Алкеран 2 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Алкеран тм ( Alkeran тм )

действующее вещество: мелфалан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит мелфалана 2 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Опадрай Белый YS -1-18097- A (гипromеллоза, титана диоксид ( E 171), макрогол).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой « A » с одной стороны и « GX EH 3» с другой стороны.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Мелфалан. Код АТХ L 01 A A 03.

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода из каждой из двух бис-2-хлорэтильных групп обеспечивает алкилирование путем ковалентного связывания с 7-азотом гуанина в ДНК, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Абсорбция Абсорбция перорального мелфалана очень различается по времени первого появления препарата в плазме крови и достижения пика его плазменной концентрации. По данным исследований, средняя абсолютная биодоступность мелфалана составляет 56‒85 %. Для предотвращения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативным лечением, можно применять мелфалан внутривенно. В ходе исследования с участием 18 пациентов, которые получали мелфалан перорально в дозе от 0,2 до 0,25 мг/кг массы тела, максимальная плазменная концентрация (в диапазоне от 87 до 350 нг/мл) достигалась в течение 0,5−2 часов. Прием таблеток Алкерана тм сразу после еды увеличивает время достижения пиковой концентрации препарата в плазме крови и уменьшает площадь под кривой «концентрация/время» на 39‒54 %. Распределение Мелфалан минимально проникает через гематоэнцефалический барьер. Было получено несколько образцов спинномозговой жидкости с количеством препарата, не поддающимся измерению. Низкая концентрация в ликворе (~10 % от плазменной) наблюдалась в одном клиническом исследовании при лечении детей высокими дозами препарата. Выведение У 13 больных, которые лечились пероральным мелфаланом в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный период полувыведения препарата из плазмы крови составлял 90 ± 57 мин. 11 % препарата выделилось с мочой через 24 часа. У 18 больных, которые лечились пероральным мелфаланом в дозе 0,2−0,25 мг/кг массы тела, средний период полувыведения составлял 1,12 ± 0,15 часа. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Клиренс мелфалана может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пожилые больные Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

– Множественная миелома; – поздние стадии аденокарциномы яичников; – карцинома молочной железы: мелфалан отдельно или в комбинации с другими препаратами имеет значительный терапевтический эффект у пациентов на поздних стадиях рака молочной железы; – истинная полицитемия.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Кормление грудью.

Иммускомпрометированным больным не рекомендуется введение вакцин, содержащих живые микроорганизмы (см. раздел «Особенности применения»). Внутривенное введение высоких доз мелфалана с налидиксовой кислотой может привести к летальному исходу у детей в связи с возникновением геморрагического энтероколита. При применении комбинации бусульфана и мелфалана детям сообщали о том, что приём мелфалана менее чем через 24 часа после последнего перорального применения бусульфана может влиять на развитие токсичности. Были описаны случаи нарушения функции почек у пациентов после пересадки костного мозга, которые ранее получали высокие дозы мелфалана внутривенно, после чего с целью предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» получали циклоспорин.

