Алкеран 50 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛКЕРАН ® (ALKERAN ® )

действующее вещество: мелфалан; 1 флакон с порошком содержит: мелфалана 50 мг; вспомогательные вещества: повидон К12, кислота хлористоводородная разведенная; 1 флакон с растворителем содержит: натрия цитрат, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода для инъекций.

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: порошок — лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета. Внешний вид восстановленного раствора: прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц при растворении в 10 мл растворителя для порошка для инъекций. Время восстановления порошка с помощью растворителя составляет от 2 до 3 минут; растворитель — прозрачный бесцветный раствор, практически не содержит видимых частиц.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Мелфалан. Код ATХ L01A A03.

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода из каждой из двух бис-2-хлорэтильных групп обеспечивает алкилирование путем ковалентного связывания с 7‑азотом гуанина в ДНК, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Абсорбция Всасывание перорального мелфалана сильно различается по времени первого появления препарата в плазме крови и достижения его максимальной плазменной концентрации. В исследованиях абсолютной биодоступности мелфалана средняя абсолютная биодоступность составляла 56‒85 %. Для предотвращения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативным лечением, можно применять мелфалан внутривенно. Распределение Мелфалан умеренно связывается с белками плазмы крови, в пределах от 69 до 78 %. Связывание с белками крови имеет линейный характер в пределах плазменных концентраций препарата при применении стандартных доз лечения, при высокодозной терапии уровень связывания с белками становится зависимым от концентрации. Главным белком связывания является сывороточный альбумин, составляющий около 55–60 % общего количества, 20 % препарата связывается с α 1 ‑кислым гликопротеином. Дополнительно по данным исследований было выявлено наличие необратимого компонента, связанного с реакцией алкилирования с белками плазмы. После проведения двухминутной инфузии в дозе от 5 до 23 мг/м 2 поверхности тела (приблизительно от 0,1 до 0,6 мг/кг массы тела) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой средний объем распределения в равновесном состоянии и центральном компартменте составлял 29,1 ± 13,6 литров и 12,2 ± 6,5 литров соответственно. У 28 пациентов с различными злокачественными новообразованиями, получавших дозы от 70 до 200 мг/м 2 поверхности тела путем 2−20-минутной инфузии, средние объемы распределения в равновесном состоянии и центральном компартменте составляли 40,2 ± 18,3 литров и 18,2 ± 11,7 литров соответственно. После проведения гипертермической (39 °С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1,75 мг/кг массы тела 11 пациентам со злокачественной меланомой на поздней стадии средние объемы распределения в равновесном состоянии и центральном компартменте составляли 2,87 ± 0,8 литров и 1,01 ± 0,28 литров соответственно. Мелфалан минимально проникает через гематоэнцефалический барьер. Было получено несколько образцов спинномозговой жидкости с количеством препарата, не поддающимся измерению. Низкая концентрация в ликворе (~10 % плазменной) наблюдалась в ходе одного клинического исследования при лечении детей высокими дозами препарата. Метаболизм По данным исследований in vivo и in vitro главным механизмом выведения препарата из организма человека, вероятнее всего, является спонтанная деградация препарата, а не ферментативный метаболизм. Выведение У 13 больных, леченных пероральным мелфаланом в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный период полувыведения препарата из плазмы составлял 90 ± 57 мин. 11 % препарата выделилось с мочой через 24 часа. У 8 пациентов, получивших разовую болюсную дозу от 0,5 до 0,6 мг/кг массы тела, композитные начальный и конечный периоды полувыведения составляли 7,7 ± 3,3 мин и 108 ± 20,8 мин соответственно. После применения раствора мелфалана в плазме пациентов были обнаружены моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, пиковые уровни которых были достигнуты примерно через 60 и 100 минут соответственно. Подобный период полувыведения (126 ± 6 минут) наблюдали при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro (37 °C), что указывает на то, что главным механизмом выведения препарата из организма человека, вероятнее всего, является спонтанный распад, а не ферментативный метаболизм. После проведения двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м 2 поверхности тела (приблизительно от 0,1 до 0,6 мг/кг массы тела) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой объединенные начальный и конечный периоды полувыведения составляли 8,1 ± 6,6 мин и 76,9 ± 40,7 мин соответственно. Средний клиренс составлял 342,7 ± 96,8 мл/мин. У 15 детей и 11 взрослых, получавших высокие дозы мелфалана внутривенно (140 мг/м 2 поверхности тела) на фоне форсированного диуреза, средние начальный и конечный периоды полувыведения составляли 6,5 ± 3,6 мин и 41,4 ± 16,5 мин соответственно. У 28 пациентов с различными злокачественными новообразованиями, получавших дозы от 70 до 200 мг/м 2 поверхности тела в виде 2−20-минутной инфузии, были отмечены средние начальный и конечный периоды полувыведения в пределах 8,8 ± 6,6 мин и 73,1 ± 45,9 мин соответственно. Средний клиренс составлял 564,6 ± 159,1 мл/мин. После проведения гипертермической (39 °С) перфузии нижней конечности с применением дозы 1,75 мг/кг массы тела 11 пациентам со злокачественной меланомой на поздней стадии средние начальный и конечный периоды полувыведения составляли 3,6 ± 1,5 мин и 46,5 ± 17,2 мин соответственно. Средний клиренс — 55,0 ± 9,4 мл/мин. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Клиренс мелфалана может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пожилые больные Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

