Алекенза 150 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Алекенза ® (Alecensa ® )

действующее вещество: алектиниб ; 1 капсула твердая содержит алектиниба 150 мг в форме алектиниба гидрохлорида 161,33 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; кальция карбоксиметилцеллюлоза; магния стеарат; оболочка капсулы: каррагинан; калия хлорид; титана диоксид (E 171); воск карнаубский; крахмал кукурузный; гипромеллоза; типографская краска.

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы размером №1, корпус и крышечка от белого до желтовато-белого цвета, с надписью «150 mg» на корпусе чёрным цветом и надписью «ALE» на крышечке чёрным цветом. Капсула содержит порошок или порошок с комками от белого до бледно-жёлтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK). Алектиниб. Код АТХ L01E D03.

Механизм действия Алектиниб является высокоселективным и мощным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET. В ходе доклинических исследований ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в том числе STAT 3 и PI3K/AKT, и индукции гибели клеток опухоли (апоптоза). В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в том числе мутаций, отвечающих за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектиниба (М4) проявлял аналогичную активность в условиях in vitro. Согласно доклиническим данным, алектиниб не является субстратом р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы, которые являются эфflux-транспортерами в гематоэнцефалическом барьере, а следовательно, способен проникать и задерживаться в центральной нервной системе.

Всасывание

После перорального приёма 600 мг алектиниба 2 раза в сутки после приёма пищи пациентами с ALK-позитивным НМРЛ T max достигалась примерно через 4 – 6 часов. При постоянном ежедневном применении 600 мг алектиниба 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление при применении 600 мг 2 раза в сутки составляло примерно 6-кратное. Фармакокинетический анализ (ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алектиниба в диапазоне доз от 300 до 900 мг при применении после еды. Абсолютная биодоступность алектиниба в форме капсул составила 36,9 % (90 % ДИ: 33,9 %, 40,3 %) при применении здоровым добровольцам после еды. После однократного перорального приёма 600 мг препарата с пищей с высоким содержанием жира, высококалорийными блюдами экспозиция алектиниба и М4 увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с приёмом натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Алектиниб и его основной метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99 %) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алектиниба и М4 в крови и плазме in vitro составляет 2,64 и 2,50 соответственно при клинически значимых концентрациях. Средний геометрический объём распределения алектиниба в равновесном состоянии (V ss ) после внутривенного применения составил 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что алектиниб не является субстратом P-gp. Алектиниб и М4 не являются субстратами БЦРП или транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1В1/В3.

Биотрансформация

Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 является основным изоферментом CYP, катализирующим метаболизм алектиниба и его основного метаболита М4, и при его участии происходит 40–50 % метаболизма алектиниба. Результаты масс-балансового исследования у людей продемонстрировали, что алектиниб и М4 были основными соединениями, циркулирующими в плазме крови, и составляли 76 % общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит/исходное соединение в равновесном состоянии составляло 0,399. В условиях in vitro и в плазме крови здоровых добровольцев был обнаружен второстепенный метаболит М1b. Образование метаболита M1b и его второстепенного изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP (в частности, изоферменты, помимо CYP3A) и фермента альдегиддегидрогеназы (АЛДГ). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ни алектиниб, ни его основной активный метаболит (М4) не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб не ингибировал OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro.

Выведение

После перорального применения разовой дозы 14 С-меченого алектиниба здоровым добровольцам большая часть радиоактивной дозы выводилась с калом (в среднем 97,8 %), а минимальное количество дозы выводилось с мочой (в среднем 0,46 %). С калом в неизменённом виде выводилось 84 % и 5,8 % алектиниба и М4 соответственно. По результатам популяционного ФК анализа, видимый клиренс (CL/F) алектиниба составил 81,9 л/ч. Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения для алектиниба составило 32,5 часа. Соответствующие значения для М4 составили 217 л/ч и 30,7 часа соответственно.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Незначительное количество алектиниба и активного метаболита М4 выводится в неизменённом виде почками (< 0,2 % дозы). На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была сходной у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику алектиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени не изучали.