Алкеран тм — цитотоксический препарат, который можно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения препаратами этой группы. Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям у иммунокомпрометированных больных, поэтому применение таких вакцин во время лечения Алкераном тм не рекомендуется. Мониторинг Угнетение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией является основным побочным эффектом. Время максимальной миелосупрессии может меняться. Существенное значение имеет проверка картины крови для того, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессию и риск необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует временно прекратить. С осторожностью следует применять Алкеран тм пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг. Венозные тромбоэмболические явления Пациенты, получающие мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном, имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). Риск наибольший в течение первых 5 месяцев терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза (такими как табакокурение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и тромбоз в анамнезе). У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры по минимизации всех модифицируемых факторов риска. Рекомендации по профилактике тромбозов и дозированию/антикоагулянтной терапии изложены в разделе «Способ применения и дозы». Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к появлению симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отеки рук или ног. Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, следует немедленно прекратить лечение и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном можно возобновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение всего курса лечения. Нейтропения и тромбоцитопения У пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в том числе нейтропении и тромбоцитопении. Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к появлению симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих описанные комбинированные режимы лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Мутагенность Мелфалан проявлял мутагенные свойства у животных, а у больных, лечившихся Алкераном тм , наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенные свойства у животных, и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании длительного лечения пациента. Канцерогенность Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС) Сообщалось, что Алкеран тм , как и другие алкилирующие средства, является лейкогенным, особенно у пациентов пожилого возраста после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии. Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких болезней, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, холодовой агглютининовый синдром, и значимое увеличение случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников. У больных раком яичников значительно больше случаев развития острого лейкоза наблюдалось при лечении алкилирующими препаратами, включая мелфалан, чем когда такую терапию не проводили. До начала терапии следует сопоставить потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития лейкоза (ОМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было продемонстрировано, что эти комбинации могут увеличивать лейкогенный риск. Поэтому для обеспечения раннего выявления рака и при необходимости начала его лечения до, во время и после терапии врачи должны постоянно обследовать пациента с помощью обычных методов. Контрацепция Следует применять только прогестеронсодержащие ингибиторы овуляции (например дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, её следует перевести на один из эффективных методов, как описано выше (следует применять только прогестеронсодержащие ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4−6 недель после прекращения применения комбинированной пероральной контрацепции. Почечная недостаточность Клиренс Алкерана тм может быть уменьшенным у пациентов с почечной недостаточностью, которые также могут иметь угнетение костного мозга в результате уремии, поэтому необходимо уменьшить дозу. Такие пациенты подлежат тщательному наблюдению. В начале терапии Алкераном тм у больных миеломой, имеющих поражение почек, может наблюдаться временное повышение уровня мочевины в крови.

Беременность Нет данных о применении мелфалана беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Но, учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенными средствами, вполне возможно, что Алкеран тм может быть причиной врождённых дефектов у детей пациентов, получавших препарат. Во время беременности нежелательно применять Алкеран тм , особенно в I триместре, кроме случаев, когда врач считает это абсолютно необходимым. В каждом отдельном случае потенциальную опасность для плода необходимо сопоставлять с ожидаемой пользой для матери. Как и при применении других цитостатиков, в течение лечения Алкераном тм обоим партнёрам необходимо применять адекватные средства контрацепции. Кормление грудью Женщинам, которые лечатся Алкераном тм , не следует кормить грудью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фертильность У значительного количества женщин в период перед менопаузой Алкеран тм может вызвать угнетение функции яичников вплоть до возникновения аменореи. В опытах на животных было выявлено негативное влияние Алкерана тм на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран тм может вызвать временную или постоянную стерильность у мужчин. Мужчинам, получающим лечение мелфаланом, рекомендуется не становиться родителями во время лечения и в течение 6 месяцев после него и получить консультацию о консервировании спермы перед лечением из-за возможности необратимого бесплодия вследствие лечения мелфаланом.

Не изучалась.

