Алопуринол Сандоз 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЛОПУРИНОЛ САНДОЗ ® ( ALLOPURINOL SANDOZ ® )

действующее вещество: аллопуринол; 1 таблетка содержит аллопуринола 100 мг или 300 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза порошкообразная, повидон, макрогол 4000, кроспович идон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 100 мг – белые круглые, двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны; таблетки по 300 мг – белые или почти белые продолговатые, двояковыпуклые таблетки с риской с двух сторон и неповреждённой поверхностью.

Препараты, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А01.

Аллопуринол и его основной метаболит оксипуринол нарушают синтез мочевой кислоты, обладают уростатическими свойствами, которые основываются преимущественно на способности подавлять фермент ксантиноксидазу, катализирующий окисление гипоксантина до ксантина и ксантина до мочевой кислоты, что приводит к уменьшению концентрации мочевой кислоты и способствует растворению уратов.

Аллопуринол быстро всасывается в верхних отделах пищеварительного тракта. После перорального применения аллопуринол обнаруживается в плазме крови через 30–60 минут. Биодоступность препарата составляет 67–90 %. Пиковые концентрации аллопуринола и его метаболита оксипуринола в плазме крови достигаются соответственно через 1,5 часа и через 3–5 часов после приема. Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови. Объем его распределения составляет приблизительно 1,3 л/кг. Аллопуринол быстро (период полувыведения из плазмы крови составляет 1–2 часа) окисляется через ксантиноксидазу и альдегидоксидазу до оксипуринола, который также является мощным ингибитором ксантиноксидазы, однако период полувыведения метаболита может длиться от 13 до 30 часов. С учетом длительного периода полувыведения оксипуринола в начале терапии может иметь место его постепенное накопление до достижения равновесной концентрации в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек средняя концентрация оксипуринола в плазме крови обычно составляет 5–10 мг/л после приема однократной дозы 300 мг аллопуринола. Аллопуринол выводится главным образом почками, причем менее 10 % препарата выводится в неизмененном состоянии. Приблизительно 20 % аллопуринола выводится с калом. Оксипуринол выводится с мочой в неизмененном состоянии после канальцевой реабсорбции. Нарушение функции почек приводит к удлинению периода полувыведения оксипуринола, поэтому пациентам с почечной недостаточностью необходимо придерживаться рекомендаций по дозированию. Клинические характеристики.

Лечение заболеваний, вызванных повышением уровня мочевой кислоты в крови и образованием уратных/оксалатных камней (например, подагра, острая уратная нефропатия и уратная мочекаменная болезнь), а также для лечения злокачественных новообразований, потенциально приводящих к обострению всех форм гиперурикемии, а именно при различных гемобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме), уратной нефропатии, возникшей в результате лечения лейкемии. Врождённая ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша – Нихана (частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы) или дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы. Лечение заболеваний, вызванных недостаточной активностью аденин-фосфорибозилтрансферазы и образованием 2,8-дигидроксиадениновых камней в почках. Лечение заболеваний, вызванных образованием смешанных кальций-оксалатных камней в почках при гипериурикозурии, не контролируемой диетой.

Повышенная чувствительность к аллопуринолу или к любому из компонентов лекарственного средства.

