Альмінда 90 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЬМИНДА (ALMINDA)

активное вещество: тикагрелор (ticagrelor); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой с одной стороны и гладкие с другой.

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Механизм действия Лекарственное средство Алминда содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецепторов P2Y 12 прямого действия, который предотвращает АДФ (аденозиндифосфат)-опосредованные P2Y 12-зависимые активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, будучи связанным с рецептором P2Y 12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт. Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, угнетая уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1). Тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с остым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), угнетение функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость, смертность) четко не установлена. Фармакодинамические эффекты Начало действия У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чем свидетельствовал средний показатель угнетения агрегации тромбоцитов (УАТ) тикагрелором через 0,5 часа после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41 %. Максимальный эффект УАТ на уровне 89 % достигался через 2–4 часа после применения дозы и сохранялся в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов окончательный показатель УАТ через 2 часа после применения дозы составлял > 70 %. Конец действия Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры. Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое Переход с приема клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению УАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению УАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая эффективность и безопасность Клинические доказательства эффективности и безопасности применения тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы: · Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – торможение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. · Исследование PEGASUS TIMI-54 [PRevention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-Risk Acute Coronary Syndrome Patients – Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК. Исследование PLATO (остый коронарный синдром) В исследовании PLATO участвовали 18624 пациентов с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 часов, которых лечили медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ. Клиническая эффективность На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора 90 мг два раза в сутки было более эффективным, чем клопидогрела 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (в случае ЧКВ – возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелора. Эффект достигался быстро, со снижением абсолютного риска (САР) на 0,6 % и снижением относительного риска (СОР) на 12 % через 30 суток и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, при этом абсолютный риск снижался на 1,9 % за год, а относительный риск – на 16 %. Это свидетельствует о целесообразности лечения тикагрелором, который применяют в дозе 90 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогрела позволит предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволит предотвратить 1 СС смерть (см. рисунок 1 и таблицу 4). Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не зависела от массы тела или пола пациента, наличия у него сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА) или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST. Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, которая составляла примерно 10 % от всей популяции исследования (p-значение = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось с уменьшением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с тикагрелором должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). На рисунке 1 показана оценка риска первого появления любого события в комбинированной конечной точке эффективности. Рис. 1. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта (исследование PLATO) Тикагрелор снижал частоту событий первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом как в популяции НС/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, так и в популяции инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (таблица 1). Таким образом, лекарственное средство Алминда по 90 мг два раза в сутки в сочетании с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение, и тех, кому проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Таблица 1. Анализ первичной и вторичной конечных точек эффективности (исследование PLATO) Тикагрелор, 90 мг два раза в сутки (% пациентов с событиями) N = 9333 Клопидогрел, 75 мг один раз в сутки (% пациентов с событиями) N = 9291 САР a (%/год) СОР a (%) (95 % ДИ) p-значение СС смерть, ИМ (за исключением бессимптомной формы ИМ) или инсульт 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003 Инвазивный метод 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025 Медикаментозный метод 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444 г СС смерть 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013 ИМ (за исключением бессимптомной формы ИМ) б 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045 Инсульт 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249 Смерть по любой другой причине, ИМ (за исключением бессимптомной формы ИМ) или инсульт 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 СС смерть, общее количество ИМ, СРИ, РИ, ТИА или другое АТС в 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006 Смертность по любой причине 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003 г Определенный тромбоз стента 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123 г a САР – снижение абсолютного риска; СОР – снижение относительного риска = (1-отношение рисков) × 100 %. Негативный показатель СОР указывает на увеличение показателя относительного риска. б За исключением бессимптомной формы ИМ. в СРИ – серьезная рецидивирующая ишемия; РИ – рецидивирующая ишемия; ТИА – транзиторная ишемическая атака; АТС – артериальное тромботическое событие. Общее количество случаев ИМ включает случаи бессимптомного ИМ; дата сообщения о событии установлена как дата события. г Номинальный уровень значимости; все остальные формально статистически значимы по результатам заранее определенного многоуровневого тестирования. Генетическое дополнительное исследование PLATO Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелом в снижении частоты серьезных СС событий в значительной степени не зависели от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота крупных кровотечений в исследовании PLATO не отличалась в группах тикагрелора и клопидогрела независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ крупных кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогрела у пациентов без потери функциональных аллелей. Комплексная составляющая эффективности и безопасности Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нивелируются случаями крупных кровотечений (САР – 1,4 %, СОР – 8 %, ОР – 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС. Клиническая безопасность Холтеровское дополнительное исследование Для изучения возникновения желудочковой асистолии и других эпизодов аритмии в рамках исследования PLATO исследователи провели холтеровское мониторирование в подгруппе из почти 3000 пациентов, из которых примерно 2000 имели записи как в остройфазе ОКС, так и через один месяц. Основной исследуемой переменной было появление желудочковой асистолии ≥ 3 секунд. По данным холтеровского мониторинга, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 секунд в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора (6,0 %), чем в группе клопидогрела (3,5 %), а 2,2 % и 1,6 % соответственно через 1 месяц (см. раздел «Особенности применения»); в группе тикагрелора такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (9,2 % против 5,4 % у пациентов без ХСН в анамнезе; для пациентов в группе клопидогрела – 4,0 % против 3,6 % соответственно), однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогрела через 1 месяц не отмечалось (2,0 % против 2,1 % для пациентов, принимавших тикагрелор, с ХСН и без нее соответственно; и 3,8 % против 1,4 % в группе клопидогрела). Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением в этой популяции пациентов, не наблюдалось. Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе) Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью тикагрелора, применявшегося в 2 дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг), по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза. Критерии включения в исследование: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации) и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии. Критериями исключения были запланированное применение антагониста рецепторов P2Y 12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 суток. Клиническая эффективность Рис. 2. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта (исследование PEGASUS) Таблица 2. Анализ первичной и вторичной конечных точек эффективности (исследование PEGASUS) Характеристика Тикагрелор, 60 мг два раза в сутки + АСК, N = 7045 Только АСК N = 7067 p-значение Пациенты с событиями % КМ ОР (95 % ДИ) Пациенты с событиями % КМ Первичная конечная точка Комбинированная конечная точка СС смерть/ИМ/инсульт 487 (6,9 %) 7,8 % 0,84 (0,74; 0,95) 578 (8,2 %) 9,0 % 0,0043 (з) СС смерть 174 (2,5 %) 2,9 % 0,83 (0,68; 1,01) 210 (3,0 %) 3,4 % 0,0676 ИМ 285 (4,0 %) 4,5 % 0,84 (0,72; 0,98) 338 (4,8 %) 5,2 % 0,0314 Инсульт 91 (1,3 %) 1,5 % 0,75 (0,57; 0,98) 122 (1,7 %) 1,9 % 0,0337 Вторичная конечная точка СС смерть 174 (2,5 %) 2,9 % 0,83 (0,68; 1,01) 210 (3,0 %) 3,4 % - Смертность по любой причине 289 (4,1 %) 4,7 % 0,89 (0,76; 1,04) 326 (4,6 %) 5,2 % - Отношения рисков и p-значения подсчитывали отдельно для тикагрелора и терапии только АСК с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с группой лечения как единственной объясняющей переменной. Процентный показатель по методу Каплана – Мейера, подсчитанный через 36 месяцев. Примечание: количество первых событий для компонентов СС смерть, ИМ и инсульт является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не суммируется с числом событий в комбинированной конечной точке. (з) Указывает на статистическую значимость. ДИ – доверительный интервал; СС – сердечно-сосудистая; СР – отношение рисков; КМ – метод Каплана – Мейера; ИМ – инфаркт миокарда; N – количество пациентов. Применение тикагрелора в дозах 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, СОР на 16 % и САР на 1,27 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелора в дозе 90 мг. На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только лекарственное средство Алминда в дозе 60 мг два раза в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий. По сравнению с монотерапией АСК тикагрелор в дозе 60 мг два раза в сутки значимо снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (СОР СС смерти на 17 %, СОР ИМ на 16 % и СОР инсульта на 25 %). СОР комплексной конечной точки с 1-х по 360-е сутки (СОР на 17 %) и с 361-х суток и далее (СОР на 16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты крупных кровотечений) применения тикагрелора в дозе 60 мг два раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая безопасность Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %), по сравнению с пациентами более молодого возраста (диапазон: 23–31 %), с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет. Дети В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациентов детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана торможения тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии. По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзионных кризов. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований лекарственного средства Алминда во всех подгруппах педиатрической популяции с остым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика тикагрелора линейна, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе до 1260 мг. Абсорбция Тикагрелор всасывается быстро, с медианой t max примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, медиана t max – примерно 2,5 часа. После перорального приёма разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами C max составила 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*часа/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для C max и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе в целом была подобна наблюдаемой в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана C max тикагрелора составила 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*часа/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг C max составила 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*часа/мл в равновесном состоянии. Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Употребление пищи, богатой жирами, приводило к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияло на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp. Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сопоставимую с таковой у тикагрелора в виде целых таблеток по AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 часа после приёма дозы) при приёме измельчённых и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция при приёме целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2–48 часов). Распределение Равновесный объём распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %). Биотрансформация CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьирует от активации до ингибирования. Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y 12. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора. Выведение Основным путём выведения тикагрелора является печёночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84 % (57,8 % с калом и 26,5 % с мочой). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятнее всего, является секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелора составлял примерно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часов. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как для C max, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора варьировало в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение C max – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии. Пол У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми. Нарушение функции почек Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита – примерно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих гемодиализ, значения AUC и C max тикагрелора 90 мг, при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13–14 % и C max 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени C max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ИАТ тикагрелора был подобным для обеих групп. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось; информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были подобными или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Этническая принадлежность У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной таковой у пациентов европеоидной расы. Клинические характеристики.

