Альдуразим 100 ОД, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЬДУРАЗИМ ® (ALDURAZYME ® )

действующее вещество: ларонидаза; 1 мл раствора содержит 100 единиц действия (ЕД) (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы; вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, бесцветный или бледно-желтого цвета.

Ферменты. Ларонидаза. Код АТХ A16A B05.

Заболевания, характеризующиеся накоплением мукополисахаридов, возникают при дефиците специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз I типа (МПС I) – гетерогенное и многосистемное заболевание, характеризующееся дефицитом α-L-идуронидазы – лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз дерматансульфата и гепарансульфата путем отщепления α-L-идуроновых концевых остатков. Снижение активности α-L-идуронидазы или ее отсутствие приводят к накоплению гликозаминогликанов, а именно дерматансульфата и гепарансульфата, во многих типах клеток и тканей. Механизм действия. Основной принцип ферментозаместительной терапии заключается в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращения его дальнейшего накопления. После введения путем внутривенной инфузии ларонидаза быстро покидает систему кровообращения и, захватываясь клетками, попадает в лизосомы – вероятнее всего, через манноза-6-фосфатные рецепторы. Очищенная ларонидаза – гликопротеин с молекулярной массой 83 кДа. Ларонидаза образуется из 628 аминокислот после расщепления N-конца молекулы. Молекула содержит 6 N-связанных олигосахаридных сайтов модификаций. Клиническая эффективность и безопасность. Для оценки эффективности и безопасности лекарственного средства Альдуразим® были проведены три клинических исследования. В одном из них оценивался главным образом эффект лекарственного средства Альдуразим® на системные проявления МПС I, такие как высокая утомляемость, рестриктивное поражение легких, обструктивное поражение верхних дыхательных путей, уменьшение амплитуды движения суставов, гепатомегалия и нарушения зрения. Другое исследование было посвящено преимущественно изучению безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® у пациентов в возрасте до 5 лет; кроме того, оценивались также некоторые показатели эффективности препарата. Третье исследование проводилось с целью изучения фармакодинамики и безопасности различных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим®. На сегодня нет никаких клинических доказательств наличия преимуществ данного препарата для лечения неврологических проявлений заболевания. Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим® оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании третьей фазы с участием 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. В исследование были включены пациенты со всеми фенотипами заболевания, однако у подавляющего большинства из них был представлен промежуточный фенотип и только у одного пациента – тяжелый фенотип. В исследование включали пациентов с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80 % от расчетной величины, которые были в состоянии стоять в течение 6 минут и пройти расстояние в 5 метров. Пациенты получали либо лекарственное средство Альдуразим® в дозе 100 ОД/кг массы тела, либо плацебо 1 раз в неделю в течение 26 недель. Первичными конечными точками эффективности были изменения ФЖЕЛ (в процентах от расчетной нормальной ФЖЕЛ) и абсолютного расстояния, пройденного пациентом во время теста с 6-минутной ходьбой (6MWT). После этого все пациенты были включены в открытую расширенную фазу этого исследования, где все они получали лекарственное средство Альдуразим® в дозе 100 ОД/кг массы тела 1 раз в неделю в течение еще 3,5 года (182 недель). Через 26 недель терапии у пациентов, принимавших лекарственное средство Альдуразим®, наблюдалось улучшение респираторной функции и способности к ходьбе по сравнению с группой, где применяли плацебо, как показано ниже. Фаза 3, 26 недель терапии лекарственным средством Альдуразим® по сравнению с плацебо p-значение Доверительный интервал (95 %) Процент от расчетной ФЖЕЛ (процентный пункт) среднее значение 5,6 – медиана 3,0 0,009 0,9–8,6 6MWT (метров) среднее значение 38,1 – медиана 38,5 0,066 –2,0–79,0 В ходе открытой расширенной фазы исследования наблюдалось улучшение и/или стабилизация этих эффектов в течение периода до 208 недель в группе Альдуразим®/Альдуразим® и в течение 182 недель в группе плацебо/Альдуразим®, как показано в приведенной ниже таблице. Альдуразим®/Альдуразим® Плацебо/Альдуразим® после 208 недель терапии после 