При введении путем регионарной артериальной перфузии лечение: – локализованной малигнизированной меланомы конечностей, локализованной саркомы мягких тканей конечностей. При внутривенном введении самостоятельно или в комбинации с другими цитостатиками лечение: – множественной миеломы (в средних или высоких терапевтических дозах); – поздних стадий карциномы яичников; – IV стадии нейробластомы. Если применение мелфалана перорально невозможно, мелфалан можно вводить внутривенно в обычных дозах для лечения множественной миеломы.

Гиперчувствительность к мелфалану или к любому компоненту препарата. Кормление грудью.

Иммуноскомпрометированным больным не рекомендуется применение вакцин, содержащих живые микроорганизмы (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное назначение высоких внутривенных доз мелфалана и налидиксовой кислоты может иметь смертельные последствия у детей в результате геморрагического энтероколита. При применении комбинации бусульфана и мелфалана детям сообщали, что прием мелфалана менее чем через 24 часа после последнего перорального применения бусульфана может влиять на развитие токсичности. Почечная недостаточность описана у пациентов после трансплантации костного мозга, получавших высокие дозы внутривенного мелфалана и которым впоследствии назначали циклоспорин с целью профилактики реакции отторжения трансплантата.

МЕЛФАЛАН СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ПОД НАБЛЮДЕНИЕМ ВРАЧА ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ, КОТОРЫЙ ИМЕЕТ ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ПОСТОЯННОГО МОНИТОРИНГА КЛИНИЧЕСКИХ БИОХИМИЧЕСКИХ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВО ВРЕМЯ И ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА. Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям у иммуноскомпрометированных больных, поэтому проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется. В связи с риском и высоким уровнем поддерживающего обеспечения, который необходим при назначении высоких доз инъекционного Алкерана ® , его введение следует проводить только в специализированных центрах с соответствующими возможностями и под руководством опытных клиницистов. При назначении высоких доз инъекционного Алкерана ® следует решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционных препаратов, при необходимости — препаратов крови. Нужно также убедиться в адекватном общем состоянии пациента и функции органов. Мониторинг Угнетение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией является основным побочным эффектом. Существенное значение имеет проверка картины крови во время и после лечения для того, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессию и риск необратимой аплазии костного мозга. Время максимальной миелосупрессии может меняться. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов терапию следует временно прекратить. С осторожностью следует применять Алкеран ® пациентам, недавно прошедшим курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг. Инъекции Алкерана ® вызывают повреждение мягких тканей вокруг сосудов при экстравазации препарата, поэтому препарат не вводят прямо в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с внутривенной инфузией через отдельный порт или путем катетеризации центральных вен. Венозные тромбоэмболические явления Пациенты, получающие мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном, имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). Риск наиболее высок в течение первых 5 месяцев терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза (такими как табакокурение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и тромбоз в анамнезе). У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры по минимизации всех модифицируемых факторов риска. Рекомендации по профилактике тромбозов и дозированию/антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы». Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к появлению симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отеки рук или ног. Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, следует немедленно прекратить лечение и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном можно возобновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение всего курса лечения. Нейтропения и тромбоцитопения У пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в том числе нейтропения и тромбоцитопения. Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к появлению симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих описанные комбинированные режимы лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Мутагенность Мелфалан проявлял мутагенные свойства у животных, а у больных, леченных Алкераном ® , наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенные свойства у животных, и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании длительного лечения пациента. У значительного количества женщин в период пременопаузы наблюдалось угнетение функции яичников, приводящее к аменорее. В некоторых исследованиях на животных было выявлено негативное влияние препарата Алкеран ® на сперматогенез. Поэтому возможно, что Алкеран ® может вызвать временное или постоянное бесплодие у пациентов мужского пола. Канцерогенность Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС) Мелфалан, как и другие алкилирующие препараты, оказывает лейкозогенное действие, особенно у пациентов пожилого возраста после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии. Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких заболеваний, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой агглютинации, и значимом увеличении случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников. У больных раком яичников значительно больше случаев развития острого лейкоза наблюдалось при лечении алкилирующими препаратами, включая мелфалан, чем когда такую терапию не применяли. До начала терапии Алкераном ® следует взвешивать потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития острого лейкоза (ОМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было продемонстрировано, что эти комбинации могут увеличивать лейкогенный риск. Поэтому для обеспечения раннего выявления рака и при необходимости начала его лечения до, во время и после терапии врачи должны постоянно обследовать пациента с помощью обычных методов. Контрацепция Следует применять только прогестеронсодержащие ингибиторы овуляции (например дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов, как описано выше (следует применять только прогестеронсодержащие ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4−6 недель после прекращения применения комбинированной пероральной контрацепции. Почечная недостаточность Рекомендуется начальную дозу для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью уменьшать на 50 %, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения. Такие пациенты подлежат тщательному наблюдению. Временное значительное повышение мочевины в крови наблюдалось на ранних стадиях лечения у пациентов с почечной недостаточностью, больных миеломой. Вспомогательные вещества с известным действием Этот лекарственный препарат содержит 2 ммоль (46 мг) натрия в одном флаконе. Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия. Этот лекарственный препарат содержит 5 % этанола (спирта), что эквивалентно 10 мл пива или 4,2 мл вина. Вреден для тех, кто страдает алкоголизмом. Это следует учитывать беременным и женщинам, кормящим грудью, детям и лицам из групп высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Этот лекарственный препарат содержит пропиленгликоль. Может вызывать симптомы, подобные опьянению. Инструкции по применению. Рекомендации по безопасному применению инъекций Алкерана ® . Инъекции Алкерана ® должен готовить медицинский персонал, хорошо знающий свойства препарата и требования безопасности, или под тщательным наблюдением таких специалистов. До начала применения лекарственного средства следует обратиться к национальным рекомендациям по применению цитотоксических агентов. Инструкции по применению см. в разделе «Способ применения и дозы». Инъекции Алкерана ® следует готовить к применению в асептическом помещении, оборудованном комнатой с