Алувіа 200 мг/50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛУВИА ® (ALUVIA ® )

Таблетки 200 мг/50 мг: действующие вещества: 1 таблетка содержит лопинавира 200 мг и ритонавира 50 мг; вспомогательные вещества: повидон, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилцеллюлоза, тальк, макрогол, железа оксид красный (Е172), полисорбат. Таблетки 100 мг/25 мг: действующие вещества: 1 таблетка содержит лопинавира 100 мг и ритонавира 25 мг; вспомогательные вещества: повидон, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, железа оксид красный (Е172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства. Алувия ® 200 мг/50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, овальной формы, с тиснением с одной стороны таблетки «АL». Алувия ® 100 мг/25 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, овальной формы, с тиснением с одной стороны таблетки «АС».

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R10.

Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – предотвращает расщепление gag pol полипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса. Ритонавир – это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазе и низкую ингибирующую активность против человеческих аспартилпротеаз. Антивирусная активность in vitro. Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в острозаражённых лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC 50) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составила 19 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя EC 50 лопинавира против ВИЧ-1 IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC 50 лопинавира составляла 6,5 нМ против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1. Резистентность. В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 пассировали в условиях in vitro только с лопинавиром и с лопинавиром плюс ритонавир с показателями концентрации, отражающими интервал плазменных концентраций, наблюдаемых при терапии лопинавиром/ритонавиром. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных в этих пассажах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не оказывает измеримого влияния на селекцию лопинавир-резистентных вирусов. В целом, характеристика in vitro фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеаз позволяет предположить, что сниженная чувствительность к лопинавиру тесно коррелирует со сниженной чувствительностью к ритонавиру и индинавиру, но с пониженной чувствительностью к амprenавиру, сахинавиру и нелфинавиру такой тесной корреляции нет. Перекрёстная резистентность. Определяли активность других ингибиторов протеаз против изолятов, выявлявших прирост резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеаз: Наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протеаз было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеаз, продемонстрировавших увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трёх исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем EC 50 лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9-63 раз выше, чем EC 50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрёстную резистентность (если такая перекрёстная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрёстную резистентность к индинавиру, сахинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности амprenавира со средним увеличением EC 50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7-8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением EC 50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9-1,8 раз по сравнению с EC 50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. Генотипические корреляты сниженной фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, появившихся под действием других ингибиторов протеаз. Оценивалась антивирусная активность лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предварительное лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз, количество РНК ВИЧ составляло более 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавиру обусловливали следующие мутации в протеазе ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Изменения на электрокардиограмме. Интервал QTcF был оценён в рандомизированном перекрёстном плацебо-контролируемом исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев, с 10 измерениями через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95 % верхнего доверительного интервала) разница от плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг два раза в сутки и сверхтерапевтической дозы 800/200 мг два раза в сутки для лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS с 6 мсек до 9,5 мсек, индуцируемое высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в сутки), способствует пролongации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением примерно в 1,5 и 3 раз выше, чем наблюдавшиеся при постоянной рекомендуемой дозе лопинавира/ритонавира (один или два раза в сутки). При этом не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мсек по сравнению с исходным или увеличения интервала QTcF, превышавшего потенциально клинически значимый порог 500 мсек. Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от исходного уровня для интервала PR располагались от 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек, и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась.

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира и, таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, наблюдаемой после введения ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС 50 лопинавира примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность препарата Алувиа ® обусловлена наличием лопинавира.

Всасывание. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 2 недель без ограничения в пище приводило к Cmax лопинавира в плазме крови 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 часа после введения. Средняя концентрация при равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг ч/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении. Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в форме таблеток после приема жирной пищи (872 ккал, 56% из них – из жиров) и натощак. Значимых изменений в величинах Cmax и AUCinf отмечено не было. Поэтому лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно применять независимо от приема пищи. Кроме того, отмечалась меньшая вариабельность фармакокинетических параметров от приема пищи по сравнению с лекарственным средством Алувиа ® в форме мягких капсул.