Нарушение функции печени

Поскольку выведение алектиниба происходит, главным образом, печенью, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации алектиниба и/или его основного метаболита М4. На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была сходной у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени и с нормальной функцией печени. После применения однократной пероральной дозы алектиниба 300 мг у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд–Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами максимальная концентрация алектиниба (C max ) была одинаковой, AUC inf – в 2,2 раза выше. Показатели C max и AUC inf метаболита М4 были на 39 % и 34 % меньше, в результате комбинированная экспозиция алектиниба и M4 (AUC inf ) была в 1,8 раза больше у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени по сравнению с соответствующим показателем у здоровых лиц. В исследование также были включены пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд–Пью), у которых наблюдалась умеренно более высокая экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушением функции печени класса В по Чайлд–Пью не наблюдается патологических изменений уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, что свидетельствует о том, что показатели исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью характеризуют пациентов с нарушением функции печени средней степени и пониженным метаболизмом.

Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола

Возраст, масса тела, расовая принадлежность и пол пациента не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию алектиниба и М4. Диапазон массы тела пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, составлял 36,9–123 кг. Данные о пациентах с массой тела ˃ 130 кг отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

Адъювантное лечение резецированного немелкоклеточного рака лёгкого

Лекарственный препарат Алекенза ® в виде монотерапии показан для адъювантного лечения после полной резекции опухоли взрослых пациентов с ALK*-позитивным немелкоклеточным раком лёгкого с высоким риском рецидива.

Лечение распространённого немелкоклеточного рака лёгкого

Лекарственный препарат Алекенза ® в виде монотерапии показан в качестве препарата первой линии для лечения взрослых пациентов с ALK-позитивным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого.

Лекарственный препарат Алекенза ® в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с ALK-позитивным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого, ранее получавших кризотиниб.

*ALK – киназа анапластической лимфомы

Повышенная чувствительность к алектинибу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на алектиниб

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, катализирующим метаболизм алектиниба и его основного активного метаболита M4, а CYP3A катализирует до 40–50 % общего метаболизма в печени. M4 показал аналогичную эффективность и активность in vitro в отношении ALK.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз сильного индуктора CYP3A рифампицина по 600 мг один раз в сутки перорально и однократной дозы алектиниба 600 мг перорально приводило к снижению C max и AUC inf алектиниба на 51 % и 73 % соответственно и к повышению C max и AUC inf M4 в 2,20 и 1,79 раза соответственно. Влияние на совокупную экспозицию алектиниба и M4 было незначительным: снижение C max и AUC inf на 4 % и 18 % соответственно. Учитывая влияние на совокупную экспозицию алектиниба и M4, коррекция дозы препарата Алекенза® при одновременном применении с индукторами CYP3A4 не требуется. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих сопутствующее лечение сильными индукторами CYP3A4 (в частности карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином, зверобоем (Hypericum perforatum) и т. п.).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз сильного ингибитора CYP3A4 позаконазола по 400 мг два раза в сутки перорально и однократной дозы алектиниба 300 мг перорально приводило к повышению C max и AUC inf алектиниба в 1,18 и 1,75 раза соответственно и к снижению C max и AUC inf M4 на 71 % и 25 % соответственно. Влияние на совокупную экспозицию алектиниба и M4 было незначительным: снижение C max на 7 % и повышение AUC inf в 1,36 раза. Учитывая влияние на совокупную экспозицию алектиниба и M4, коррекция дозы препарата Алекенза® при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 не требуется. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (в частности ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, нефазодоном и т. п.) или употребляющих грейпфрут или апельсины.

Лекарственные средства, повышающие рН в желудке

При применении многократных доз ингибитора протонной помпы эзомепразола по 40 мг один раз в сутки было продемонстрировано отсутствие клинически значимого влияния на совокупную экспозицию алектиниба и M4. Поэтому коррекция дозы препарата Алекенза® при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, повышающими рН в желудке (например, антагонистами H2-рецепторов или антацидными средствами), не требуется.

Влияние транспортеров на фармакокинетику алектиниба

M4 является субстратом для P-gp. Поскольку алектиниб ингибирует P-gp, не ожидается, что одновременное применение с ингибиторами P-gp будет оказывать значимое влияние на экспозицию M4.