182 недель терапии Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем до начала терапии Процент от расчетной ФЖЕЛ (%) 1 –1,2 –3,3 6MWT (метров) +39,2 +19,4 Индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) –4,0 –4,8 Амплитуда флексии в плечевом суставе (градусов) +13,1 +18,3 Индекс недееспособности по Опросной анкете оценки состояния здоровья для детей / Общей опросной анкете оценки состояния здоровья (Children’s Health Assessment Questionnaire / Health Assessment Questionnaire, CHAQ/HAQ) 2 –0,43 –0,26 1 Уменьшение процента от расчетной ФЖЕЛ не является клинически значимым за данный период времени, и абсолютный объем легких продолжал увеличиваться в соответствии с увеличением роста у пациентов детской популяции, которые продолжали расти. 2 В обеих группах полученные показатели превысили значения минимальной клинически значимой разницы (–0,24). Из 26 пациентов, которые на момент включения в исследование имели увеличенный объем печени, 22 пациентов (85 %) к концу исследования уже имели нормальные размеры печени. Также наблюдалось быстрое снижение уровня гликозаминогликанов в моче (в мкг/мг креатинина) в первые 4 недель, и этот эффект сохранялся до завершения исследования. Уровни ГАГ в моче уменьшились соответственно на 77 % и 66 % в группах плацебо/Альдуразим® и Альдуразим®/Альдуразим®; к концу исследования у 1/3 пациентов (15 из 45 пациентов) уровни ГАГ в моче достигли нормы. Для учета гетерогенности проявлений заболевания у различных пациентов была разработана комбинированная конечная точка, которая объединила клинически значимые изменения по 5 показателям эффективности (процент от расчетной нормальной ФЖЕЛ, дистанция 6MWT, амплитуда флексии в плечевом суставе, индекс апноэ-гипопноэ ИАГ и острота зрения). Общая оценка ответа на терапию была следующей: улучшение – у 26 пациентов (58 %), без изменений – у 10 пациентов (22 %) и ухудшение – у 9 пациентов (20 %). Открытое исследование второй фазы продолжительностью 1 год было направлено главным образом на оценку безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® у 20 пациентов в возрасте до 5 лет на момент включения в исследование (из них 16 пациентов – с тяжелым фенотипом и 4 пациентов – с промежуточным фенотипом). Пациенты получали инфузии лекарственного средства Альдуразим® в дозе 100 ОД/кг 1 раз в неделю в течение 52 недель. У 4 пациентов на 22-й неделе исследования увеличились уровни ГАГ в моче, поэтому им была увеличена доза до 200 ОД/кг, которую они принимали в течение последних 26 недель исследования. Завершили исследование 18 пациентов. Лекарственное средство Альдуразим® удовлетворительно переносилось при обеих схемах лечения. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50 % на 13-й неделе исследования и на 61 % – на момент его завершения. После окончания исследования у всех пациентов наблюдалось уменьшение объема печени, а у 50 % пациентов (9/18) объем печени был в пределах нормы. Доля пациентов с легкой гипертрофией левого желудочка уменьшилась с 53 % (10/19) до 17 % (3/18), а средняя масса левого желудочка с поправкой на площадь поверхности тела уменьшилась на 0,9 Z-баллов (n = 17). У нескольких пациентов наблюдалось увеличение роста (n = 7) и массы тела (n = 3) по возрастной Z-шкале. У самых молодых пациентов с тяжелым фенотипом (< 2,5 года) и у всех четырех пациентов с промежуточным фенотипом отмечались нормальные темпы умственного развития, тогда как у пациентов старшего возраста с тяжелым фенотипом улучшение когнитивных функций было ограниченным или отсутствовало. Исследование четвертой фазы проводилось с целью оценки фармакодинамических эффектов на уровне ГАГ в моче, объем печени и показатель 6MWT при применении различных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим®. В ходе этого открытого исследования продолжительностью 26 недель 33 пациентов с МПС I получали лекарственное средство Альдуразим® по одному из четырех режимов дозирования: 100 ОД/кг внутривенно 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ОД/кг внутривенно 1 раз в неделю; 200 ОД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели и 300 ОД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели. Никаких явных преимуществ применения доз, превышающих рекомендуемую, выявлено не было. Режим дозирования 200 ОД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, у которых введение инфузий один раз в неделю затруднено; однако неизвестно, является ли долгосрочная клиническая эффективность этих двух режимов дозирования эквивалентной.

