 24 часов после родов.

Период грудного вскармливания

Венлафаксин и его активный метаболит, ОДВ, проникают в грудное молоко. При пострегистрационном применении венлафаксина в период грудного вскармливания зафиксированы случаи плача, раздражительности и плохого сна у младенцев. Симптомы, возникающие при прекращении применения венлафаксина, также возникают после прекращения грудного вскармливания. Данный риск для ребенка исключить нельзя. Решение о продолжении или прекращении грудного вскармливания и/или терапии венлафаксином следует принимать, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии венлафаксином для женщины.

Фертильность

Исследование на крысах, в котором как самки, так и самцы принимали ОДВ, показало снижение фертильности. Частота таких случаев у людей неизвестна.

Любое психоактивное лекарственное средство может ухудшить рассудительность, мышление и моторику. Поэтому пациентов, принимающих венлафаксин, следует предупреждать об этом воздействии при управлении автотранспортом или другими опасными механизмами.

Лечение больших депрессивных эпизодов Рекомендуемая начальная доза венлафаксина пролонгированного действия составляет 75 мг 1 один раз в сутки. Пациентам, которым для достижения клинического улучшения требуются более высокие по сравнению с начальной (75 мг в сутки) дозы, можно увеличить дозу до максимальной – 375 мг в сутки. Увеличение дозы следует проводить с интервалом в 2 недели или более. Если это клинически оправдано проявлениями симптомов, увеличение дозы можно проводить чаще, но не менее чем через 4 дней. Из-за риска возникновения дозозависимых нежелательных явлений дозу следует увеличивать только после клинической оценки (см. раздел «Особенности применения»). Следует поддерживать минимальную эффективную дозу. Пациентов необходимо лечить в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Терапию следует регулярно пересматривать в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Более длительное лечение также может быть уместным для предотвращения рецидива больших депрессивных эпизодов (БДЭ). В большинстве случаев рекомендуемая доза для предотвращения рецидива БДЭ такая же, как и при текущем эпизоде. Антидепрессивные лекарственные средства необходимо применять не менее 6 месяцев после ремиссии. Генерализованные тревожные расстройства Рекомендуемая начальная доза венлафаксина пролонгированного действия составляет 75 мг 1 один раз в сутки. Пациентам, которым для достижения клинического улучшения требуются более высокие дозы по сравнению с начальной (75 мг в сутки), можно увеличить дозу до максимальной – 225 мг в сутки. Увеличение дозы следует проводить с интервалом в 2 недели или более. Из-за риска возникновения дозозависимых нежелательных явлений дозу следует увеличивать только после клинической оценки (см. раздел «Особенности применения»). Следует поддерживать минимальную эффективную дозу. Пациентов необходимо лечить в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Терапию следует регулярно пересматривать в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Социальные тревожные расстройства Рекомендуемая начальная доза венлафаксина пролонгированного действия составляет 75 мг 1 один раз в сутки. Нет доказательств того, что более высокие дозы будут более эффективными. Однако отдельным пациентам, не реагирующим на начальную дозу (75 мг в сутки), можно увеличить дозу до максимальной – 225 мг в сутки. Увеличение дозы следует проводить с интервалом в 2 недели или более. Из-за риска возникновения дозозависимых нежелательных явлений дозу следует увеличивать только после клинической оценки (см. раздел «Особенности применения»). Следует поддерживать минимальную эффективную дозу. Пациентов следует лечить в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Терапию следует регулярно пересматривать в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Паническая атака Рекомендуемая начальная доза венлафаксина пролонгированного действия составляет 37,5 мг 1 один раз в сутки в течение 7 дней. Затем дозу следует увеличить до 75 мг 1 один раз в сутки. Пациентам, которым для достижения клинического улучшения требуются более высокие дозы по сравнению с начальной (75 мг в сутки), дозу можно увеличить до максимальной – 225 мг в сутки. Увеличение дозы следует проводить с интервалом в 2 недели или более. Из-за риска возникновения дозозависимых нежелательных явлений увеличивать дозу следует только после клинической оценки (см. раздел «Особенности применения»). Следует поддерживать минимальную эффективную дозу. Пациентов необходимо лечить в течение достаточного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или дольше. Терапию следует регулярно пересматривать в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Пожилые люди Пожилым людям снижать дозу препарата исключительно из-за возраста пациента не следует. Однако лечение людей пожилого возраста необходимо проводить осторожно (например, из-за возможности нарушения функции почек, возможности изменения чувствительности и сродства нейромедиаторов, что происходит со старением). Всегда следует применять наименьшую эффективную дозу, при необходимости увеличения дозы тщательно контролировать состояние пациентов. Нарушения функций печени У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует учитывать снижение дозы на 50 %. Однако вследствие индивидуальной изменчивости клиренса назначать необходимую дозу следует индивидуально. Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность, также следует учитывать снижение дозы более чем на 50 %. При лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потенциальную пользу следует оценивать по сравнению с риском. Нарушения функции почек Несмотря на то, что для пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до 70 мл/минуту не требуется менять дозу, рекомендуется быть осторожными. Для пациентов, нуждающихся в гемодиализе, и для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин) дозу следует снизить на 50 %. Вследствие индивидуальной вариабельности клиренса таким пациентам назначать необходимую дозу следует индивидуально. Симптомы абстиненции, наблюдаемые при прекращении приема венлафаксина Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении лечения венлафаксином дозу следует уменьшать постепенно в течение не менее чем от 1 до 2 недель, чтобы снизить риск возникновения реакции отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Время, необходимое для постепенного прекращения лечения, и степень уменьшения дозы зависят от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента. У некоторых пациентов прекращение лечения может происходить очень постепенно в течение нескольких месяцев или дольше. Если после уменьшения дозы или прекращения лечения возникают нестерпимые симптомы, следует рассмотреть возобновление ранее установленной дозы. Впоследствии врач может продолжать уменьшать дозу, но более постепенно. Способ введения Капсулу принимать во время еды, глотая целиком и запивая водой. Капсулу не следует раскрывать, раздавливать, разжевывать, класть в воду. Принимать 1 раз в сутки приблизительно в одно и то же время, утром или вечером. Пациенты, применяющие таблетки с немедленным высвобождением венлафаксина, могут переходить на венлафаксин, капсулы с пролонгированным высвобождением, с ближайшими эквивалентными суточными дозами. Например, венлафаксин, таблетки немедленного высвобождения, 37,5 мг 2 раза в сутки может быть заменен на венлафаксин, капсулы с пролонгированным высвобождением, 75 мг 1 раз в сутки. Необходимы индивидуальные дозировки. Венлафаксин, капсулы с пролонгированным высвобождением, содержат сфероиды, которые медленно высвобождают действующее вещество в желудочно-кишечный тракт. Нерастворимая часть этих сфероидов выводится и может наблюдаться в фекалиях.