Влияние алектиниба на другие лекарственные средства — субстраты P-gp

В условиях in vitro алектиниб и его основной метаболит M4 являются ингибиторами эффлюксного транспортера P-гликопротеина (P-gp). Таким образом, при одновременном применении алектиниба и M4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов P-gp. При одновременном применении препарата Алекенза® с субстратами P-gp (например дигоксином, дабигатрана этексилатом, топотеканом, сиролимусом, эверолимусом, нилотинибом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты BCRP

В условиях in vitro алектиниб и M4 являются ингибиторами эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Таким образом, при одновременном применении алектиниба и M4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов BCRP. При одновременном применении препарата Алекенза® с субстратами BCRP (например метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты CYP

В условиях in vitro алектиниб и M4 продемонстрировали слабое, зависимое от времени ингибирование CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабую индукцию CYP3A4 и CYP2B6 в терапевтических концентрациях. Многократные дозы алектиниба 600 мг не влияли на экспозицию мидазолама (2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 при их одновременном применении не требуется. Полностью исключить риск индукции CYP2B6 и ферментов, регулируемых прегнан-X-рецептором, помимо CYP3A4, невозможно. Эффективность пероральных контрацептивов при их одновременном применении может быть снижена.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит При проведении клинических исследований препарата Алецензa ® сообщалось о случаях ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов на предмет появления симптомов со стороны легких, свидетельствующих о развитии пневмонита. Применение препарата Алецензa ® пациентам с диагностированным ИЗЛ/пневмонитом следует немедленно приостановить, а при отсутствии других потенциальных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита лечение следует окончательно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гепатотоксичность При проведении базовых клинических исследований препарата Алецензa ® сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 5 раз от ВГН, а также повышения уровня билирубина более чем в 3 раза от ВГН (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. Во время базовых клинических исследований препарата Алецензa ® сообщалось, что у трех пациентов с повышением уровней АСТ/АЛТ 3–4 степени наблюдалось поражение печени, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ в 3 раз выше ВГН или более и общего билирубина в 2 раз выше ВГН или более при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, получавшего лечение в ходе клинических исследований препарата Алецензa ® . Показатели функциональных проб печени, в частности уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать перед началом лечения, а далее – каждые 2 недель в течение первых 3 месяцев лечения. Далее, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже, чем через 3 месяцев, мониторинг следует проводить периодически, а у пациентов с повышенными уровнями аминотрансфераз и билирубина – чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применение препарата Алецензa ® необходимо приостановить и возобновить в сниженной дозе или прекратить окончательно, как описано в таблице 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) При проведении базовых клинических исследований препарата Алецензa ® сообщалось о случаях миалгии и костно-мышечной боли, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Также в ходе базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до возникновения повышения уровня КФК ≥ 3 степени в ходе клинических исследований (ВО40336, BO28984, NP28761, NP28673) составило 15 дней. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровни КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям у пациентов, сообщивших о соответствующих симптомах. В зависимости от степени повышения уровня КФК применение препарата Алецензa ® необходимо приостановить, а затем возобновить в сниженной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Брадикардия При применении препарата Алецензa ® может возникать симптоматическая брадикардия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление по клиническим показаниям. В случае развития асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает симптоматическая брадикардия или угрожающие жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, а также антигипертензивными лекарственными средствами, и лечение препаратом Алецензa ® следует скорректировать, как описано в таблице 2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гемолитическая анемия При применении препарата Алецензa ® сообщалось о гемолитической анемии (см. раздел «Побочные реакции»). При снижении концентрации гемоглобина менее 10 г/дл и подозрении на гемолитическую анемию лечение препаратом Алецензa ® приостанавливают и начинают соответствующее лабораторное обследование. При подтверждении гемолитической анемии возобновляют лечение в сниженной дозе до ее исчезновения в соответствии с таблицей 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перфорация желудочно-кишечного тракта Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с повышенным риском (например, дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственного средства с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта), получавших лечение алектинибом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения алектиниба пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах перфорации желудочно-кишечного тракта, им следует рекомендовать обратиться к врачу в случае их появления. Фотосенсибилизация При применении препарата Алецензa ® сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного воздействия солнечного света во время применения препарата Алецензa ® , а также в течение как минимум 7 дней после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать использовать солнцезащитные средства широкого спектра ультрафиолет А (УФА)/ультрафиолет В (УФВ) и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов. Токсическое воздействие на эмбрион и плод Препарат Алецензa ® может оказывать вредное воздействие на плод при применении беременной женщиной. Пациенткам женского пола репродуктивного возраста, получающим препарат Алецензa ® , необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 недель после приема последней дозы препарата Алецензa ® (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»). Мужчинам, у которых партнерши репродуктивного возраста, следует применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Алецензa ® и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Непереносимость лактозы Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Содержание натрия Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Суточная доза препарата Алецензa ® (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2,4 % рекомендованного ВОЗ максимального уровня ежедневного приема (2 г) натрия для взрослых.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время применения препарата Алекенза ® (см. раздел «Особенности применения»).