6-меркаптопурин и азатиоприн. Азатиоприн метаболизируется до 6-меркаптопурина, который инактивируется под действием ксантиноксидазы. Если 6-меркаптопурин или азатиоприн применяется одновременно с аллопуринолом, ингибитором ксантиноксидазы, ингибирование ксантиноксидазы удлиняет их активность. Концентрации 6-меркаптопурина или азатиоприна в сыворотке крови могут достигать токсичных уровней с развитием опасной для жизни панцитопении и миелосупрессии при одновременном применении этих лекарственных средств с аллопуринолом. Поэтому следует избегать одновременного применения аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном. Если считается, что одновременное применение с 6-меркаптопурином или азатиоприном является клинически необходимым, дозирование следует уменьшить до одной четверти (25%) от обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна и обеспечить частый гематологический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам следует посоветовать сообщать о любых признаках или симптомах угнетения костного мозга (необъяснимые синяки или кровотечения, боль в горле, лихорадка). Видарабин (аденина арабинозид). При одновременном применении аллопуринола с видарабином пролонгируется период полувыведения последнего из плазмы крови, поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью для предотвращения возможного усиления токсических эффектов. Салицилаты и препараты, способствующие выведению мочевой кислоты. Эффективность аллопуринола может снижаться при совместном применении с препаратами, способными выводить мочевую кислоту (сульфинпиразоном, пробенецидом, бензбромароном или салицилатами). Оксипуринол, основной метаболит аллопуринола, обладающий самостоятельной терапевтической активностью, выводится почками подобно выведению солей мочевой кислоты. Соответственно, препараты, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как пробенецид или салицилаты, в больших дозах могут ускорять экскрецию оксипуринола. Вследствие этого возможно снижение терапевтической активности аллопуринола, однако значимость этого фактора требует оценки в каждом отдельном случае. Аллопуринол замедляет выведение пробенецида. Хлорпропамид. При нарушении функции почек, особенно при одновременном применении с аллопуринолом, может пролонгироваться гипогликемический эффект хлорпропамида, что требует снижения дозы. Антикоагулянты (производные кумарина). Может усилиться эффект варфарина и других антикоагулянтов – производных кумарина, поэтому требуется более частый контроль свертывания крови, а также снижение дозы антикоагулянтов. Фенитоин. Аллопуринол может угнетать метаболизм фенитоина в печени, однако клиническое значение этого взаимодействия не доказано. Теофиллин, кофеин. В высоких дозах аллопуринол ингибирует метаболизм и повышает концентрацию теофиллина, кофеина в плазме крови. В начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы необходимо контролировать уровни теофиллина в плазме крови. Ампициллин/амоксициллин. При одновременном применении аллопуринола с ампициллином или амоксициллином существует вероятность возникновения кожных аллергических реакций (экзантема), поэтому пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики. Цитостатики. При применении аллопуринола с цитостатиками (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин) наблюдалось усиленное угнетение функции костного мозга, поэтому у таких пациентов показатели крови следует контролировать через короткие промежутки времени. Циклоспорин. При применении с аллопуринолом может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови и увеличиваться его токсичность. Диданозин. Не рекомендуется одновременное применение с аллопуринолом, поскольку наблюдалось почти двукратное увеличение C max и показателей AUC для диданозина. Каптоприл. Одновременное применение аллопуринола и каптоприла может повысить риск кожных реакций, особенно при хронических заболеваниях почек. Диуретики. Одновременное применение аллопуринола и фуросемида может повысить концентрацию уратов и оксипуринола в плазме крови. Сообщалось о повышенном риске возникновения гиперчувствительности при применении аллопуринола с диуретиками, в частности с тиазидами, особенно при нарушении функции почек. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Сообщалось о повышенном риске возникновения гиперчувствительности при применении аллопуринола с ингибиторами АПФ, особенно при нарушении функции почек. Гидроксид алюминия. При одновременном применении с гидроксидом алюминия эффект аллопуринола может ослабляться. Между приемом обоих лекарственных средств следует соблюдать интервал не менее 3 часов.