вертикальным ламинарным потоком. Если такой возможности нет, следует пользоваться специально выделенным помещением в клинике. Персонал, который готовит или имеет дело с инъекциями Алкерана ® , должен носить защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида соответствующего качества (резиновые перчатки не являются приемлемыми); хирургическую лицевую маску соответствующего качества; защитные очки, которые следует тщательно промыть водой после использования; одноразовый фартук. В асептических условиях необходимо применять другую соответствующую одежду. Разлитую жидкость должен незамедлительно убирать персонал в защитной одежде с помощью влажных одноразовых бумажных полотенец, которые после этого следует поместить в пакет для опасных отходов и уничтожить в соответствии с действующими местными нормами. Загрязненные поверхности следует вымыть большим количеством воды. Если раствор Алкерана ® попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место большим количеством холодной воды с мылом. В таких случаях целесообразно обратиться за консультацией к врачу. При попадании раствора в глаза их нужно НЕМЕДЛЕННО промыть глазным раствором натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если раствор натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды. Беременным сотрудницам или тем, кто пытается забеременеть, не следует работать с инъекционным раствором Алкеран ® . Уничтожение. Раствор для инъекций Алкеран ® следует уничтожать в соответствии с действующими местными нормативами. Если таких указаний нет, раствор нужно уничтожить аналогично токсичным химикатам, например путем сжигания или глубокого захоронения. Уничтожение острых предметов (таких как иглы, шприцы, наборы для инъекций и ампулы) должно происходить в жестких контейнерах с маркировкой, содержащей соответствующее предупреждение об опасности. Персонал, участвующий в уничтожении, должен знать о необходимости соблюдения мер безопасности; материал следует уничтожить путем сжигания. Это должно происходить в соответствии с местными требованиями. Приготовление инъекционного раствора Алкеран ® . Раствор Алкерана ® необходимо готовить при комнатной температуре путем растворения лиофилизированного порошка в прилагаемом растворителе. При применении растворителя при низкой температуре лиофилизированный порошок может не раствориться надлежащим образом, и в растворе могут наблюдаться нерастворенные частицы. Следует добавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично встряхивать флакон (не менее 50 секунд) до получения прозрачного раствора без видимых частиц. Каждый флакон должен разводиться таким образом отдельно. Медленное добавление растворителя и задержка встряхивания могут привести к образованию нерастворенных частиц. Следует также отметить, что в процессе встряхивания образуется значительное количество очень мелких пузырьков воздуха. Эти пузырьки могут сохраняться еще 2−3 минуты, поскольку полученный раствор достаточно вязкий. Полученный раствор содержит эквивалент 5 мг/мл безводного мелфалана, рН примерно 6,5. Разведенный раствор должен быть бесцветным, прозрачным и практически без видимых частиц. Раствор Алкерана ® имеет ограниченную стабильность, поэтому его следует готовить непосредственно перед применением. Весь неиспользованный в течение одного часа раствор следует утилизировать. Готовый раствор нельзя замораживать, поскольку это может привести к преципитации. При дальнейшем разведении в растворе для инфузий раствор Алкерана ® достаточно нестабилен, скорость распада повышается с ростом температуры. Если препарат вводится при комнатной температуре (приблизительно 25 °С), общее время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часа. Инъекционный раствор Алкеран ® несовместим с инфузионными растворами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется применять ТОЛЬКО 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенных инфузий (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если в растворенных или разведенных растворах появляются какие-либо видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует утилизировать.