Контрацепция у женщин

Пациенткам детородного возраста, получающим препарат Алекенза ® , необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по меньшей мере 5 недель после приема последней дозы препарата Алекенза ® .

Контрацепция у мужчин

Мужчинам, имеющим партнерш детородного возраста, следует применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Алекенза ® и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные о применении препарата Алекенза ® беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Учитывая механизм действия препарата Алекенза ® , при применении беременной женщине он может оказывать вредное воздействие на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Пациентки, которые забеременели во время применения препарата Алекенза ® или в течение 5 недель после приема последней дозы препарата Алекенза ® , должны обратиться к своему врачу и быть предупреждены о возможном вредном воздействии лечения на плод.

Мужчинам, чьи партнерши забеременели во время приема препарата Алекенза ® или в течение 3 месяцев после приема последней дозы, необходимо немедленно обратиться к врачу. Партнершам также следует обратиться за медицинской консультацией из-за потенциальной угрозы для плода, обусловленной анеугенным потенциалом препарата.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводятся ли алектиниб и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Женщинам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время применения препарата Алекенза ® .

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности на животных с целью оценки влияния препарата Алекенза ® не проводились. В исследованиях общей токсичности нежелательного влияния на мужские и женские половые органы не наблюдалось.

Препарат Алекзенза ® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, поскольку во время применения препарата Алекзенза ® у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия (например, синкопе, головокружение, артериальная гипотензия) или нарушения зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратом Алекенза ® следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Следует использовать валидированный тест для подтверждения ALK-позитивного НМРЛ. ALK-позитивный статус НМРЛ следует установить до начала лечения препаратом Алекенза ® .

Дозирование Рекомендуемая доза препарата Алекенза ® составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) 2 раза в сутки (общая суточная доза составляет 1200 мг) во время приема пищи. Начальная доза пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд–Пью) составляет 450 мг дважды в сутки во время приема пищи (общая суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения Адъювантное лечение резектабельного немелкоклеточного рака легких Лечение препаратом Алекенза ® следует продолжать до рецидива заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности, или в течение 2 лет.

Лечение распространенного немелкоклеточного рака легких Лечение препаратом Алекенза ® следует продолжать до прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности.

Пропущенная доза В случае пропуска запланированного приема дозы препарата Алекенза ® пациенту следует принять эту дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 6 часов. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения рвоты после приема препарата Алекенза ® пациентам следует принимать следующую дозу в запланированное время.

Коррекция дозы Для контроля над развитием побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временной приостановке или окончательном прекращении лечения препаратом Алекенза ® . Снижать дозу препарата Алекенза ® следует постепенно – на 150 мг 2 раза в сутки, в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза ® в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг 2 раза в сутки. Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Схема снижения дозы Снижение дозы | Дозирование | Доза 600 мг 2 раза в сутки Первое снижение дозы 450 мг 2 раза в сутки Второе снижение дозы 300 мг 2 раза в сутки

Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы при развитии указанных побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») Степень по CTCAE | Лечение препаратом Алекенза ® ИЗЛ/пневмонит любой степени тяжести | Немедленно приостановить или окончательно прекратить применение препарата Алекенза ® , если не выявлено других возможных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита. Повышение уровня АЛТ или АСТ в ˃ 5 раз выше ВГН с повышением уровня общего билирубина в ≤ 2 раза выше ВГН | Временно приостановить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня в ≤ 3 раза выше ВГН, затем возобновить прием препарата в сниженной дозе (см. таблицу 1). Повышение уровня АЛТ или АСТ в ˃ 3 раза выше ВГН с повышением уровня общего билирубина в ˃ 2 раза выше ВГН при отсутствии холестаза или гемолиза | Окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза ® . Брадикардия а 2 степени или 3 степени (симптоматическая, может быть тяжелой степени и клинически значимой, показано медицинское вмешательство) | Временно прекратить лечение до исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или до восстановления частоты сердечных сокращений ≥ 60 уд/мин. Оценить сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивных лекарственных средств. Если был определен препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, и его отменили или изменили дозирование, тогда следует возобновить лечение в ранее применявшейся дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был определен или его применение не было прекращено или дозирование не было изменено, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин (см. таблицу 1). Брадикардия а 4 степени (угрожающие для жизни последствия, показано немедленное медицинское вмешательство) | Следует окончательно прекратить лечение, если не был определен другой препарат сопутствующей терапии, вызывающий брадикардию. Если был определен препарат сопутствующей терапии, вызывающий брадикардию, и его отменили или изменили дозирование, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе (см. таблицу 1) после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥ 60 уд/мин и проводить частый мониторинг согласно клиническим показаниям. В случае рецидива следует окончательно прекратить лечение препаратом. Повышение уровня КФК в ˃ 5 раз выше ВГН | Временно прекратить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше ВГН, затем возобновить лечение в той же дозе. Повышение уровня КФК в ˃ 10 раз выше ВГН или повышение КФК в ˃ 5 раз выше ВГН вторично | Временно прекратить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше ВГН, затем возобновить лечение в сниженной дозе, согласно таблице 1. Гемолитическая анемия с уровнем гемоглобина < 10 г/дл (степени ≥ 2) | Временно прекратить лечение до исчезновения, затем возобновить лечение в сниженной дозе (см. таблицу 1).

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; КФК – креатинфосфокиназа; CTCAE – общие критерии терминологии побочных явлений Национального института онкологии США; ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких; ВГН – верхняя граница нормы. а Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд/мин).

Особые группы пациентов Нарушение функции печени Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд–Пью) или средней (класс В по Чайлд–Пью) степени тяжести не требуется. Начальная доза пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд–Пью) составляет 450 мг дважды в сутки (общая суточная доза составляет 900 мг) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Всем пациентам с нарушением функции печени рекомендуется соответствующий мониторинг (в том числе маркеров функции печени), см. раздел «Особенности применения».

Нарушение функции почек Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Применение препарата Алекенза ® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не исследовали. Однако, поскольку выведение алектиниба почками незначительно, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Алекенза ® пациентам в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные относительно пациентов в возрасте старше 80 лет отсутствуют.

Пациенты с большой массой тела (˃ 130 кг) Хотя моделирование ФК препарата Алекенза ® не свидетельствует о низкой экспозиции у пациентов с большой массой тела (˃ 130 кг), однако алектиниб распределяется в значительной степени, и клинические исследования алектиниба проводили с участием пациентов с массой тела 36,9–123 кг. Данные относительно применения пациентам с массой тела более 130 кг отсутствуют.

Способ применения Препарат Алекенза ® предназначен для перорального применения. Капсулы твердые следует глотать целиком, не открывать и не растворять их. Принимать их необходимо во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети Безопасность и эффективность применения препарата Алекенза ® детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

В случае передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для препарата Алекенза ® нет.

Резюме профиля безопасности

Данные, приведённые ниже, отражают экспозицию препарата Алекенза ® у 533 пациентов с резектабельным или распространённым ALK-позитивным НМРЛ. Эти пациенты получали препарат Алекенза ® в рекомендованной дозе 600 мг два раза в сутки в базовых клинических исследованиях адъювантного лечения резектабельного НМРЛ (ВО40336, ALINA) и лечения распространённого НМРЛ (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). В исследовании ВО40336 (ALINA; N = 128) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза ® составила 23,9 месяца. В исследовании BO28984 (ALEX; N = 152) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза ® составила 28,1 месяца. В клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673; N = 253) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза ® составила 11,2 месяца. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) были запор, миалгия, отёки, анемия, сыпь, повышение уровня билирубина, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ.