Фармакокинетические свойства оценивались на 1-й, 12-й и 26-й неделях внутривенного введения ларонидазы в дозе 100 ОД/кг массы тела путём инфузии продолжительностью 240 минут. Параметры Инфузия 1 Среднее значение ± стандартное отклонение Инфузия 12 Среднее значение ± стандартное отклонение Инфузия 26 Среднее значение ± стандартное отклонение C max (ЕД/мл) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089 AUC ∞ (ч·ЕД/мл) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451 CL (мл/мин/кг) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763 Vz (л/кг) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128 V ss (л/кг) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081 t 1/2 (ч) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09 С max увеличивалась со временем. Объём распределения со временем уменьшался при продолжении лечения, что может быть связано с образованием антител и/или уменьшением объёма печени. Фармакокинетический профиль у пациентов в возрасте до 5 лет был схож с таковым у пациентов старшего возраста и с менее тяжёлым течением заболевания. Ларонидаза – белок, поэтому следует ожидать, что её метаболическая деградация будет происходить путём пептидного гидролиза. Таким образом, не ожидается какого-либо клинически значимого влияния нарушения функции печени на фармакокинетику ларонидазы. Элиминация почками считается второстепенным путём клиренса ларонидазы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

Мукополисахаридоз I типа (МПС I, α-L-идуронидазная недостаточность): long-term ферментозаместительная терапия, лечение проявлений заболевания, не связанных с поражением нервной системы.

Исправляю: вот корректный перевод без англицизма.

Мукополисахаридоз I типа (МПС I, α-L-идуронидазная недостаточность): долговременная ферментозаместительная терапия, лечение проявлений заболевания, не связанных с поражением нервной системы.

Тяжкая реакция гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция) на действующее вещество или любое из вспомогательных веществ (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования по изучению лекарственных взаимодействий препарата не проводились. Учитывая особенности метаболизма ларонидазы, лекарственные взаимодействия, опосредованные цитохромом Р450, представляются маловероятными. Нельзя применять лекарственное средство Альдуразим® одновременно с хлорохином или прокаином из-за потенциального риска их влияния на внутриклеточный захват ларонидазы.

Отслеживание С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко фиксировать наименование и номер серии введенного лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию) О реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, сообщалось у пациентов, получавших лекарственное средство Альдуразим ® (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций были опасными для жизни и включали дыхательную недостаточность/дистресс, стридор, обструктивное поражение дыхательных путей, гипоксию, артериальную гипотензию, брадикардию и крапивницу. Во время введения лекарственного средства Альдуразим ® должны быть наготове соответствующие поддерживающие лечебные средства, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации. В случае возникновения анафилаксии или других тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию лекарственного средства Альдуразим ® следует немедленно прекратить. Следует соблюдать осторожность, если рассматривается возможность применения адреналина пациентам с МПС I, из-за повышенной распространенности ишемической болезни сердца у этих пациентов. У пациентов с тяжелой гиперчувствительностью может быть рассмотрена процедура десенсибилизации к лекарственному средству Альдуразим ® . В случае принятия решения о повторном введении препарата следует соблюдать особую осторожность и иметь наготове соответствующие реанимационные средства. В случае возникновения реакций гиперчувствительности легкой или средней степени можно уменьшить скорость инфузии или временно прекратить инфузию. Если пациент хорошо переносит инфузию, дозу можно увеличить для достижения назначенной дозы.