Венлафаксин не рекомендован детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Контролируемые клинические исследования у детей и подростков с большим депрессивным расстройством не продемонстрировали эффективности и не подтверждают применение венлафаксина у этих пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Симптомы Существует послерегистрационный опыт передозировки венлафаксином преимущественно в сочетании с алкоголем и/или другими лекарственными средствами, включая случаи с летальным исходом. Чаще всего при передозировке отмечали тахикардию, изменения уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвоту. Другие сообщения включают изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS) (см. раздел «Фармакодинамика»), желудочковую тахикардию, брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, головокружение и летальные случаи. Симптомы тяжелого отравления могут возникнуть у взрослых после приема примерно 3 граммов венлафаксина. Опубликованные ретроспективные исследования отмечают, что передозировка венлафаксином может быть связана с повышенным риском летальных случаев по сравнению с тем, что наблюдается среди препаратов ИОЗСС, но ниже показателей у трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что среди пациентов, для лечения которых применяли венлафаксин, чаще имеются факторы риска самоубийства, чем среди тех, кого лечат с помощью ИОЗСС. Повышенный риск летальных исходов может быть связан с токсичностью венлафаксина при передозировке, в отличие от некоторых характеристик пациентов, принимающих венлафаксин, но степень его не выяснена. Венлафаксин следует назначать в наименьшей дозе при надлежащем контроле за состоянием пациента с целью снижения риска передозировки. Лечение Тяжелое отравление может требовать комплексного неотложного лечения и наблюдения. Поэтому в случае подозрения на передозировку венлафаксина немедленно следует обратиться к врачу-токсикологу. Рекомендованы общие меры симптоматической и поддерживающей терапии, а также тщательное наблюдение и контроль ритма сердца и других жизненно важных функций. При риске аспирации вызывать рвоту не рекомендуется. Промывание желудка показано при условии проведения вскоре после приема или при наличии соответствующих симптомов. Применение активированного угля может также ограничить абсорбцию активного вещества. Эффективность форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии и обменного переливания крови маловероятна. Специфические антидоты венлафаксина неизвестны.