Беременность Нет данных о применении мелфалана беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Но, учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенными средствами, вполне возможно, что Алкеран ® может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, получавших препарат. Препарат не следует применять во время беременности, особенно в течение первого триместра, за исключением тех случаев, когда лечение абсолютно необходимо (если польза для матери явно превышает возможный риск для плода), и только по назначению врача. Как и при применении других цитостатиков, при лечении любого из партнеров мелфаланом необходимо применять адекватные контрацептивные средства. Кормление грудью Женщины, получающие лечение Алкераном ® , не должны кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность У значительного количества женщин в период перед менопаузой Алкеран ® может вызвать угнетение функции яичников вплоть до аменореи. Опыты на животных выявили негативное влияние Алкерана ® на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран ® может вызывать временное или постоянное бесплодие у мужчин. Мужчинам, получающим лечение мелфаланом, рекомендуется не становиться отцами во время лечения и в течение 6 месяцев после него и получить консультацию по сохранению спермы перед лечением из-за возможного необратимого бесплодия вследствие лечения мелфаланом.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами у пациентов, принимающих данное лекарственное средство, не изучалось.

Общие рекомендации Алкеран ® — цитотоксический препарат, относящийся к алкилирующим соединениям, который должен назначать врач, имеющий опыт лечения злокачественных заболеваний этой группой лекарств. Учитывая существующие риски и необходимый уровень поддерживающих мероприятий, лечение должно проводиться только в специализированных центрах с соответствующим оборудованием и только опытными клиницистами (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку Алкеран ® оказывает миелосупрессивное действие, во время терапии необходимо часто проверять показатели периферической крови и при необходимости временно отложить прием препарата или откорректировать дозирование (см. раздел «Особенности применения»). Тромбоэмболические явления Применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение по крайней мере первых 5 месяцев лечения, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбоза. Принимать решение о проведении антитромботических профилактических мероприятий следует после тщательной оценки имеющихся факторов риска конкретного пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном можно возобновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения мелфаланом. Дозирование Взрослые Внутривенное введение За исключением случаев, когда показана регионарная перфузия, инъекционный Алкеран ® предназначен только для внутривенного введения. При внутривенном применении рекомендуется медленное введение Алкерана ® в раствор для внутривенного введения, имеющий большую скорость вливания, через мембранный инъекционный порт. Если прямое введение в раствор, вливаемый с большой скоростью, невозможно, Алкеран ® можно разводить во флаконе для внутривенного вливания. Инъекционный Алкеран ® несовместим с растворами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9 % раствор хлорида натрия. При дальнейшем разведении раствор Алкерана ® теряет стабильность, скорость его распада увеличивается с повышением температуры. При комнатной температуре приблизительно 25 °С время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часа. При появлении любых признаков мутности или кристаллизации при растворении или разведении раствор нужно утилизировать. Необходимо предотвращать возможное попадание Алкерана ® за пределы сосудов, при плохо выраженных периферических венах желательно вводить препарат через катетеризацию центральных вен. Введение в центральные вены рекомендуется при применении высоких доз инъекционного раствора Алкеран ® с или без трансплантации (аутологичного костного мозга, аллогенных или гемопоэтических стволовых клеток), поскольку при введении в периферические вены препарат может попадать за пределы сосудов и вызывать повреждение соответствующих местных тканей (см. раздел «Особенности применения»). Для проведения регионарной артериальной перфузии следует обратиться к специальной литературе за методическими рекомендациями. Множественная миелома Средние терапевтические дозы Алкеран ® применяют как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками на интермиттирующей основе в дозах от 8 мг/м 2 до 30 мг/м 2 поверхности тела с интервалом между применением от 2 до 6 недель. В качестве дополнительной терапии возможно назначение