Распределение. При равновесном состоянии примерно 98-99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-гликопротеином, так и с альбумином, однако сродство лопинавира к альфа-1-гликопротеину больше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки связывание лопинавира с белками при равновесном состоянии остается постоянным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация. Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнским веществом. У человека идентифицировано не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед следующим дозированием снижается, стабилизация концентрации достигается примерно от 10 дней до 2 недель.

Выведение. После введения 14С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % 14С-лопинавира от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводилось менее 3% лопинавира от введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем составляет 5-6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6-7 л/ч.

Применение один раз в сутки: фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира 1 раз в сутки изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения антиретровирусными средствами. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг при режиме дозирования 1 раз в сутки. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель без ограничения в пище (n=16) приводило к средней Cmax лопинавира 14,8 ± 3,5 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 6 часов после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Среднее значение AUC в течение 24 часов составляло 206,5 ± 89,7 мкг·ч/мл. По сравнению со схемой применения два раза в сутки, схема применения препарата один раз в сутки ассоциируется со снижением значений Cmin / Cthrough примерно на 50%.

Клинические характеристики.

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому неактивному компоненту препарата. · Тяжелое нарушение функции печени. · Алувиа ® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от активности CYP3A и повышение концентрации которых в плазме крови может вызвать появление серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К перечню таких лекарственных средств относятся: Увеличение уровней сопутствующих лекарственных средств: Антагонист альфа 1 -адренорецепторов. Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии. Антиангинальные средства. Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям. Антиаритмические средства. Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, как следствие, повышение риска аритмий или других серьезных нежелательных реакций. Антибиотики. Фусидовая кислота. Повышается концентрация фусидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фусидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях. Противоопухолевые средства. Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги. Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить возникновение серьезных и/или угрожающих жизни реакций. Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Венетоклакс). Противоподагрические средства. Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени. Антигистаминные средства. Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами. Антипсихотические/нейролептические средства. Лурасидон. Повышается концентрация лурасидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям. Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом. Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме. Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано. Алкалоиды спорыньи. Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию. Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом. Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С. Элбасвир/гразопревир. Повышается риск увеличения уровня АЛТ. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Ловастатин, симвастатин. Повышается концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов. Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5). Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови. Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышает концентрацию силденафила в плазме крови. Поэтому повышенный риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе. Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови. Седативные/снотворные средства. Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. раздел: «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Бета2-адреномиметики (длительного действия). Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с торможением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию. Снижение уровня лекарственного средства лопинавир/ритонавир: Препараты растительного происхождения. Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира.