Алкеран тм — цитотоксический препарат, относящийся к алкилирующим соединениям, который должен назначать врач, имеющий опыт лечения злокачественных заболеваний этой группой лекарств. В связи с тем, что Алкеран тм оказывает миелосупрессивное действие, необходимо достаточно часто контролировать картину крови и при необходимости уменьшать дозу или прекращать терапию. Абсорбция Алкерана тм при пероральном применении непостоянна. Может возникнуть необходимость в постепенном увеличении дозы до появления признаков миелосупрессии, чтобы обеспечить достижение терапевтических уровней. Тромбоэмболические явления Применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение по меньшей мере первых 5 месяцев лечения, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбоза. Принимать решение о проведении антитромботических профилактических мероприятий следует после тщательной оценки имеющихся факторов риска конкретного пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном можно возобновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения мелфаланом. Дозирование Множественная миелома Алкеран тм обычно назначают перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела в сутки в несколько приёмов в течение 4 дней, повторные циклы — через 6 недель. Однако существуют многочисленные режимы лечения, и подробную информацию следует смотреть в научной литературе. Одновременное пероральное применение Алкерана тм вместе с преднизоном может быть более эффективным, чем применение Алкерана тм отдельно. Эта комбинация обычно применяется периодически (с перерывами между курсами лечения). Установлено, что при продолжительности лечения, превышающей 1 год, улучшения результатов не происходит. Аденокарцинома яичников (поздние стадии) Типичный режим лечения — 0,2 мг/кг массы тела в сутки, перорально в несколько приёмов в течение 5 дней. Этот цикл повторять каждые 4−8 недель или после восстановления функций костного мозга. Карцинома молочных желёз Алкеран тм применять перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела или 6 мг/м 2 поверхности тела в сутки в течение 5 дней, этот цикл повторять каждые 6 недель. При появлении признаков токсического воздействия на костный мозг дозу необходимо уменьшить. Истинная полицитемия Для индукции ремиссии следует применять 6−10 мг в сутки в течение 5‒7 дней, после чего назначать 2−4 мг в сутки до достижения удовлетворительного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии применять 2−6 мг 1 раз в неделю. В связи с возможностью тяжёлой миелосупрессии при постоянном применении Алкерана тм очень важно постоянно контролировать показатели периферической крови во время терапии, при необходимости корректировать дозу или делать перерывы в лечении для обеспечения тщательного контроля гематологических показателей. Дети Алкеран тм в обычных дозах очень редко можно применять детям, поэтому общих рекомендаций по дозированию нет. Пожилые больные Хотя Алкеран тм часто применяют в обычных дозах при лечении пожилых больных, специальных рекомендаций по дозированию для пациентов этой возрастной категории нет. Однако при наличии нарушения функции почек следует соблюдать осторожность. Почечная недостаточность Клиренс Алкерана тм , хотя и неодинаково, уменьшается при почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Имеющиеся на сегодня данные по фармакокинетике не дают чётких рекомендаций по снижению дозы при назначении Алкерана тм в таблетках пациентам с почечной недостаточностью, но целесообразно снижение начальной дозы для выяснения переносимости.

Алкеран тм в обычных дозах очень редко можно применять детям, поэтому общих рекомендаций по дозированию нет.

Симптомы Наиболее частыми ранними симптомами острой передозировки таблеток Алкерана тм являются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. Главным проявлением токсичности является угнетение функции костного мозга, приводящее к лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Лечение Следует предпринять общие поддерживающие мероприятия вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. При необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, стимулирующие рост клеток крови. Специфического антидота нет. В течение по меньшей мере 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать анализы крови до появления признаков выздоровления.

Современные клинические данные, которые можно использовать для установления частоты побочных реакций на этот лекарственный препарат, отсутствуют. Частота возникновения и степень тяжести побочного действия варьируют в зависимости от дозы препарата, показаний и комбинации лекарств, с которыми применяется Алкеран тм . Для определения частоты возникновения побочного действия использована следующая классификация: очень часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 и < 1/10, нечасто ³ 1/1000 и < 1/100, редко ³ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко < 1/10 000, частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных). Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — угнетение костного мозга, приводящее к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении и анемии (повышенная частота гематологической токсичности, в том числе нейтропении и тромбоцитопении, наблюдалась у пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном (см. раздел «Особенности применения»); редко — гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность (см. нарушения со стороны кожи и подкожной ткани) — аллергические реакции на мелфалан, включая крапивницу, отёк, кожную сыпь, зуд, анафилактический шок, возникают нечасто, главным образом при внутривенном пути применения; единичные случаи остановки сердца, связанные с аллергическими реакциями. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — интерстициальное заболевание лёгких и лёгочный фиброз (в том числе с летальным исходом). Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко — стоматит при применении обычных доз. Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, возникают примерно у 30 % пациентов, принимающих обычные пероральные дозы Алкерана тм . Со стороны гепатобилиарной системы: редко — расстройства со стороны печени варьируют от нарушения функциональных печёночных тестов до клинических проявлений гепатита и желтухи. Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто — алопеция при применении высоких доз; часто — алопеция при применении обычных доз; редко — макулопапулёзная сыпь и зуд (см. нарушения со стороны иммунной системы). Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — временное повышение уровня мочевины крови на ранних стадиях терапии мелфаланом наблюдалось у больных миеломой с поражением почек. Со стороны сосудов: частота неизвестна — тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии были клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалана в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и в меньшей степени — мелфалана с леналидомидом и преднизоном (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: частота неизвестна — азооспермия, аменорея. Общие нарушения: очень часто — лихорадка. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Эксцелла ГмбХ и Ко. КГ.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия. Заявитель. Аспен Фарма Трейдинг Лимитед. Местонахождение заявителя. 3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.