Аллеста 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЛЕСТА ® (ALLESTA ® )

активное вещество: симвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, или 40 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кислота лимонная, моногидрат; кислота аскорбиновая; магния стеарат; бутилгидрокситолуол (Е 321); крахмал прежелатинизированный; повидон; опадрай II розовый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки красно-розового цвета с риской с одной стороны.

Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

После приёма внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) – фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что симвастатин снижает нормальный и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП). Липопротеины низкой плотности (ЛНП) образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) и катаболизируются главным образом рецепторами с высокой аффинностью к ЛНП. Механизм ЛНП-снижающего эффекта симвастатина может складываться как из снижения концентрации ХС-ЛОНП, так и из стимуляции рецепторов ЛНП, приводящей к уменьшенной продукции и увеличенному катаболизму холестерина ЛНП. Уровень аполипопротеина B также значительно снижается при лечении симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС-ЛВП и ХС-ЛНП к ХС-ЛВП.

Симвастатин — неактивный лактон, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетических данных о детях и подростках нет. Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печёночный метаболизм. Поступление в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Было установлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1-2 часа после приёма симвастатина. Сопутствующий приём пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что после многократного дозирования никакого накопления лекарственного средства не происходит. Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95 %. Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку перорального дозирования радиоактивного симвастатина за 96 часов 60 % меченого препарата было выведено с калом и 13 % — с мочой. Количество, выявленное в кале, представляет эквивалент абсорбированного лекарственного средства, выводящегося с желчью, а также неабсорбированного лекарственного средства. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 % дозы. Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика OATP1B1. Полиморфизм SLCO1B1. У носителей аллеля с.521Т>C гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка OATP1B1. Средняя площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) главного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространённый генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответа на диету и других немедикаментозных средств лечения (например, физических упражнений, снижения массы тела) недостаточно. Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, аферезу липопротеинов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются надлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение риска летальности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальным или повышенным уровнем холестерина в качестве дополнительной терапии для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии.