Алувиа ® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличенным плазменным концентрациям других лекарственных средств, что может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Алувиа ® не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, которые применяются в клинических условиях. Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует свой собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе Противопоказания. Известные и теоретические взаимодействия с избранными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в нижеприведенной таблице. Если не указано иное, исследования, упомянутые ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (то есть 400/100 мг дважды в сутки). Антиретровирусные препараты. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не меняется при одновременном применении лопинавира/ритонавира и ставудина или ламивудина. Коррекция дозы не требуется. Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавир/ритонавир необходимо принимать натощак. Зидовудин и абакавир. Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна. Тенофовир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к повышению уровня тенофовира на 32 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, однако высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек. Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите и редко о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренц. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20 % при совместном применении лопинавира/ритонавира (500/125 мг 2 раза в сутки) с эфавиренцем (600 мг 1 раз в сутки). Доза таблеток лопинавира/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом эфавиренц. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с эфавиренцем. Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27 % при совместном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом невирапин. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином. Етравирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и етравирина может снижать концентрацию етравирина в плазме крови на 35 %, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется. Рилпивирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может повышать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52 %, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется. Делавирдин. Делавирдин может повышать плазменную концентрацию лопинавира. Антагонист CCR5-рецепторов. Маравирок. Одновременное применение маравирока и лопинавира/ритонавира увеличивает уровни маравирока в плазме крови на 295%. Доза маравирока должна быть уменьшена до 150 мг 2 раза в сутки при сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки. Ингибиторы интегразы. Ралтегравир. Клинические исследования показали, нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не требуется. Сопутствующее применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ. В соответствии с действующими протоколами лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется. Амprenавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации амprenавира (амprenавир 750 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира и амprenавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с амprenавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с амprenавиром. Фосампренавир. Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавир/ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) обуславливает значительное снижение концентраций амprenавира. Сопутствующее применение увеличенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки) у пациентов, имеющих опыт применения ингибиторов протеазы, приводило к большей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышений уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности, при сравнении со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с препаратом амprenавир. Индинавир. При одновременном приёме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира/ритонавира отсутствуют изменения площади под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приёмом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Надлежащие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливались. Саквинавир. При сопутствующем применении саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется. Типранавир/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется, поскольку снижается концентрация лопинавира в плазме крови на 55%. Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с нелфинавиром, особенно пациентам с продолжительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром. Ритонавир. При одновременном приёме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром AUC и Cmin лопинавира увеличивались на 33 % и 64 % соответственно. Средства, снижающие кислотность желудка. Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Антагонисты альфа1-адренорецепторов. Альфузозин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и альфузозина противопоказано, ввиду возможного увеличения связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию. Анальгетики. Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седацию. Антиангинальные средства. Ранолазин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение лопинавира/ритонавира с ранолазином противопоказано. Антиаритмические препараты. Амиодарон, дронедарон. Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций. Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с угнетением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может со временем уменьшаться по мере роста индукции P-гликопротеина. При совместном применении лопинавира/ритонавира и дигоксина следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир/ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острое ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин будет существенно повышать уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина. Бепридил, лидокаин при системном применении и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственных средств. Антибиотики. Кларитромицин. Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина одновременно с лопинавиром/ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек. Антинеопластические средства. Абемациклиб. Концентрация абемациклиба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира/ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом. Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и апалутамида противопоказано. Афатиниб. Ожидается увеличение AUC концентрации афатиниба в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Связано с подавлением BCRP (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и острым подавлением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению афатиниба. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб. Цеританиб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении цеританиба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению цеританиба. Для наблюдения за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб. Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин). При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует проводить тщательное наблюдение на предмет переносимости этих противоопухолевых средств. Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала. Ибрутиниб. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира/ритонавира. Если польза от одновременного применения превысит риск, дозу ибрутиниба необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента на предмет появления признаков токсичности. Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира/ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность. Венетоклакс. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать показатели экспозиции венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет проявлений любой токсичности, связанной с венетоклаксом. Для получения рекомендаций по дозированию венетоклакса, нилотиниба и дазатиниба обратитесь к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Антикоагулянты. Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром может изменять концентрации в связи с индуцированием CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МНО (международным нормализованным отношением). Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром. Дабигатрана этексилат, Эдоксабан. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в связи с ингибированием P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении лекарственного средства Алувиа® и прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК), которые транспортируются P-гликопротеином, но не метаболизируются CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга и/или уменьшения дозы ПОАК. Вор аксапар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153% в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение воракспара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Противоэпилептические препараты. Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индуцированием CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индуцированием CYP3A фенитоином. Следует соблюдать осторожность при назначении фенитоина в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром необходимо следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоин возможно предусмотреть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с препаратом фенитоин. Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала нужно мониторировать при одновременном приеме препарата с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предусмотреть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом. Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50%, в связи с индукцией глюкуронизации ламотриджина. За пациентами нужно вести пристальное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавира/ритонавира во время приема поддерживающей дозы ламотриджина: может понадобиться повышение дозы ламотриджина, когда добавляется лопинавир/ритонавир, или снижение дозы ламотриджина, когда прием лопинавира/ритонавира прекращается. Поэтому следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала совместного применения лопинавира/ритонавира и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин, не должно возникнуть необходимости в корректировке рекомендуемой схемы увеличения дозы ламотриджина. Антидепрессанты и анксиолитики. Тразодон. Одновременное однократное применение ритонавира (200 мг раза в сутки) и трazodона приводило к увеличению концентрации трazodона в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения трazodона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции трazodона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью, и необходимо рассмотреть возможность снижения дозы трazodона. Противогрибковые средства. Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются. Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащегося в лекарственном средстве Алувиа®, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола пациентом. Средства для лечения подагры. Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при применении вместе с лопинавиром/ритонавиром в связи с подавлением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендована терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению колхицина. Антигистаминные лекарственные средства. Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку возможен риск появления серьёзной аритмии. Антибактериальные средства. Фузидовая кислота. Концентрация фузидовой кислоты может увеличиваться в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, особенно рабдомиолизом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, рекомендуется пристально наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц. Противотуберкулёзные препараты. Бедаквилин. При одновременном применении бедаквилина 400 мг однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквилина в плазме крови (AUC) увеличивалась на 22% за счёт подавления CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только в случае, когда польза от одновременного применения будет превышать риск. Рекомендуется более часто проводить мониторинг электрокардиограмм и мониторинг уровня трансаминаз. Деламанид. При одновременном применении деламанида (100 мг два раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в сутки) концентрация деламанида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 и 30% соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром является необходимым, рекомендовано проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом. Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней C max и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, не переносящим дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальной AUC рифабутина, приводя, таким образом, к риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективного лечения. Корректировать дозу лопинавира/ритонавира не требуется. Рифампицин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется, так как может наблюдаться существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индукцией CYP3A рифампицином. Коррекция дозы лопинавира/ритонавира до 400 мг/400 мг (то есть лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) два раза в сутки позволила устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ/АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать невозможно, увеличенные до 400 мг/400 мг два раза в сутки дозы лопинавира/ритонавира могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира/ритонавира необходимо повышать постепенно только после начала приема рифампицина. Антипсихотические средства. Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано. Пимозид. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций. Кветиапин. В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином. Бензодиазепины. Мидазолам. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, принимаемым перорально, или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопинавира/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения, применение такой комбинации должно осуществляться в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, обеспечивающем возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама, особенно при назначении более одной дозы мидазолама. Бета 2-адреномиметики (длительного действия). Салметерол. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Блокаторы кальциевых каналов. Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с ингибированием CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Кортикостероиды. Дексаметазон. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг противовирусного эффекта. Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86%. Большее влияние ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерным и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем CYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Таким образом, одновременное применение лопинавира/ритонавира и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не перевешивает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Нужно рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, не являющиеся субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, при отмене глюкокортикоидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы. Ингибиторы фосфодиэстеразы. Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее применение аванафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Тадалафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Силденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа. Варденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона. Елаголикс. Одновременное применение елаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию елаголикса вследствие ингибирования OATP, CYP 3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении елаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, елаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства елаголикс относительно дозирования при применении с сильными CYP3A4-ингибиторами. Ингибиторы киназы (также см. Антинеобластические средства выше). Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения. Алкалоиды спорыньи. Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Концентрации в плазме могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой токсичности спорыньи, в том числе вазоспазму и ишемии. Средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Цизаприд. Концентрация цизаприда в плазме может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии. Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С. Элбасвир/гразопревир. Концентрации в плазме могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано. Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и лопинавира/ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с увеличением концентрации глекапревира в плазме крови. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира AUC увеличивается в 2,17 раза, Cmax — в 2,04 раза, Cmin — в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Ингибитор протеазы вируса гепатита С. Боцепревир. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раз в сутки) и лопинавира/ритонавира привело к снижению AUC боцепревира на 45% и AUC лопинавира на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и боцепревира. Симепревир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира может увеличивать концентрацию симепревира в плазме крови (AUC) в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира. Телапревир. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раз в сутки и лопинавира/ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54%, максимальная и минимальная концентрация в плазме крови снижаются на 53% и 52% соответственно, в то время как показатели концентрации лопинавира не меняются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телапревир. Препараты растительного происхождения. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеазы вследствие индукции CYP3A препаратами зверобоя, что, в свою очередь, может привести к уменьшению клинической эффективности и развитию резистентности к лопинавиру или к классу ингибиторов протеазы. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться коррекция дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного. Итак, можно безопасно начинать приём лопинавира/ритонавира через 2 недель после отмены зверобоя продырявленного. Иммуносупрессанты. Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный приём с лопинавиром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств. Гиполипидемические средства. Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром/ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ломитапидом противопоказано. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение C max и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира/ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует безоговорочная необходимость в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую возможную дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности. Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг один раз в сутки отмечалось увеличение C max и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться подавлением транспортных белков. При сопутствующем применении лопинавира/ритонавира и розувастатина нужно быть осторожными и рассмотреть возможность применения сниженных доз. Флувастатин или правастатин. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. Опиоиды. Бупренорфин. 16 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не требуется. Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови. Пероральные контрацептивы. Этинилэстрадиол. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например, пероральный контрацептив или пластырь), могут потребоваться дополнительные контрацептивные меры, поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться. Средства, помогающие избавиться от курения. Бупропион. У здоровых добровольцев AUC и C max бупропиона и его активного метаболита – гидроксибупропиона уменьшались приблизительно на 50 % при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом необходимо, оно должно проводиться под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию. Заместительная терапия гормонами щитовидной железы. Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения лопинавиром/ритонавиром. Сосудорасширяющие средства. Босентан. При одновременном применении босентана и лопинавира/ритонавира C max и AUC босентана увеличивались в 6 и 5 раз соответственно, а С min увеличивалась в 48 раз в начале совместного применения в связи с индукцией CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Плазменные концентрации лопинавира/ритонавира могут уменьшаться в связи с индукцией CYP3A4 бозентаном. Следует быть осторожными при назначении лопинавира/ритонавира с бозентаном. При одновременном применении этих препаратов необходимо контролировать эффективность терапии против ВИЧ, а также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет токсичности бозентана, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств. Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется. Противопаразитарные средства. Атоваквон. При одновременном приёме лопинавира/ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации атоваквона, поэтому может потребоваться повышение дозы атоваквона. Другие лекарственные средства. Исходя из известных метаболических профилей, клинически значимые взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом (у пациентов с нормальной функцией почек и печени) не ожидаются.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлены. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с хроническим гепатитом B или C, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В или С обратитесь к Инструкциям по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если имеются симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Сообщалось о повышении активности трансаминаз с одновременным повышением уровней билирубина или без него у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов или у пациентов, получавших постконтактную профилактику, уже на 7-й день после начала применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными. До начала применения лопинавира/ритонавира следует провести надлежащие лабораторные анализы и осуществлять пристальное наблюдение за пациентами во время лечения. Нарушение функции почек. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Гемофилия. Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших ингибиторы протеаз. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или начато снова, если оно было прервано. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости. Панкреатит. Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших лекарственное средство Алувиа®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может возрастать. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатита терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить. Синдром восстановления иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, которая обусловливает тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления и при необходимости назначать соответствующее лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (например, болезни Грейвса), которые возникали в условиях восстановления иммунитета, однако время их возникновения было различным, и они могли проявляться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза встречались чаще у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении. Удлинение интервала PR. Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир). Лопинавир/ритонавир необходимо применять с осторожностью таким пациентам. Вес и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение веса с определенным видом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой. Сахарный диабет/Гипергликемия. Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемию или обострение существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеаз. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие больные имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови. Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сочеталась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление дорсоцервикального жира (бычий горб). Механизм такого влияния полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения. Резистентность/перекрестная резистентность. Были выявлены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеаз. Эффективность применения лопинавира/ритонавира пациентам, ранее принимавшим ингибиторы протеаз в составе антиретровирусной терапии, исследуется. Повышение уровня липидов. Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к повышению, иногда значительному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими исходными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе. Применение у людей пожилого возраста. Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включают достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения разницы между ними и молодыми пациентами. В целом, необходимо быть осторожным при применении лопинавира/ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдается снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другого лекарственного взаимодействия. Применение в педиатрической практике. Для таких детей применяют лопинавир/ритонавир в форме раствора для приема внутрь. У ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14 дней до 12 лет профиль побочных реакций во время клинических исследований был таким же, как у взрослых пациентов. Оценка противовирусного действия лопинавира/ритонавира у детей до сих пор продолжается в клинических испытаниях. Лопинавир/ритонавир не должен применяться детям один раз в день. Прочее. Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира/ритонавира может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. Лекарственное средство Алувиа® не является лекарственным средством для окончательного излечения от ВИЧ-инфекции или СПИДа. У лиц, получающих лопинавир/ритонавир, все еще возможно развитие инфекций или других заболеваний, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом. Натрий. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. В целом, при принятии решения о назначении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорождённому, следует учитывать данные исследований на животных, а также данные клинической практики у беременных женщин, чтобы охарактеризовать безопасность для плода. Лопинавир/ритонавир был оценён более чем у 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин в первом триместре беременности. В пострегистрационном регистре «Antiretroviral Pregnancy Registry», основанном в 1989 году, не было сообщений о врождённых дефектах у детей, рождённых от более 1000 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространённость врождённых дефектов после приёма лопинавира в любом триместре сопоставима с распространённостью в общей популяции. Не было выявлено никаких типичных врождённых дефектов, имеющих общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей маловероятен. При наличии клинических показаний лопинавир может использоваться во время беременности.