Реакции, связанные с инфузией У пациентов, получавших лекарственное средство Альдуразим ® , сообщалось о реакциях, связанных с инфузией, которые определяются как любые связанные с применением препарата побочные явления, возникшие непосредственно во время инфузии или в день ее проведения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с обострением хронических заболеваний имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией, в период применения лекарственного средства Альдуразим ® . Необходимо тщательно оценивать клиническое состояние пациента перед назначением лекарственного средства Альдуразим ® . В начале введения лекарственного средства Альдуразим ® или при повторном введении после перерыва в лечении рекомендуется до начала инфузии, примерно за 60 мин, применить премедикацию (антигистаминные и/или жаропонижающие средства) для минимизации вероятности возникновения инфузионных реакций. При наличии клинических показаний может быть целесообразным применение премедикации с последующими инфузиями лекарственного средства Альдуразим ® . Поскольку нет достаточного опыта в отношении возобновления лечения после длительного перерыва, препарат следует вводить с осторожностью, так как теоретически существует повышенный риск реакций гиперчувствительности после перерыва в лечении. Сообщалось о тяжелых побочных реакциях, связанных с инфузией, у пациентов с имеющимися в анамнезе тяжелыми заболеваниями верхних дыхательных путей. В связи с этим состояние таких пациентов следует продолжать тщательно контролировать и вводить лекарственное средство Альдуразим ® только в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи. При возникновении реакции тяжелой степени, связанной с инфузией, впервые инфузию следует приостановить до исчезновения симптомов; может быть целесообразным симптоматическое лечение (например, введение пациенту антигистаминных препаратов и жаропонижающих/противовоспалительных средств). Следует оценить пользу и риски продолжения применения лекарственного средства Альдуразим ® после тяжелых инфузионных реакций. После этого возможно возобновление инфузии, но со скоростью, уменьшенной до 1/2–1/4 по сравнению со скоростью, при которой возникла эта реакция. В случае повторных реакций средней степени тяжести, связанных с инфузией, или при повторном назначении препарата после первой реакции, связанной с инфузией, тяжелой степени, следует рассмотреть целесообразность премедикации (антигистаминными средствами и жаропонижающими/противовоспалительными средствами и/или кортикостероидами) и уменьшить скорость введения до 1/2–1/4 от скорости, при которой реакция возникла в прошлый раз. В случае возникновения реакций легкой или средней степени тяжести, связанных с инфузией, может потребоваться применение симптоматического лечения (например, антигистаминных препаратов и жаропонижающих/противовоспалительных средств) и/или уменьшение скорости введения до 1/2 по сравнению со скоростью введения, при которой возникли эти реакции. Если пациент переносит инфузию, дозу можно увеличить для достижения назначенной дозы.

Иммуногенность По данным, полученным в ходе проведения рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования третьей фазы, почти у всех пациентов следует ожидать образования IgG-антител к ларонидазе, обычно в течение трех месяцев с момента начала применения препарата. Как и при применении других белковых лекарственных средств для внутривенного введения, при применении данного препарата возможно возникновение серьезных аллергоподобных реакций гиперчувствительности. Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности могут возникать независимо от образования антител к лекарственному средству. При введении лекарственного средства Альдуразим ® пациентам, у которых наблюдаются образование антител или признаки побочных реакций, связанных с инфузией, следует проявлять осторожность (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих лечение лекарственным средством Альдуразим ® , и сообщать о любых случаях возникновения реакций, связанных с инфузией, реакций замедленного типа, а также о возможных иммунологических реакциях. Необходимо регулярно контролировать уровень антител и сообщать о результатах контроля. Реакции, связанные с инфузией, наблюдавшиеся во время проведения клинических исследований, обычно удавалось контролировать путем уменьшения скорости инфузии, а также с помощью премедикации антигистаминными и/или жаропонижающими препаратами (парацетамол или ибупрофен), после чего пациенты могли продолжать лечение.

Вспомогательные вещества Данное лекарственное средство содержит 30 мг натрия на флакон, что эквивалентно 1,5 % рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления с пищей 2 г натрия на взрослого человека, и вводится в виде внутривенного раствора, разведенного в 0,9 % растворе хлорида натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем натрия.

Беременность. На данный момент нет достаточных данных о применении лекарственного средства Альдуразим® беременным женщинам. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного опасного воздействия этого препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, не рекомендуется применять лекарственное средство Альдуразим® в период беременности, кроме случаев, когда необходимость его применения очевидна. Грудное вскармливание. Ларонидаза может проникать в грудное молоко. Поскольку данные о влиянии ларонидазы, поступающей с грудным молоком, на новорождённых отсутствуют, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания на время лечения лекарственным средством Альдуразим®. Фертильность. На данный момент нет достаточных данных о влиянии лекарственного средства Альдуразим® на фертильность. Доклинические исследования не выявили никаких существенных негативных последствий.