При появлении реакций гиперчувствительности (DRESS-синдром), включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, макулопапулезную экзантему, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно. Кортикостероиды могут помочь в преодолении кожных реакций гиперчувствительности. Наличие у пациентов, получающих аллопуринол, аллели HLA-B*5801 (генетический маркер) ассоциируется с риском развития реакций гиперчувствительности. Частота присутствия этого генетического маркера в различных этнических группах значительно отличается (он имеется у 20 % представителей основной этнической группы Китая ханьцев, у 8–15 % тайцев, у 12 % населения Кореи, у 1–2 % японцев и представителей европеоидной расы). Если известно, что пациент имеет аллель HLA-B*5801, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только тогда, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски. Такие пациенты должны быть проинформированы о необходимости прекращения лечения при появлении первых симптомов синдрома гиперчувствительности. Аллопуринол не рекомендуется применять, если уровень мочевой кислоты в плазме крови ниже 535 мкмоль/л (9 мг/100 мл), при соблюдении рекомендаций по диете и отсутствии поражения почек. Не употреблять продукты с высоким содержанием пурина (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык; мясные бульоны и алкоголь, особенно пиво). При возникновении реакций повышенной чувствительности (например, экземы) применение аллопуринола следует немедленно прекратить. При нарушении функции почек и печени или ранее установленных нарушениях гемопоэза требуется особо тщательное наблюдение врача. Для пациентов с нарушениями функции почек или печени необходимо учитывать соответствующие рекомендации по дозам. Пациентам, страдающим артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью и получающим ингибиторы АПФ или диуретики, следует с особой осторожностью применять аллопуринол. При лечении подагры и мочекаменной болезни объем выделяемой мочи должен быть не менее 2 л в сутки. Для предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови или моче, которое может происходить при лучевой или химиотерапии новообразований, а также при синдроме Леша – Нихана, помимо применения аллопуринола следует принимать большое количество жидкости для поддержания достаточного диуреза. Кроме того, для улучшения выведения мочевой кислоты можно проводить подщелачивание мочи, что приводит к растворению уратов/мочевой кислоты. Если уратная нефропатия или другие патологические изменения уже вызвали нарушение функции почек, дозу следует скорректировать в соответствии с показателями функции почек. При наличии приступов острой подагры лечение аллопуринолом не следует начинать до их полного исчезновения. В начале лечения аллопуринолом острые приступы подагры могут усиливаться вследствие мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому в течение первых 4 недель лечения необходимо одновременное применение анальгетиков или колхицина. При наличии в почечных лоханках крупных камней мочевой кислоты нельзя исключать, что при лечении аллопуринолом часть камней может раствориться и попасть в мочевой пузырь, что может в дальнейшем вызвать закупорку мочеточника. При длительной терапии аллопуринолом у пациентов (5,8 %) наблюдались нарушения функции щитовидной железы, а именно увеличение количества тиреотропного гормона (ТТГ) (>5,5 µ IU / ml). Необходима осторожность при применении аллопуринола пациентам с нарушением функции щитовидной железы. Следует избегать одновременного применения аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном, поскольку были сообщения о летальных случаях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Недостаточно данных о применении аллопуринола во время беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пуринов, а потенциальный риск для человека неизвестен, аллопуринол не рекомендуется применять во время беременности. Аллопуринол проникает в грудное молоко, поэтому препарат не следует принимать в период грудного вскармливания.

До выяснения индивидуальной реакции на аллопуринол необходимо быть осторожными при управлении автотранспортом или другими механизмами из-за возможности возникновения головокружения, сонливости и атаксии.

Взрослые. Аллопуринол следует применять в низких дозах (100 мг в сутки), чтобы уменьшить риск развития побочных реакций. Повышать дозу можно только в случае, если концентрация уратов в сыворотке крови является неудовлетворительной. Следует быть особенно осторожными при применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек. Рекомендуются следующие режимы дозирования: при легких состояниях – от 100 мг до 200 мг в сутки; при умеренно тяжелых состояниях – от 300 мг до 600 мг в сутки; при тяжелых состояниях: от 700 мг до 900 мг в сутки. При расчете дозы препарата на массу тела пациента применять дозы 2–10 мг/кг массы тела в сутки.