Гиперчувствительность к симвастатину или к любому компоненту этого препарата. Заболевания печени в острой стадии или необъяснимое персистирующее повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии пациентам, получающим ломитапид, противопоказано применять симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза. Необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению всех лекарственных средств, которые применяются одновременно, для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или об изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, а также о возможной корректировке дозы и применения. Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых. Фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействие с липидснижающими лекарственными средствами, которые при приеме по отдельности могут вызвать миопатию: Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем приеме лекарственного средства с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При одновременном приеме симвастатина и фенофибрата нет никакого доказательства того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармакознаблюдения и фармакокинетических данных о других фибратах. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г в сутки) никотиновой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетическое взаимодействие Ниже в таблице обобщены рекомендации по назначению препаратов взаимодействия (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциированное с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза Препараты взаимодействия Соответствующие рекомендации Мощные ингибиторы CYP3A4, например: Итраконазол Кетоконазол Посаконазол Вориконазол Эритромицин Кларитромицин Телитромицин Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир) Боцепревир Телапревир Нефазодон Кобицистат Циклоспорин Даназол Гемфиброзил Противопоказаны при приеме симвастатина Другие фибраты (за исключением фенофибрата) Не превышать 10 мг симвастатина в сутки Фузидовая кислота Не рекомендуется со симвастатином Никотиновая кислота (ниацин) (≥1 г в сутки) Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам-азиатам Амиодарон Амлодипин Верапамил Дилтиазем Элбасвир Гразопревир Не превышать 20 мг симвастатина в сутки Ломитапид Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки Даптомицин Не рекомендуется со симвастатином Грейпфрутовый сок При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока Влияние других лекарственных средств на симвастатин Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 Симвастатин – это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза путем повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон, а также лекарственные средства, содержащие кобицистат. Одновременный прием итраконазола приводит к повышению более чем в 10 раза экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Противопоказана комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, как и комбинация с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, необходимо приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с другими, менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Флуконазол Редко сообщалось о случаях рабдомиолиза, связанного с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»). Циклоспорин Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза возрастает при одновременном приеме циклоспорина с симвастатином, поэтому применение лекарственного средства с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия неполностью изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, прежде всего, частично через ингибирование CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1. Даназол Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном приеме даназола с симвастатином, поэтому применение лекарственного средства с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Гемфиброзил Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано. Фузидовая кислота Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующем приеме системной фузидовой кислоты и статинов. Одновременный прием этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидовой кислоты, лечение симвастатином следует прекратить на время применения фузидовой кислоты (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Амиодарон Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном. Блокаторы кальциевых каналов • Верапамил Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с верапамилом привел к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом. • Дилтиазем Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием лекарственного средства с дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с дилтиаземом. • Амлодипин Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином. Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Итак, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки. Умеренные ингибиторы CYP3A4 Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск возникновения миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1 Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии. Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP) Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Никотиновая кислота (ниацин) Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г в сутки) никотиновой кислоты (ниацина). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и показателя C max симвастатиновой кислоты в плазме крови. Даптомицин Случаи миопатии и/или рабдомиолиза наблюдались при сопутствующем приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из них может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при применении по отдельности. Пациентам, применяющим даптомицин, следует временно приостановить применение симвастатина. Сок грейпфрута Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности лекарственного средства. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и применение симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута. Колхицин Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном приеме колхицина и симвастатина пациентами с почечной недостаточностью. Рекомендуется частый тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию. Рифампицин Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, проходящих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем введении рифампицина. Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4. Пероральные антикоагулянты В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом – больные с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20 – 40 мг в сутки умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное отношение (МНО), возрастало с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время необходимо определять до начала лечения симвастатином, а также достаточно часто – в начале терапии, чтобы убедиться, что не происходило никакого значительного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время достигает стабильного уровня, то далее этот показатель проверяют с интервалами, обычно рекомендуемыми пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Міопатія/рабдомиолиз Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся мышечной болью, болезненностью или слабостью и сопровождающуюся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко регистрировались летальные случаи. Риск возникновения миопатии увеличивается за счет высокого уровня ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют обмену веществ и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (примерно 60 %) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг в сутки. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали, были исключены некоторые одновременно применяемые лекарственные средства, вступавшие в потенциальное взаимодействие. В процессе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг в сутки (средний период наблюдения – 6,7 года), частота миопатии составляла примерно 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 мг в сутки. Примерно половина этих случаев миопатии зафиксирована в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла примерно 0,1 % (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью в отношении снижения ХС-ЛПНП. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не было достигнуто лечебного эффекта при применении более низких доз, а также в случае, когда ожидается, что польза будет превалировать над потенциальным риском. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг и нуждающихся в назначении препарата, взаимодействующего с симвастатином, следует применять более низкую дозу симвастатина или назначать альтернативный препарат группы статинов с меньшим потенциалом взаимодействия с другими препаратами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», а также разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг в сутки (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05 % у пациентов-неки­тайцев (n=7367) по сравнению с 0,24 % у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам азиатского происхождения, назначая им наименьшую дозу. Сниженная функция белков-переносчиков При сниженной функции печеночных белков-переносчиков семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть в результате ингибирования взаимодействующих средств (например, циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (с.521Т>C). У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующий менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет, в целом, примерно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллели С (обозначаемых как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15 %, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, целесообразно проведение у них генотипирования на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов. Измерение креатинкиназы Уровень креатинкиназы не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых вероятных альтернативных причин для повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. При значительном повышении уровня креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов. Перед началом лечения Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, необходимо предупредить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении мышечной боли неясного характера, болезненности или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность у пациентов с благоприятствующими факторами для возникновения рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях: · пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет); · женский пол; · нарушение функции почек; · неконтролируемый гипотиреоз; · наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы; · наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинов или фибратов; · злоупотребление алкоголем. В таких ситуациях риск при лечении следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если ранее у пациента наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, применение других лекарственных средств этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) назначать лечение не следует. Во время лечения При возникновении боли, слабости или спазмов у пациента во время приема статина следует проверить уровень креатинкиназы. Если выявлено, что этот уровень при отсутствии интенсивной физической нагрузки значительно повышен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы в 5 раз меньше ВГН, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают после прекращения приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся к норме, можно рассматривать возобновление приема того же статина или альтернативного препарата группы статинов в наименьшей дозе и под тщательным контролем. Миопатия чаще наблюдается у пациентов, которым повышали дозу до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином необходимо временно прекратить за несколько дней до проведения запланированного обширного хирургического вмешательства, а также после медицинских или хирургических вмешательств. Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиться при одновременном применении фузидовой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоГХС при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает. Соответственно, в отношении ингибиторов CYP3A4 применение симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (или рассмотреть вариант применения альтернативного препарата группы статинов). Также следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с некоторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ввиду повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью принимать фенофибрат со симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может вызвать развитие миопатии. Симвастатин не принимать одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Были сообщения о развитии рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты жизненно важно, лечение статином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача. Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах свыше 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. Пациентам с ГоГХС противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC примерно в 2-5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза симвастатина 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, с элбасвиром и грazопревиром) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение элбасвира и грazопревира со симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, содержащими элбасвир или грazопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г в сутки); раздельное применение каждого из этих препаратов может вызвать развитие миопатии. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС-ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг в сутки вместе с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительной пользы для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидмодифицирующих доз (≥1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалось. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г в сутки) или с другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальную пользу и риски, а также внимательно следить за состоянием пациентов на предмет появления таких проявлений и симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств. В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24 % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг совместно с комбинированным лекарственным средством модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-неки­тайцев, одновременное назначение симвастатина и липидмодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) пациентам азиатского происхождения не рекомендуется. Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития мышечных токсических эффектов может быть схожим с таковым при приеме ниацина. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при сопутствующем применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние на печень У нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (более чем в 3 раз по сравнению с ВГН). Уровни трансаминаз обычно медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены. Рекомендуется проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в течение лечения. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, следует провести дополнительный анализ перед повышением дозы, затем через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. У таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и в дальнейшем проводить их чаще. Если уровень трансаминаз продолжает повышаться, в частности в 3 раз по сравнению с ВГН, и является стойким, симвастатин следует отменить. Необходимо учитывать, что уровень аланинаминотрансферазы может изменяться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»). Редко сообщалось о случаях развития летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не установлена, не следует вновь начинать прием препарата. Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем. При лечении симвастатином, как и другими липидснижающими средствами, сообщалось о умеренном (менее чем в 3 раз по сравнению с ВГН) повышении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии. Сахарный диабет Определенные данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать повышение уровня сахара в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако над таким риском превалирует польза снижения статинами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов группы риска (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия) в соответствии с действующими рекомендациями. Интерстициальная болезнь легких О случаях интерстициальной болезни легких сообщалось при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить. Офтальмологическое обследование При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на данный момент данные не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека. Миастения В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием лекарственного средства АЛЛЕСТА®. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Применение пациентам пожилого возраста Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте от 65 лет, которые получали его в ходе контролируемых клинических исследований, оценивалась по снижению уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличения частоты побочных эффектов, проявляющихся клинически или по лабораторным показателям, не отмечено. Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать его.