Исследований влияния данного лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Способ применения

Терапия лекарственным средством Альдуразим ® должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение лекарственного средства Альдуразим ® необходимо проводить в соответствующем клиническом отделении с оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению на случай возникновения неотложных состояний.

Дозирование

Рекомендуемый режим дозирования – 100 ОД на 1 кг массы тела 1 раз в неделю путем внутривенной инфузии. Начальная скорость инфузии составляет 2 ОД/кг/ч, которую можно увеличивать через каждые 15 мин при нормальной переносимости до максимальной скорости – 43 ОД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора необходимо ввести в течение примерно 3 – 4 часов. Информация относительно мер премедикации приведена в разделе «Особые указания». Пациентам детского возраста не требуется коррекция дозы.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим ® для пациентов в возрасте от 65 лет не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов. Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим ® для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Приготовление и введение раствора

Каждый флакон лекарственного средства Альдуразим ® предназначен только для однократного использования. Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводить 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инфузий в асептических условиях. При введении приготовленного раствора рекомендуется использовать систему для внутривенных инфузий, которая оснащена фильтром с размером пор 0,2 мкм. Альдуразим ® , 100 ОД/мл, концентрат для раствора для инфузий, восстановленный 0,9 % раствором натрия хлорида, имеет осмолярность 415–505 мОсм/кг и рН 5,2–5,9.

Подготовка к инфузии лекарственного средства Альдуразим ®

■ Определить необходимое количество флаконов препарата Альдуразим ® в соответствии с массой тела пациента. Примерно за 20 мин до применения необходимо вынуть флаконы из холодильника, для того чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (не выше 30 °C).

■ Перед разведением необходимо осмотреть каждый флакон на наличие частиц и прозрачность. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтого цвета без видимых частиц. Не использовать флаконы с раствором с видимыми частицами или измененной окраской.

■ Определить полный объем 0,9 % раствора натрия хлорида, необходимый для введения, в соответствии с массой тела пациента: 100 мл – если масса тела меньше или равна 20 кг, или 250 мл – если масса тела больше 20 кг.

■ Из флакона с 0,9 % раствором натрия хлорида набрать количество раствора, равное объему лекарственного средства Альдуразим ® , который следует добавлять.

■ Набрать необходимый объем лекарственного средства Альдуразим ® из флаконов и смешать набранные объемы.

■ Добавить необходимый объем концентрата лекарственного средства Альдуразим ® к 0,9 % раствору хлорида натрия для инфузий.

■ Осторожно перемешать полученный раствор для инфузий.

■ Перед использованием провести визуальную проверку полученного раствора и убедиться в отсутствии посторонних частиц. Использовать раствор, только если он прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних частиц.

Разведенный раствор необходимо применить немедленно. Разведенный раствор пригоден к применению в течение не более 24 часов при условии хранения при температуре 2–8 °C (только в случае, когда приготовление раствора было выполнено в контролируемых и подтвержденных асептических условиях). Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инфузионная терапия в домашних условиях

Инфузия лекарственного средства Альдуразим ® в домашних условиях может рассматриваться для пациентов, которые хорошо переносят назначенные им инфузии и не имеют в анамнезе умеренных или тяжелых побочных реакций в течение нескольких месяцев. Решение о переводе на домашний режим получения инфузий следует принимать после обследования пациента и рекомендации врача. Необходимо обеспечить условия для проведения инфузий на дому, наличие ресурсов и принятие мер, включая обучение, которые должны быть доступны для медицинского работника.

Инфузия в домашних условиях должна контролироваться медицинским работником, который должен быть всегда доступен во время инфузии в домашних условиях и в течение определенного времени после инфузии. Необходимая информация должна быть предоставлена пациенту и/или его опекуну врачом и/или медсестрой до начала проведения домашней инфузии.