Перечень побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших препарат Алекенза ® в ходе клинических исследований (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673). Побочные реакции, приведённые в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориям частоты, определённым по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждом классе систем органов нежелательные эффекты представлены в порядке убывания их частоты.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза ® (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)

Класс системы органов | Алекенза ® N = 533 Категория частоты (все степени) | Категория частоты (степени 3–4) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия 1 | Очень часто | Часто | Гемолитическая анемия 2 | Часто | – Нарушения со стороны нервной системы | Дисгевзия 3 | Часто | Нечасто Нарушения со стороны органов зрения | Нарушения зрения 4 | Часто | –* Сердечные нарушения | Брадикардия 5 | Очень часто | –* Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения | Интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит | Часто | Нечасто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Запор | Очень часто | Нечасто | Тошнота | Очень часто | Нечасто | Диарея | Очень часто | Нечасто | Рвота | Очень часто | Нечасто | Стоматит 6 | Часто | Нечасто Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | Повышенный уровень билирубина 7 | Очень часто | Часто | Повышенный уровень АСТ | Очень часто | Часто | Повышенный уровень АЛТ | Очень часто | Часто | Повышенный уровень щелочной фосфатазы | Очень часто | Нечасто | Поражение печени, вызванное применением препарата 8 | Нечасто | Нечасто Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь 9 | Очень часто | Часто | Фотосенсибилизация | Часто | Нечасто Нарушения со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани | Миалгия 10 | Очень часто | Нечасто | Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови | Очень часто | Часто Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы | Повышенный уровень креатинина в крови | Часто | Нечасто** | Острое повреждение почек | Нечасто | Нечасто** Общие нарушения и реакции в месте введения | Отёки 11 | Очень часто | Часто Исследования | Увеличение массы тела | Очень часто | Нечасто Нарушения обмена веществ и питания | Гиперурикемия 12 | Часто | –*

* Побочные явления 3–4 степени тяжести не наблюдались. ** Включает один случай 5 степени тяжести (наблюдался при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого). 1 Включает случаи анемии, снижения уровня гемоглобина, нормохромной нормоцитарной анемии. 2 Случаи, о которых сообщалось в исследовании BO40336 (N = 128). 3 Включает случаи дисгевзии, гипогевзии и расстройств вкуса. 4 Включает случаи нечёткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, астенопию, диплопию, светобоязнь и фотопсию. 5 Включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии. 6 Включает случаи стоматита и образования язв в полости рта. 7 Включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышенного уровня конъюгированного билирубина и повышенного уровня неконъюгированного билирубина в крови. 8 В частности, у двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции (согласно MedDRA), как поражение печени, вызванное применением препарата; а также у одного пациента зафиксировано повышение уровней АСТ и АЛТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени. 9 В частности случаи сыпи, макулопапулёзной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулёзной сыпи, зудящей сыпи, макулёзной сыпи, эксфолиативной сыпи и эритематозной сыпи. 10 Включает случаи миалгии, мышечно-скелетной боли и артралгии. 11 Включает случаи периферических отёков, отёков, генерализованного отёка, отёка век, периорбитального отёка, отёка лица, локализованных отёков, периферической пастозности, пастозности лица, отёка губы, пастозности, припухлости суставов и пастозности век. 12 Включает случаи гиперурикемии и повышения уровня мочевой кислоты в крови.

Описание отдельных побочных реакций

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)/пневмонит

В клинических исследованиях ИЗЛ/пневмонит возникали у 1,3 % пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза ®, у 0,4 % пациентов эти случаи были 3 степени, 0,9 % пациентов преждевременно прекратили лечение из-за ИЗЛ/пневмонита. В клиническом исследовании III фазы BO28984 ИЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза ®, не наблюдались, в отличие от 2 % пациентов, получавших кризотиниб. Летальных случаев ИЗЛ в ходе клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов на предмет появления симптомов со стороны лёгких, указывающих на пневмонит (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