Грудное вскармливание. Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли этот лекарственный препарат в молоко матери. Общая рекомендация заключается в том, что ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечались случаи возникновения тошноты, сонливости и головокружения.

Лопинавир/ритонавир должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. Таблетки следует глотать целыми, не разжевывать, не разламывать и не измельчать. Взрослые. 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки, независимо от приема пищи или 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки, независимо от приема пищи пациентам с менее чем тремя лопинавир-ассоциированными мутациями. Существует недостаточно данных для рекомендаций по применению препарата 1 раз в сутки у взрослых пациентов с тремя или более лопинавир-ассоциированными мутациями. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином. Сопутствующая терапия: Омепразол и ранитидин. Алувиа ® может применяться в комбинации с препаратами, снижающими кислотность желудка (омепразол и ранитидин), без коррекции дозы. Эфавиренц, невирапин, амprenавир или нелфинавир. Следует взвесить необходимость повышения дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг два раза в сутки (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавиренцем, невирапином, амprenавиром или нелфинавиром у пациентов, которые ранее получали лечение и у которых можно предполагать снижение чувствительности к лопинавиру (данные лечения в анамнезе или лабораторные данные). Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавиренцем, невирапином, амprenавиром или нелфинавиром. Дети от 2 лет Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки у детей. Детям с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ)* 1,4 м 2 или более применяют взрослую дозу 400/100 мг 2 раза в сутки. Рекомендованные дозы для детей с массой тела менее 40 кг или с ППТ от 0,5 до 1,4 м 2 и которые могут проглотить таблетку целиком, см. в таблице 1 и 2 ниже. Детям, которые не могут проглотить таблетки, применяют лопинавир/ритонавир (Калетра) в форме раствора для приема внутрь. Таблица 1 Дозирование лекарственного средства Алувиа ® в зависимости от массы тела и ППТ (без сопутствующего применения эфавиренца, невирапина, нелфинавира или амprenавира) Масса тела (кг) ППТ (м 2) Рекомендованная доза (мг) два раза в сутки. Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм лекарственного средства Алувиа ® : 100/25 мг и 200/50 мг. 15 до 25 кг ³ 0,5 до < 0,9 200/50 мг > 25 до 35 кг ³ 0,9 до < 1,4 300/75 мг > 35 кг ³ 1,4 400/100 мг * Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м 2) = √ (рост (см) × масса тела (кг) / 3600) Дети до 2 лет: безопасность и эффективность лекарственного средства Алувиа ® у детей до 2 лет не установлены. Существуют ограниченные данные о фармакокинетике лопинавира/ритонавира в такой популяции, но рекомендаций по дозированию дать невозможно. Сопутствующее применение с эфавиренцем, невирапином, нелфинавиром или амprenавиром: Таблица 2 Дозирование лекарственного средства Алувиа ® в зависимости от ППТ (при сопутствующем применении эфавиренца, невирапина, нелфинавира или амprenавира) ППТ (м 2) Рекомендованная доза (мг) два раза в сутки. Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм лекарственного средства Алувиа ® : 100/25 мг и 200/50 мг. ³ 0,5 до < 0,8 200/50 мг ³ 0,8 до < 1,2 300/75 мг ³ 1,2 до < 1,4 400/100 мг ³ 1,4 500/125 мг Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает примерно на 30 %, что не имеет клинического значения. Данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют – лопинавир/ритонавир не должен применяться у таких пациентов. Пациенты с нарушением функции почек: Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Беременность и послеродовый период: коррекция дозы не требуется. Прием лопинавира/ритонавира один раз в день не показан беременным женщинам из-за отсутствия фармакокинетических и клинических данных.