Не следует изменять дозу и скорость инфузии при проведении инфузий на дому, поскольку это требует наблюдения медицинского работника. Если у пациента возникают нежелательные реакции during домашней инфузии, процесс инфузии следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение (см. раздел «Особые указания»). Последующие инфузии, возможно, придется проводить в больнице или в соответствующих условиях амбулаторной помощи, пока такая нежелательная реакция не исчезнет.

Применяют в педиатрической практике.

Неправильное применение ларонидазы (передозировка и/или скорость инфузии выше рекомендуемой) может быть связано с возникновением побочных реакций. Чрезмерно быстрое введение ларонидазы может вызвать тошноту, боль в брюшной полости, головную боль, головокружение и одышку. В таких ситуациях и в соответствии с клиническим состоянием пациента следует немедленно прекратить инфузию или уменьшить скорость инфузии. По медицинским показаниям может потребоваться дальнейшее лечение.

Большинство побочных явлений, связанных с применением этого препарата, в ходе клинических испытаний были классифицированы как реакции, связанные с инфузией, и наблюдались у 53 % пациентов, участвовавших в клиническом исследовании 3 фазы (с продолжительностью применения препарата до 4 лет), и у 35 % пациентов в возрасте до 5 лет (с продолжительностью применения препарата до 1 года). Некоторые из этих реакций были тяжелыми. Со временем количество случаев таких реакций уменьшалось. Чаще всего наблюдались следующие побочные реакции (ПР) на препарат: головная боль, тошнота, боль в животе, высыпания, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы, пирексия, реакции в месте введения инфузии, повышение артериального давления, снижение насыщения крови кислородом, тахикардия и озноб. По данным пострегистрационного надзора за реакциями, связанными с инфузией, сообщалось о случаях цианоза, гипоксии, тахипноэ, пирексии, рвоты, озноба и эритемы, при этом некоторые из этих реакций были тяжелыми. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе исследования 3 фазы и его расширенного периода у 45 пациентов в возрасте от 5 лет (продолжительность лечения – до 4 лет), приведены в таблице с использованием следующих критериев частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Ввиду небольшого количества пациентов каждая побочная реакция, наблюдавшаяся даже у одного пациента, относилась к категории «Часто». Системы органов (согласно MedDRA) Предпочтительный термин согласно MedDRA Частота возникновения Результаты лабораторных исследований Повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом Часто Специфические антитела к лекарственному средству, нейтрализующие антитела, повышение артериального давления Частота неизвестна Нарушения со стороны сердца Тахикардия Часто Брадикардия Частота неизвестна Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Очень часто Парестезия, головокружение Часто Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Респираторный дистресс-синдром, одышка, кашель Часто Цианоз, гипоксия, тахипноэ, бронхоспазм, остановка дыхания, отек гортани, дыхательная недостаточность, отек глотки, стридор, обструктивное поражение дыхательных путей Частота неизвестна Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, боль в брюшной полости Очень часто Рвота, диарея Часто Отек губ, отек языка Частота неизвестна Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Высыпания Очень часто Ангионевротический отек, припухлость лица, крапивница, зуд, холодный пот, алопеция, гипергидроз Часто Эритема, отек лица Частота неизвестна Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артропатия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях Очень часто Боль в мышцах и костях Часто Нарушения со стороны сосудов Приливы Очень часто Артериальная гипотензия, бледность, периферическое ощущение холода Часто Артериальная гипертензия Частота неизвестна Общие нарушения и реакции в месте введения Пирексия, реакция в месте введения инфузии* Очень часто Озноб, ощущение жара, ощущение холода, повышенная утомляемость, гриппоподобный синдром, боль в месте инъекции Часто Экстравазация, периферический отек Частота неизвестна Нарушения со стороны иммунной системы Анафилактическая реакция Часто Гиперчувствительность Частота неизвестна Психические нарушения Чувство беспокойства Часто * В ходе клинических исследований и в пострегистрационный период реакции в месте инфузии/инъекции включали, в частности: припухлость, эритему, отек, дискомфорт, крапивницу, бледность, мацерацию и ощущение тепла. У одного пациента с уже имеющимся обструктивным поражением дыхательных путей через 3 часов после начала введения инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая побочная реакция, проявившаяся крапивницей и обструкцией дыхательных путей, потребовавшая проведения трахеостомии. У этого пациента была положительная реакция на IgE. Кроме того, у нескольких пациентов, имевших в анамнезе тяжелые поражения верхних дыхательных путей и легких, обусловленные МПС I, развились тяжелые реакции, в том числе бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица (см. раздел «Особенности применения»). Детская популяция Перечень побочных реакций на лекарственное средство Альдуразим®, зарегистрированных в ходе исследования второй фазы с участием в общей сложности 20 пациентов в возрасте до 5 лет, в основном с тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания, получавших препарат в течение периода до 12 месяцев, приведен ниже. Все эти побочные реакции были от легкой до средней степени тяжести. Системы органов (согласно MedDRA) Предпочтительный термин согласно MedDRA Частота возникновения Результаты обследований Повышение артериального давления Очень часто Снижение насыщения крови кислородом Очень часто Нарушения со стороны сердца Тахикардия Очень часто Общие нарушения и нарушения в месте введения Пирексия Очень часто Озноб Очень часто В исследовании 4 фазы 33 пациентов с МПС I получали лечение по одному из четырех режимов дозирования: 100 ОД/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (рекомендованная доза); 200 ОД/кг внутривенно 1 раз в неделю; 200 ОД/кг внутривенно 1 раз в 2 недели или 300 ОД/кг внутривенно один раз в 2 недели. Пациенты в группе рекомендованной дозы имели наименьшее количество ПР, а также реакций, связанных с инфузией. Профиль реакций, связанных с инфузией, был сходен с наблюдавшимися в других клинических исследованиях. Описание отдельных побочных реакций. Иммуногенность Почти у всех пациентов образовывались антитела IgG к ларонидазе. У большинства пациентов сероконверсия происходила в трехмесячный период после начала лечения; однако у пациентов в возрасте до 5 лет с более тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания сероконверсия наблюдалась в большинстве случаев уже в первый месяц применения препарата (в среднем 26 дней по сравнению с 45 днями у пациентов в возрасте от 5 лет). К окончанию исследования 3 фазы (или на момент досрочного выбытия из исследования) по результатам радиоиммунной преципитации (РИП) антитела не выявлялись у 13 из 45 пациентов, из них у трех пациентов сероконверсия отсутствовала. У пациентов с отсутствием или низким уровнем антител наблюдалось стабильное снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как у пациентов с высокими титрами антител снижение уровня ГАГ было вариабельным. Кроме того, более высокие титры антител к лекарственному средству также наблюдались у пациентов реестра МПС I с тяжелым течением заболевания. Пациенты с устойчиво высокими титрами антител к лекарственному средству имели тенденцию к меньшему снижению уровня ГАГ в моче. В ходе исследований второй и третьей фаз у 60 пациентов был проведен тест на реакцию нейтрализации in vitro. У 4 пациентов (из которых 3 — участники исследования 3 фазы и один — из исследования второй фазы) наблюдалось пороговое или низкое уровень подавления ферментативной активности ларонидазы in vitro, что, по-видимому, не влияет на клиническую эффективность и/или снижение уровня гликозаминогликанов в моче. У пациентов с клиническим ухудшением следует рассмотреть возможность определения уровня ГАГ в моче, антител к лекарственному средству и нейтрализующих антител. Наличие антител не всегда связано с частотой возникновения реакций, связанных с инфузией, хотя момент наступления этих реакций обычно совпадал по времени с образованием IgG-антител. Клинические испытания и обсервационные исследования показывают, что лишь у небольшого количества пациентов тесты на антитела IgE были положительными. Образование антител IgE может быть связано с гиперчувствительностью или анафилактическими реакциями. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре 2–8 ºС (в холодильнике) в недоступном для детей месте. Несовместимость. При отсутствии исследований по оценке несовместимости данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

№ 1: по 5 мл во флаконе, по одному флакону в картонной коробке.

По рецепту. Заявитель. Санофи Б.В., Нидерланды / Sanofi B.V., The Netherlands.

Маркировка и вторичная упаковка, контроль качества ГЛС (за исключением теста на стерильность), выпуск серии: Джензайм Ирландия Лимитед, Ирландия / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

IDA Индастриал Парк, Олд Килмидин Роуд, Уотерфорд, Ирландия / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.