Во время проведения клинических исследований три пациента имели задокументированное поражение печени, вызванное применением препарата (из них два пациента с сообщением о поражении печени, вызванном применением препарата, и один пациент с сообщением о повышении уровня АСТ и АЛТ 4 степени, который имел поражение печени, вызванное применением препарата, что было подтверждено биопсией печени). У пациентов, получавших препарат Алекенза ® в ходе клинических исследований, наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровней АСТ и АЛТ (22,7 % и 20,1 % соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,0 % пациентов и 3,2 % пациентов по повышению уровня АСТ и АЛТ соответственно. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, нестойкими и проходили при временной приостановке лечения препаратом Алекенза ® (зафиксированы у 2,3 % и 3,6 % пациентов соответственно) или при снижении дозы препарата (1,7 % и 1,5 % соответственно). У 1,1 % и 1,3 % пациентов повышение уровней АСТ и АЛТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза ®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровней АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5 % пациентов, получавших препарат Алекенза ®, по сравнению с 16 % и 11 % пациентов, получавших кризотиниб. Во время клинических исследований повышение уровня билирубина как побочная реакция наблюдалось у 25,1 % пациентов, получавших препарат Алекенза ®. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести; явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,4 % пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными, и большинство из них проходило при коррекции дозы препарата Алекенза ®. У 7,7 % пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а у 1,5 % пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза ®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,9 % пациентов, получавших препарат Алекенза ®, по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, получавших кризотиниб. Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ в три раза выше ВГН или более и общего билирубина в два раза выше ВГН или более при нормальных показателях щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0,2 %), получавшего лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза ®. У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АЛТ, АСТ и общий билирубин, как указано в разделе «Особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы».

Брадикардия

Во время проведения клинических исследований сообщали о случаях брадикардии (11,1 %) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза ®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. У 102 из 521 пациента (19,6 %), которых лечили препаратом Алекенза ® и для которых имелись результаты последовательных ЭКГ, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее чем на 50 ударов в минуту после применения препарата. Во время клинического исследования III фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее чем на 50 уд/мин после применения препарата наблюдалось у 21 % пациентов, получавших препарат Алекенза ®, по сравнению с 20 % пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов, у которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить согласно рекомендациям, приведённым в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Ни один случай брадикардии не привёл к прекращению лечения препаратом Алекенза ®.

Тяжёлая миалгия и повышение уровня КФК

Во время клинических исследований сообщалось о случаях миалгии (34,9 %), в том числе явлениях миалгии (24,0 %), мышечно-скелетной боли (0,9 %) и артралгии (16,1 %) у пациентов, получавших препарат Алекенза ®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у пяти пациентов (0,9 %) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза ® из-за этих побочных явлений потребовалась девяти пациентам (1,7 %); лечение препаратом Алекенза ® из-за этих явлений миалгии не прекращалось. Повышение уровня КФК наблюдалось у 55,6 % из 491 пациентов, лабораторные данные по КФК которых имелись в клинических исследованиях с применением препарата Алекенза ®. Частота повышения уровня КФК ≥ 3 степени наблюдалась у 5,5 % пациентов. Медиана времени до повышения КФК ≥ 3 степени составила 15 дней в клинических исследованиях. Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась у 5,3 % пациентов; прекращение лечения препаратом Алекенза ® вследствие повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 сообщалось о тяжёлой артралгии у одного пациента (0,7 %) в группе алектиниба и у двух пациентов (1,3 %) в группе кризотиниба. О повышении уровня КФК ≥ 3 степени сообщалось у 3,9 % пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза ®, и у 3,3 % пациентов, получавших кризотиниб.

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия наблюдалась у 3,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза ® в клинических исследованиях. Эти случаи были 1 или 2 степени тяжести (несерьёзные) и не приводили к преждевременному прекращению лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (38,6 %), тошнота (17,4 %), диарея (17,4 %) и рвота (12,0 %). Большинство этих явлений были лёгкой или средней степени; сообщалось о таких явлениях 3 степени, как диарея (0,9 %), тошнота (0,4 %), рвота (0,2 %) и запор (0,4 %). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза ®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты во время клинических исследований составило 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования III фазы BO28984 у одного пациента (0,7 %) в группе лечения алектинибом наблюдались тошнота, диарея и запор 3 и 4 степени, а частота тошноты, диареи и рвоты 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом составила 3,3 %, 2 % и 3,3 % соответственно.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

5 лет

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 8 капсул твёрдых в блистере из трёхслойной плёнки и алюминиевой фольги. По 7 блистеров в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Грензахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария Вурмисвег, 4303 Кайзерауגст, Швейцария