Резюме профиля безопасности Нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях как очень часто (> 1/10): тошнота, сухость во рту, головная боль и повышенная потливость (включая ночную). Нежелательные реакции распределены по системе органов, частоте и уменьшению серьезности в каждой категории частот. Частоты определяются как: очень часто ( ³ 1/10); часто ( ³ 1/100, < 1/10); нечасто ( ³ 1/1000, < 1/100); редко ( ³ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно подсчитать по имеющимся данным). Система органов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно Со стороны системы крови и лимфатической системы Агранулоцитоз*, апластическая анемия*, панцитопения*, нейтропения* Тромбоцитопения* Со стороны иммунной системы Анафилактическая реакция* Со стороны эндокринной системы Неадекватная секреция антидиуретического гормона* Повышенный уровень пролактина в крови* Нарушения метаболизма и расстройства питания Снижение аппетита Гипонатриемия* Психические расстройства Бессонница Спутанность сознания*, деперсонализация*, аномальные сновидения, нервозность, снижение либидо, возбуждение*, аноргазмия Мания, гипомания, галлюцинации, дереализация, аномальный оргазм, бруксизм*, апатия Бред* Суицидальные мысли и суицидальное поведение 1, агрессия 2 Со стороны нервной системы Головная боль*, 3, головокружение, вялость Акатизия*, тремор, парестезия, дисгевзия Синкопе, миоклонус, нарушение баланса*, нарушение координации*, дискинезия* ЗНС*, серотониновый синдром*, судороги, дистония* Поздняя дискинезия* Со стороны органов зрения Нарушения зрения, нарушение аккомодации, включая размытость зрения, мидриаз Закрытоугольная глаукома* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Звон в ушах* Вертиго Со стороны сердца Тахикардия, ускоренное сердцебиение* Желудочковая тахикардия типа «пируэт»*, желудочковая тахикардия*, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT на электрокардиограмме* Стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия такоцубо)* Со стороны сосудистой системы Артериальная гипертензия, приливы Ортостатическая гипотензия, гипотензия* Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Одышка*, зевота Интерстициальная болезнь легких*, легочная эозинофилия* Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, сухость во рту, запор Диарея*, рвота Желудочно-кишечное кровотечение* Панкреатит* Со стороны гепатобилиарной системы Аномальная печеночная проба* Гепатит* Со стороны кожи и подкожной клетчатки Гипергидроз* (включая ночную потливость)* Сыпь, зуд* Крапивница*, алопеция*, экхимоз, ангионевротический отек*, реакция фоточувствительности Синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Гипертонус Рабдомиолиз* Со стороны мочевыделительной системы Недержание мочи, задержка мочи, полакиурия* Недержание мочи Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Menorrhagia*, метроррагия*, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции Послеродовое кровотечение 4 Общие реакции и нарушения в месте введения Утомляемость, астения, озноб* Кровотечение слизистой оболочки* Лабораторные показатели Увеличение массы тела, уменьшение массы тела, повышение уровня холестерина в крови Удлинение времени кровотечения* *Пострегистрационный опыт. 1 ) Известно о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии венлафаксином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). 2 ) См. раздел «Особенности применения» 3 ) В объединенных клинических испытаниях частота головной боли 30,3 % с венлафаксином по сравнению с 31 % в группе плацебо. 4 ) Были сообщения относительно терапевтического класса ИОЗСС/ИОЗСН (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Прекращение лечения Прекращение применения венлафаксина (особенно внезапное) часто приводит к симптомам абстиненции. Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), возбуждение или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головокружение, головная боль и гриппоподобный синдром – это наиболее распространенные реакции. Обычно симптомы имели легкий характер и исчезали без лечения, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или продолжительными. Поэтому, если в лечении венлафаксином больше нет необходимости, рекомендуется прекращение приема препарата путем постепенного снижения дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Дети В целом профиль нежелательных реакций венлафаксина (в плацебо-контролируемых клинических исследованиях) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) был подобен наблюдавшемуся у взрослых. Как и у взрослых, наблюдали снижение аппетита, снижение массы тела, повышение артериального давления и повышение уровня холестерина в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях детей наблюдали симптом суицидальной мысли. Сообщали о враждебности и, особенно при большом депрессивном расстройстве, самоповреждении. В частности, у пациентов данной группы наблюдали следующие нежелательные реакции: боль в животе, возбуждение, диспепсию, экхимоз, носовое кровотечение и миалгию. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 капсул в блистере; по 1 или по 2, или по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.