Детям в возрасте от 15 лет суточная доза аллопуринола составляет 10–20 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза – 400 мг. Детям редко назначают аллопуринол, за исключением злокачественных состояний (особенно лейкозов) и некоторых ферментных нарушений, таких как синдром Леша – Нихана. Пациенты пожилого возраста. Ввиду отсутствия специальных данных о применении аллопуринола этой категории пациентов рекомендуется использовать наименьшие терапевтически обоснованные дозы. Следует учитывать возможность нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста. Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, при нарушении их функции возможна передозировка, если доза не была подобрана должным образом. При тяжелом нарушении функции почек максимальная суточная доза составляет 100 мг. Возможно применение однократной дозы по 100 мг с интервалом более суток (каждые 2–3 дня). При необходимости повышения дозы следует контролировать сывороточный уровень оксипуринола, который не должен превышать 15,2 мкг/мл. При гемодиализе после каждого сеанса (2–3 раза в неделю) применять 300–400 мг аллопуринола. Необходимо проводить мониторинг концентрации уратов в сыворотке крови и уровня мочевой кислоты в моче в указанные промежутки времени для коррекции дозы аллопуринола. Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени следует назначать более низкие дозы. В начале лечения рекомендуется проводить периодический контроль показателей функциональных печеночных проб. Таблетки по 300 мг не следует назначать этим пациентам из-за высокого содержания действующего вещества. Таблетки следует принимать после еды, не разжевывая, вместе с большим количеством жидкости. Продолжительность лечения зависит от течения основного заболевания. С целью предупреждения образования оксалатных и урататных камней, а также при первичной гиперурикемии и подагре в большинстве случаев необходимо применение длительной терапии. При вторичной гиперурикемии рекомендуется проведение краткосрочного лечения в соответствии с продолжительностью повышения уровня мочевой кислоты.