Беременность

Симвастатин противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата беременным не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных. Редко сообщалось о врождённых аномалиях после внутриматочного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении примерно 200 беременных, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в I триместре беременности, было установлено, что частота возникновения врождённой патологии была сравнима с частотой в общей популяции. Наблюдение такого количества беременностей было статистически достаточным, чтобы исключить повышение частоты врождённых аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с исходной частотой в общей популяции. Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врождённых аномалий у детей пациенток, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приёма липидоснижающих средств в период беременности должно незначительно влиять на отдалённый риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Лечение симвастатином следует приостановить на весь срок беременности или до получения подтверждения, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также из-за большого риска серьёзных побочных реакций женщинам, принимающим симвастатин, следует отказаться от грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Симвастатин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период постмаркетинговых исследований изредка поступали сообщения о головокружении.

Диапазон дозировки препарата – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата, в случае необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее чем 4 недели до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, у которых необходимые результаты не были достигнуты при применении более низких доз, а также в случае, когда ожидается, что польза будет превышать потенциальные риски (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Гиперхолестеринемия Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки, принимать однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки, вечером. Подбор дозы, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендуемая начальная доза симвастатина – 40 мг в сутки однократно, вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидснижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно. Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Сердечно-сосудистая профилактика Обычно доза симвастатина пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки, применять однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор дозы, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше. Сопутствующая терапия Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Препарат следует принимать не позднее чем за 2 часа до или не раньше чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот. Для пациентов, которые принимают симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир, суточная доза препарата не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозирование при почечной недостаточности У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в изменении дозирования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью. Применение пациентам пожилого возраста Нет необходимости в коррекции дозы. Применение детям (10-17 лет) Детям (мальчикам стадии полового развития по Таннеру II и старше и девочкам, у которых не менее одного года наблюдается менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, вечером. До начала лечения симвастатином детям следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином. Рекомендуемые дозы – 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Безопасность и эффективность применения доз свыше 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена. Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения симвастатина детям в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием мальчиков в стадии полового развития по Таннеру II и старше и девочек, у которых менструальный цикл наблюдается не менее одного года. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение доз выше 40 мг у данной группы пациентов не изучали. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Девочкам следует проконсультироваться о имеющихся методах контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучали в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Симвастатин не изучали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых ещё не начались менструации.

На данный момент известно несколько случаев передозировки. Максимально принятая доза составила 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Частота побочных реакций указана как: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя подсчитать по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы Редко: анемия. Со стороны иммунной системы Очень редко: анафилаксия. Психические нарушения Очень редко: бессонница. Частота неизвестна: депрессия. Со стороны нервной системы Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко: нарушение памяти. Частота неизвестна: миастения гравис. Со стороны органов зрения Редко: затуманивание зрения, ухудшение зрения. Частота неизвестна: глазная миастения. Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения Частота неизвестна: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны желудочно-кишечного тракта Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит. Со стороны гепатобилиарного тракта Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей Редко: высыпания, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидные реакции. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Редко: миопатия * (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы. * Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (1,0 % против 0,02 % соответственно). Очень редко: разрыв мышц. Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия **. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Очень редко: гинекомастия. Частота неизвестна: эректильная дисфункция. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата Редко: астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, включавшем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость. Влияние на результаты лабораторных исследований Редко: повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»). При приеме статинов, включая симвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки крови натощак. Изредка были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина. ** Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов; признаками некротизирующей миопатии при биопсии мышц без значительного воспаления; улучшением при применении иммунодепрессантов (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»). При приеме некоторых статинов сообщали о следующих дополнительных побочных явлениях: § расстройства сна, включая ночные кошмары; § половая дисфункция; § сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет) В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики стадии полового созревания по Таннеру II и старше и девочки, у которых как минимум в течение одного года присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был сходен с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Долгосрочное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Недостаточно данных после одного года лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

2 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг. По 10 или 14 таблеток в блистере; по 3 блистера (по 10 таблеток в блистере) или по 2 блистера (по 14 таблеток в блистере) в картонной коробке. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг. По 15 или 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

АЛКАЛОИД АД Скопье . ALKALOID AD Skopje .

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.