преднизолона. При монотерапии стандартная внутривенная доза составляет 0,4 мг/кг массы тела (16 мг/м 2 поверхности тела), повторяемая с интервалом, необходимым для восстановления клеток периферической крови (например 1 раз в 4 недель). Высокие терапевтические дозы При назначении высоких доз применяют разово внутривенно 100–240 мг/м 2 поверхности тела (приблизительно 2,5–6 мг/кг массы тела), но дозы, превышающие 140 мг/м 2 поверхности тела, применяют с одновременной трансплантацией аутологичного костного мозга. В случае почечной недостаточности дозы уменьшают на 50 % (см. подраздел «Почечная недостаточность»). Ввиду тяжелой миелосупрессии, которую вызывают высокие дозы инъекционного раствора Алкеран ® , лечение должно проводиться только в специализированных центрах с соответствующим оборудованием и только опытными клиницистами (см. раздел «Особенности применения»). Карцинома яичников (поздние стадии) При монотерапии внутривенная доза препарата составляет 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м 2 поверхности тела) с интервалом 4 недели. При комбинированном применении препарата с другими цитостатиками внутривенная доза составляет от 0,3 до 0,4 мг/кг массы тела (12–16 мг/м 2 поверхности тела) с интервалом от 4 до 6 недель. Введение путем перфузии Злокачественная меланома Гипертермические регионарные перфузии Алкерана ® применяют как вспомогательную терапию при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при поздних, но локализованных формах заболевания. Саркома мягких тканей Гипертермические регионарные перфузии Алкерана ® применяют при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения. Алкеран ® часто назначают в комбинации с актиномицином D. Дети Алкеран ® в стандартных инъекционных дозах применяют детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата детям отсутствуют. Детям с нейробластомой применяли высокие дозы препарата Алкеран ® в сочетании с сохранением стволовых клеток крови, опираясь в этой ситуации на рекомендации по дозированию в зависимости от поверхности тела. IV стадия нейробластомы у детей При IV стадии нейробластомы у детей применяют дозы Алкерана ® от 100 до 240 мг/м 2 поверхности тела (иногда распределенные на три последовательных дня) в сочетании с трансплантацией аутологичного костного мозга, отдельно или в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитостатиками. Пожилые больные Хотя Алкеран ® часто применяют пациентам пожилого возраста в стандартных дозах, конкретная информация о назначении препарата этой подгруппе пациентов отсутствует. Опыт применения Алкерана ® пожилым пациентам ограничен. При назначении высоких доз препарата необходимо тщательное обследование общего и функционального состояния пациента. Ввиду фармакокинетических свойств мелфалана для внутривенного введения корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет. Ограниченный опыт применения препарата для лечения пожилых пациентов не дает оснований для рекомендации применять специальные дозы для этой группы пациентов при лечении мелфаланом для внутривенного введения. Предлагается придерживаться общих рекомендаций по коррекции доз лекарственных средств для лечения пожилых пациентов, основанных на оценке общего состояния пациента и степени миелосупрессии, получаемой во время лечения. Почечная недостаточность Клиренс Алкерана ® , хотя и неодинаково, уменьшается при почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). При назначении инъекционного Алкерана ® в обычных внутривенных дозах (8−40 мг/м 2 поверхности тела) рекомендуется начальную дозу при умеренной или тяжелой почечной недостаточности уменьшать на 50 %, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения. При высоких дозах инъекционного Алкерана ® (100−240 мг/м 2 поверхности тела) необходимость уменьшения дозы зависит от степени почечной недостаточности, применения аутотрансплантации стволовых клеток костного мозга и терапевтической необходимости. Как правило, для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−50 мл/мин), лечение которых проводится высокими дозами Алкерана ® без аутотрансплантации стволовых клеток, начальную дозу следует уменьшать на 50 %. Пациентам с тяжелой степенью поражения почек применять высокие дозы Алкерана ® без аутотрансплантации стволовых клеток не требуется. Высокие дозы Алкерана ® с аутотрансплантацией стволовых клеток успешно применялись даже пациентам с терминальными стадиями почечной недостаточности, находившимся на диализе. Приготовление раствора Алкерана ® для инъекций Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Особенности применения». После восстановления лекарственное средство должно иметь вид прозрачного раствора (см. раздел «Особенности применения»).