Симптомы. После приёма однократной дозы 20 г у одного пациента наблюдались такие симптомы, как тошнота, рвота, диарея и головокружение. У другого пациента доза 22,5 г аллопуринола не вызвала нежелательных эффектов. После длительного приёма 200–400 мг аллопуринола в сутки пациентами с нарушениями функции почек описаны тяжёлые симптомы интоксикации (кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострение почечной недостаточности). При передозировке аллопуринолом существенно подавляется активность ксантиноксидазы, однако только в случае одновременного применения с 6-меркаптопурином и азатиоприном действие препарата сопровождается значительным побочным действием. При подозрении на передозировку, особенно при одновременном приёме 6-меркаптопурина и азатиоприна, можно промыть желудок, вызвать рвоту или принять активированный уголь и фосфат натрия, если после приёма препарата прошло не более 1 часа. Лечение. Терапия симптоматическая. В случае необходимости – гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Оценка нежелательных эффектов основывается на информации об их частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В начале лечения аллопуринолом могут возникать реактивные приступы подагры. Проявления побочных реакций наиболее часты при наличии почечной и/или печеночной недостаточности или при одновременном применении с ампициллином или амоксициллином. Со стороны системы крови: редко – тяжелое повреждение костного мозга (тромбоцитопения 1, агранулоцитоз 1, апластическая анемия 1), особенно у пациентов с почечной недостаточностью; очень редко – изменения показателей крови (лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз и эозинофилия), истинная эритроцитарная аплазия. Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности замедленного типа 2, сопровождающиеся лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, отклонением от нормы показателей функциональных проб печени (обратимое повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы); острый холангит и ксантиновые камни; очень редко – анафилактические реакции, в т. ч. анафилактический шок, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома 3. Со стороны пищеварительного тракта: редко – тошнота 4, рвота 4, диарея; очень редко – гематемезис, стеаторея, стоматит, нарушения опорожнения кишечника, частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным): диарея. Со стороны печени: редко – нарушение функции печени 5 от бессимптомного повышения показателей функции печени до гепатита (включая некроз печени и гранулематозный гепатит) 5. Со стороны кожи: очень редко – высыпания, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД)/токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) 6; алопеция, фурункулез, отек Квинке 7, обесцвечивание волос, дерматит; частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным): лекарственно индуцированная лихеноидная реакция. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – стенокардия. Со стороны нервной системы: очень редко – атаксия, периферический неврит, нарушения вкусовых ощущений, кома, головная боль, нейропатия, паралич, головокружение, сонливость, парестезия, частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным): асептический менингит. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко – брадикардия, артериальная гипертензия. Метаболические нарушения: очень редко – сахарный диабет, гиперлипидемия. Со стороны психики: очень редко – депрессия. Со стороны репродуктивной системы: очень редко – гинекомастия, импотенция, бесплодие. Со стороны мочевыделительной системы: очень редко – гематурия, уремия, азотемия. Со стороны органов зрения: очень редко – катаракта, дегенерация сетчатки, нарушения зрения. Со стороны опорно-двигательной системы: очень редко – мышечная боль. Общие нарушения: очень редко – общее недомогание, астения, отеки, пирексия 8. Со стороны органов слуха: головокружение. Исследования: повышение уровня ТТГ в крови. _______________________ 1 Очень редко сообщалось о возникновении тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии, особенно у лиц с нарушениями функции почек и/или печени, что требует более тщательного внимания к таким пациентам. 2 Реакции гиперчувствительности замедленного типа (DRESS-синдром) с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофильной гепатомегалией, нарушением функции печени, включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков, могут возникать в различных комбинациях. Также могут поражаться другие органы (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард и толстая кишка). Если возникают такие реакции, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно. При возникновении реакций гиперчувствительности, включая ССД/ТЭН, не следует назначать аллопуринол повторно. Для купирования кожных реакций гиперчувствительности можно использовать кортикостероиды. При возникновении генерализованных реакций гиперчувствительности обычно имеются почечные и/или печеночные расстройства, особенно в случае летальных исходов. 3 Очень редко сообщалось об ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме после биопсии генерализованной лимфаденопатии. Это заболевание оказалось обратимым при отмене аллопуринола. 4 В ранних клинических исследованиях сообщалось о тошноте и рвоте при лечении аллопуринолом. Этой проблемы можно избежать, принимая аллопуринол после еды. 5 Сообщалось о дисфункции печени без возникновения генерализованной реакции гиперчувствительности. 6 Кожные реакции являются наиболее распространенными и могут возникать в любое время при лечении. Эти реакции могут проявляться в виде пурпуроподобной, макулопапулезной, сквамозной или эксфолиативной сыпи (ССД/ТЭН). Наибольший риск возникновения ССД/ТЭН или других серьезных реакций гиперчувствительности существует в первые недели лечения. Ранняя диагностика и немедленное прекращение применения любого подозреваемого препарата позволяют избежать более серьезных последствий. Если такие реакции возникают, аллопуринол следует немедленно отменить. После возобновления применения аллопуринола лечение желательно начинать с небольшой дозы (например, 50 мг/сутки) и постепенно ее повышать. Показано, что аллель HLA-B*5801 связана с риском развития реакций гиперчувствительности и возникновения ССД/ТЭН при применении аллопуринола. Однако использование генотипирования в качестве средства скрининга для принятия решения о лечении аллопуринолом не установлено. Если при лечении аллопуринолом высыпания возникают повторно, препарат следует немедленно отменить, поскольку может развиться более серьезная гиперчувствительность. Если развития ССД/ТЭН или других серьезных реакций гиперчувствительности нельзя исключить, не нужно повторно применять аллопуринол, поскольку это может привести к серьезным или даже летальным реакциям. Клинический диагноз ССД/ТЭН остается основным для принятия решений. Если такие реакции возникают во время лечения, применение аллопуринола следует немедленно прекратить. 7 Сообщалось о возникновении ангионевротического отека с/без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности. 8 Сообщалось о возникновении лихорадки с/без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности. 9 Выявление повышенного уровня ТТГ в соответствующих исследованиях не свидетельствует о каком-либо влиянии на уровень свободного Т4, или этот уровень ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 5 (10 × 5) блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Салютас Фарма ГмбХ, Германия (производство полным циклом).

Отто-фон-Гюрике-Аллее 1, 39179 Барлебен, Германия. Или