Применение лекарственного средства Альминда одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с: - острым коронарным синдромом (ОКС) или - инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»). · Активное патологическое кровотечение. · Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). · Нарушение функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). · Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3А4 (например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Тикагрелор – это ингибитор белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Влияние лекарственных средств и других средств на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 · Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). · Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению C max тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению C max активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, амprenавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором. · После ежедневного употребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению C max и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. C max активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32 %, а C max снижалась на 15 %. Данных об одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3А4 (например, с верапамилом, хинидином) и могут обусловливать рост экспозиции тикагрелора, нет. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью. Прочие Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором. У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y 12, в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение влияния тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и применяться к другим опиоидным средствам. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфин одновременно. Для пациентов с ОКС, которым применение морфина нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y 12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y 12 с парентеральным введением. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 · Симвастатин: одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало C max симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало C max симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2 – 3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует сопоставлять с ожидаемой пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется. · Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало C max аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и C max было отмечено у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым. · Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью применения статинов не возникало. Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств. Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин) Одновременное применение тикагрелора увеличивало C max дигоксина на 75 %, а AUC – на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина C max и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин и тикагрелор, рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг. Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2С9 Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, поэтому маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид. Розувастатин (субстрат BCRP) Было продемонстрировано, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что, в свою очередь, может привести к повышению риска развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. При применении розувастатина следует взвесить пользу от профилактики серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий по сравнению с рисками, связанными с повышением концентрации розувастатина в плазме крови. Пероральные контрацептивы Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором. Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % – дигоксин). Иная сопутствующая терапия В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы (ИПП), статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз. В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Риск кровотечения Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от лекарственного средства в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять следующим группам пациентов: · Пациентам с склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). · Пациентам, которые одновременно (в течение 24 часов после применения тикагрелора) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства). В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) с участием пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ с установкой стента с лекарственным покрытием, было показано, что отмена АСК после 3 месяцев двойной антитромбоцитарной терапии тикагрелором и АСК и продолжение применения тикагрелора в качестве монотерапии в течение соответственно 9 и 12 месяцев приводит к снижению риска возникновения кровотечения без наблюдаемого роста риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий по сравнению с таким риском при продолжении применения двойной антитромбоцитарной терапии. Решение о прекращении применения АСК через 3 месяцев и продолжении применения антитромбоцитарной монотерапии тикагрелором в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечения должно основываться на клинической оценке с учетом риска возникновения кровотечения по сравнению с риском тромботических осложнений (см. раздел «Способ применения и дозы»). Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируема. Хирургическое вмешательство Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства. В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 суток до операции, но крупные кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 суток до операции (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO). В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому ввиду отсутствия данных о лечении продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется. Нарушение функции печени Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты с риском брадикардии По результатам холтеровского ЭКГ мониторирования выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем. Пациенты с повышенным риском брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включались в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность применения тикагрелора. Поэтому ввиду ограниченного клинического опыта тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»). Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % – дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время холтеровского дополнительного исследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в течение острой фазы ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторинга эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или возникновение необходимости установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»). В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщалось о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины. Одышка У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдалась одышка. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА)/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей продолжительности или усилении одышки, следует провести полное обследование, а при наличии непереносимости лекарственного средства следует прекратить лечение тикагрелором. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции». Центральное апноэ во сне Сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна – Стокса, в пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования. Повышение уровня креатинина Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек согласно стандартам медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек средней/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет БРА. Повышение уровня мочевой кислоты Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелора пациентам с мочекаменной нефропатией не рекомендуется. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) В ходе применения тикагрелора очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с результатами неврологического обследования, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с использованием плазмафереза. Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностирования ГИТ, антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, получавших тикагрелор, сообщалось о ложноотрицательных результатах анализов функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ и не только) для диагностирования ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y 12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов на диагностирование ГИТ необходима информация об одновременном лечении тикагрелором. У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором. Прочее Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Лекарственное средство Альминда содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Преждевременное прекращение лечения Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе лекарственного средства Альминда, может привести к повышению риска СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Данные о применении тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Грудное вскармливание

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют о том, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорождённого/грудного ребёнка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тикагрелор не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщали о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Дозирование

Пациентам, принимающим лекарственное средство Альминда, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение лекарственным средством Альминда необходимо начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и далее принимать по 90 мг два раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Альминда в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»). Прекращение лечения с помощью АСК можно рассмотреть через 3 месяцев для пациентов с ОКС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и имеющих повышенный риск возникновения кровотечения. В таком случае антитромбоцитарную монотерапию тикагрелором следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Альминда для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесённым не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий в случае необходимости длительного лечения составляет 60 мг два раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва – как продолжение терапии после первичного лечения лекарственным средством Альминда, 90 мг, или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое длилось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесённого ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

В случае необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Альминда первую дозу лекарственного средства Альминда следует принять через 24 часов после применения последней дозы другого антитромбоцитарного лекарственного средства.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приёма лекарственного средства. Если пациент пропустил дозу лекарственного средства Альминда, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не исследовалось, поэтому применение лекарственного средства таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения. Лекарственное средство Альминда можно применять независимо от приёма пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав ещё полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (CH8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была лимитирующей дозу в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми НР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке могут возникать вышеуказанные потенциальные НР, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга. До сих пор антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым следствием избыточного дозирования тикагрелора является продление длительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований III фазы, проводившихся с целью изучения исходов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых принимали участие более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрел (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми НР у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»). Перечисленные ниже НР были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (таблица 3). Побочные реакции приведены по классам систем органов согласно Медицинскому словарю нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов НР классифицированы по частоте. Группы по частоте определяются по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Таблица 3. Побочные реакции по частоте и классам систем органов

Классы систем органов | Очень частые | Частые | Нечастые | Частота неизвестна Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) | Кровотечения из опухоли a Со стороны крови и лимфатической системы | Кровотечения на фоне нарушения свертывания крови б | Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в Со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек в Нарушения обмена веществ и питания | Гиперурикемия г | Подагра/подагрический артрит Психические расстройства | Спутанность сознания Со стороны нервной системы | Головокружение, синкопе, головная боль | Внутричерепное кровоизлияние ї Со стороны органов зрения | Кровоизлияние в глаз ґ Со стороны органов слуха и равновесия | Вертиго | Ушное кровотечение Со стороны сердечно-сосудистой системы | Брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада в Со стороны сосудистой системы | Артериальная гипотензия Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения | Одышка | Кровотечения из органов дыхания д Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Желудочно-кишечное кровотечение е, диарея, тошнота, диспепсия, запор | Ретроперитонеальное кровоизлияние Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу є, сыпь, зуд Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Кровоизлияния в мышцы ж Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы | Кровотечения из мочевыводящих путей з Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Кровотечения из половых органов и Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований | Повышенный уровень креатинина в крови г Травмы, отравления и осложнения процедур | Кровотечение после проведения процедуры, травматические кровотечения і

a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки. б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. в Выявлено в постмаркетинговый период. г Частота установлена на основании лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о нежелательном явлении. ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние. д Например, носовое кровотечение, кровохарканье. е Например, кровотечение из дёсен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка. є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии. ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу. з Например, гематурия, геморрагический цистит. и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. і Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение. ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния. Описание отдельных нежелательных реакций Кровотечения Случаи кровотечений в исследовании PLATO Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 4. Таблица 4. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 12 месяцев (PLATO) Тикагрелор, 90 мг раз в сутки N = 9235 Клопидогрель N = 9186 p -значение* Крупные кровотечения по критериям PLATO 11,6 11,2 0,4336 Крупные летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO 5,8 5,8 0,6988 Крупные кровотечения, не связанные с АКШ, по критериям PLATO 4,5 3,8 0,0264 Крупные кровотечения, не связанные с процедурами, по критериям PLATO 3,1 2,3 0,0058 Крупные + мелкие кровотечения по критериям PLATO 16,1 14,6 0,0084 Крупные + мелкие кровотечения, не связанные с процедурами, по критериям PLATO 5,9 4,3 <0,0001 Крупные кровотечения по критериям TIMI 7,9 7,7 0,5669 Крупные + мелкие кровотечения по критериям TIMI 11,4 10,9 0,3272 Определение типа кровотечений: Крупные летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные, со снижением уровня гемоглобина > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы либо летальные, либо внутричерепные, либо внутрисердечные с тампонадой сердца, либо с геповолемическим шоком или тяжёлой артериальной гипотензией, требующей применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства. Другие крупные кровотечения: клинически выраженные, со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы либо такие, которые приводят к стойкой утрате трудоспособности. Мелкие кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. Крупные кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, со снижением уровня гемоглобина > 50 г/л или ВЧК. Мелкие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, со снижением уровня гемоглобина на 30 –50 г/л. * p -значение, рассчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель. Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте крупных летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общему количеству крупных кровотечений по критериям PLATO, частоте крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»). Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность пациента, географический регион его проживания, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесенные инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Итак, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа. Кровотечения, связанные с АКШ: в исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым была проведена процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом не было статистической разницы между терапевтическими группами. У 6 пациентов из каждой группы лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте не связанных с АКШ летальных/угрожающих жизни больших кровотечений по критериям исследования PLATO, но общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям ТІМІ и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 5). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9 %), чем клопидогрелом (1,2 %; p < 0,001). Внутричерепное кровоизлияние: при применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Разницы в общей частоте летальных кровотечений не было. Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 5. Таблица 5. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 36 месяцев (PEGASUS) Тикагрелор, 60 мг раза в сутки + АСК N = 6958 Только АСК N = 6996 % КМ Соотношение рисков (95 % ДИ) % КМ p -значение Типы кровотечений по критериям TIMI Крупные кровотечения по критериям TIMI 2,3 2,32 (1,68; 3,21) 1,1 < 0,0001 Фатальные кровотечения 0,3 1,00 (0,44; 2,27) 0,3 1,0000 ВЧК 0,6 1,33 (0,77; 2,31) 0,5 0,3130 Другие крупные кровотечения по критериям TIMI 1,6 3,61 (2,31; 5,65) 0,5 < 0,0001 Крупные + мелкие кровотечения по критериям TIMI 3,4 2,54 (1,93; 3,35) 1,4 < 0,0001 Крупные или мелкие кровотечения по критериям TIMI или такие, что требуют медицинской помощи 16,6 2,64 (2,35; 2,97) 7,0 < 0,0001 Типы кровотечений по критериям PLATO Крупные кровотечения 3,5 2,57 (1,95; 3,37) 1,4 < 0,0001 Летальные/угрожающие жизни кровотечения 2,4 2,38 (1,73; 3,26) 1,1 < 0,0001 Другие крупные кровотечения 1,1 3,37 (1,95; 5,83) 0,3 < 0,0001 Крупные + мелкие кровотечения 15,2 2,71 (2,40; 3,08) 6,2 < 0,0001 Определение типов кровотечений: Крупные кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение или любой вид ВЧК, либо кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное с падением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %. Летальные кровотечения: случай кровотечения, который непосредственно привёл к смерти в течение 7-ти суток. ВЧК: внутричерепное кровоизлияние. Другие крупные кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные крупные кровотечения по критериям TIMI. Мелкие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, со снижением уровня Hb на 30–50 г/л. Такие, требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: требуют вмешательства или приводят к госпитализации, или требуют обследования. Крупные летальные/угрожающие для жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца или с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, которые требуют применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, или клинически выраженные, со снижением уровня Hb на 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы. Другие крупные кровотечения по критериям PLATO: такие, которые приводят к стойкой утрате трудоспособности, или клинически выраженные, со снижением уровня Hb на 30–50 г/л, или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы. Мелкие кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. В исследовании PEGASUS крупные кровотечения (TIMI) чаще наблюдались в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг два раза в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось, помимо этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Было несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска крупных кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено прежде всего более высокой частотой других крупных кровотечений, среди которых преобладали случаи, отнесенные к нарушениям со стороны ЖКТ. Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для крупных кровотечений по критериям TIMI, отмечалась также для крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI, и крупных кровотечений по критериям PLATO, а также для крупных или мелких кровотечений по критериям PLATO (см. таблицу 5). Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными согласно TIMI как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематом. Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был аналогичным во всех предварительно определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности пациента, географическому региону его проживания, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу) относительно случаев крупных по критериям TIMI, крупных или мелких по критериям TIMI и крупных по критериям PLATO кровотечений. Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с похожей частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Наблюдалось 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции. Одышка Пациенты, которых лечили лекарственным средством Альминда, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такой НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрел, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом приступе, возникшем вскоре после начала лечения. По сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел, пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьезных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Приблизительно 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 суток. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования легочной функции. В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг два раза в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была легкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОБЛ или бронхиальную астму на исходном уровне. Данные лабораторных исследований Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе применения тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и в группе плацебо соответственно. Сообщение о нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере. По 1 или 4 блистера в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в сообщении есть только фраза «За рецептом», которая не содержит текста для перевода.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Гертуневеген, Седерталье, 152 57, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.