Алкеран ® применяют детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата детям отсутствуют. При IV стадии нейробластомы у детей применяют дозы Алкерана ® от 100 до 240 мг/м 2 поверхности тела (иногда распределенные на три последовательных дня) в сочетании с трансплантацией аутологичного костного мозга, отдельно или в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитостатиками.

Симптомы При остром внутривенном передозировке непосредственными проявлениями являются тошнота и рвота. Также возможно поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с развитием диареи, иногда геморрагической. Главным токсическим эффектом является угнетение костного мозга, приводящее к лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение Общие поддерживающие мероприятия вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. При необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, стимулирующие рост клеток крови. Специфического антидота нет. В течение по крайней мере 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать показатели крови до появления признаков выздоровления.

Современные клинические данные, которые можно использовать для установления частоты побочных реакций на данное лекарственное средство, отсутствуют. Частота нежелательных эффектов может зависеть от показаний и полученной дозы, а также применения в комбинации с другими лекарственными средствами. Побочные действия, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто ≥ 1 на 10, часто ≥ 1 на 100 и < 1 на 10, не часто ≥ 1 на 1000 и < 1 на 100, редко ≥ 1 на 10 000 и < 1 на 1000, очень редко < 1 на 10 000, частота неизвестна (частоту нельзя определить по имеющимся данным). Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна – вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (см. раздел «Особенности применения»). Кровь и лимфатическая система: очень часто — угнетение костного мозга, приводящее к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении (повышенная частота гематологической токсичности, в том числе нейтропения и тромбоцитопения, наблюдалась у пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном (см. раздел «Особенности применения») и анемии; редко — гемолитическая анемия. Иммунная система: редко — реакции гиперчувствительности (см. нарушения со стороны кожи и подкожной ткани). Реакции гиперчувствительности на Алкеран ® , включая анафилактический шок, крапивницу, отек, кожные высыпания, зуд, не являются частыми и возникают лишь после первоначальной или последующей дозы, главным образом при внутривенном введении. Были единичные сообщения об остановке сердца в связи с подобными аллергическими реакциями. Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: редко — интерстициальный пневмонит и фиброз легких (включая летальные случаи). Желудочно-кишечный тракт: очень часто — тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко — стоматит при применении обычных доз. Возникновение диареи, рвоты и стоматита приводит к ограничению доз у пациентов, леченных высокими внутривенными дозами Алкерана ® в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга. Тяжесть желудочно-кишечных нарушений при применении высоких доз мелфалана можно уменьшить предварительным применением циклофосфамида. Гепатобилиарная система: редко — нарушения со стороны печени от отклонений в лабораторных показателях функции печени до клинических проявлений, таких как гепатит и желтуха. Веноокклюзионные заболевания при применении высоких доз. Кожа и подкожные ткани: очень часто — алопеция при применении высоких доз; часто — алопеция при применении обычных доз; редко — макулопапулезная сыпь и зуд (см. нарушения со стороны иммунной системы). Скелетно-мышечная система и соединительные ткани: только после регионарной перфузии конечностей: очень часто — мышечная атрофия, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы крови; часто — синдром межфасциального пространства; частота неизвестна — мышечный некроз, рабдомиолиз. Почки и мочевыделительная система: часто — временное значительное повышение уровня мочевины в крови в начале терапии Алкераном ® у больных миеломой, имеющих поражение почек. Репродуктивная система и молочные железы: частота неизвестна — азооспермия, аменорея. Сосуды: частота неизвестна — тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии были клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалана в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и в меньшей мере мелфалана с леналидомидом и преднизоном (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Общие расстройства: очень часто — субъективное и кратковременное ощущение тепла и/или парестезия в месте введения, лихорадка. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте. Несовместимость. Инъекционный Алкеран ® несовместим с растворами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9 % раствор хлорида натрия.

Для производителя ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг С.П.А., Италия По 1 флакону с порошком и 1 флакону с растворителем в контурной пластиковой ячейковой упаковке в картонной коробке. Для производителя Сенекси Лабораториз Тиссен, Бельгия По 1 флакону с порошком и 1 флакону с растворителем в картонной коробке с картонными фиксаторами в картонной коробке.

По рецепту.

1. ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг С.П.А. 2. Сенекси Лабораториз Тиссен.

1. Страда Провинциале Асолана № 90 (лок. САН ПОЛО) 43056 Торриле (ПР), Италия. 2. Рю Де Ля Папири 2-4-6, Брейн-Л’аллеуд, 1420, Бельгия.