Не рекомендуется применять данную форму препарата детям в возрасте до 2 лет.

До настоящего времени клинический опыт острой передозировки лекарственным средством Алувиа® у людей ограничен. Специфического антидота для лекарственного средства Алувиа® при передозировке не существует. Лечение передозировки лекарственным средством Алувиа® должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, проводят промывание желудка для выведения активного вещества, не абсорбированного. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения активного вещества, не абсорбированного. Поскольку Алувиа® активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному удалению активного вещества из организма.

Безопасность лопинавира/ритонавира изучалась у более чем 2600 пациентов в клинических исследованиях II–IV фаз, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином. В ходе клинических испытаний часто сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть выше при приеме лопинавира/ритонавира в режиме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному выходу из исследований II–IV фаз в 7% случаев. Важно отметить, что у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов и детей. Сообщавшиеся побочные реакции были от средней до тяжелой степени тяжести, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции, приведенные ниже, распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %); редко (0,01-0,1 %). Инфекции и инвазии: очень часто – инфекция верхних дыхательных путей; часто – инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункул. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко – спленомегалия. Нарушения со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто – синдром иммунной реактивации. Эндокринные расстройства: нечасто – мужской гипогонадизм. Нарушения обмена веществ и питания: часто – нарушение уровня глюкозы в крови, включая диабет, гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита; нечасто – увеличение веса, повышение аппетита, лактоацидоз. Психические расстройства: часто – тревожное состояние; нечасто – снижение либидо, необычные сновидения. Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, бессонница; нечасто – судороги, утрата или изменение вкусовой чувствительности, тремор, церебральный инфаркт. Нарушения со стороны органов зрения: нечасто – нарушения зрения. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – звон в ушах, гиперакузия, головокружение. Нарушения со стороны сердца: нечасто – инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия. Нарушения со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия; нечасто – тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – панкреатиты, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, недержание кала, запор, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатиты, в том числе повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто – жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота неизвестна – желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, включая макулопапулезную сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто – алопеция, капилляры, васкулит; частота неизвестна – синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия, опорно-двигательный боль, включая артралгию и боль в спине, расстройства мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто – рабдомиолиз, остеонекроз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, почечная недостаточность; частота неизвестна – нефролитиаз. Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто – эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла – аменорея, menorrhagia. Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – утомляемость, включая астению. Описание отдельных побочных реакций. Сообщалось о случаях синдрома Иценко–Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в виде ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством P450 3A, например будесонида. Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко – о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) также регистрировались, однако время их возникновения было различным, и они могли проявляться через много месяцев после начала лечения. Встречались также случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Алувиа ® 200 мг/50 мг. По 120 таблеток во флаконах, закрытых крышками. По 1 флакону в картонной коробке. Алувиа ® 100 мг/25 мг. По 60 таблеток во флаконах, закрытых крышками. По 1 флакону в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в сообщении только «За рецептом», и переводить пока нечего.

Эбби Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany